PL143047B1 - Process for preparing 1,1-dioxide-3-carboxyamide of n-/pyrrolyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 88 10 31 Twórcywynalazku: NataSa Zupancic, Boris £ket, Pavel Zupet, Marko Zupan Uprawniony z patentu: KRKA, tovarna zdravil, n.sol.o, Novo mesto (Jugoslawia) Sposób wytwarzania l,l-dwutlenku-3-karboksyamidu-N-/2-pirydylo- -2-metylo-4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny Przedmiotem wynazku jest nowy sposób wytwarzania l,l-dwutlenku-3-karboksyamidu -N- /2-pirydylo/ -2-metylo-4-hydroksy -2H-1,2-benzotiazyny o wzorze 1.Zwiazki tego rodzaju sa dobrze znanymi niesterydowymi srodkami przeciwzapalnymi. Wyka¬ zuja one dzialanie przeciwzapalne i przeciwgoraczkowe i stosuje sie je w leczeniu róznych chorób reumatycznych. Mechanizm ich dzialania polega na inhibitowaniu syntezy prostaglandyn wywolu¬ jacych zapalenie w ludzkim organizmie. Mieszanki farmaceutyczne podaje sie doustnie lub pozajelitowo.Zachodzila potrzeba opracowania ulepszonego sposobu wytwarzania zwiazku o wzorze 1, takiego aby czas reakcji byl krótszy, a wydajnosci wieksze. Istota niniejszego wynalazku jest wiec nowy sposób amidowania, z zastosowaniem nowego czynnika amidujacego, nie opisanego w znanych zgloszeniach patentowych, dotyczacych wytwarzania zwiazku o wzorze 1.Wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 opisano w literaturze, np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 591584 jako reakcje pomiedzy 1,1-dwutlenkiem 3,4-dwuhydro-2-metylo-4- okso -2H-l,2-benzotiazyny z izocyjanianem 2-aminopirydylu, w opsie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych nr 3 891637 jako reakcje transamidowania 2-aminopirydyna 3-karboksyanilidu 4- hydroksy-2-metylo -2H-l,2-benzotiazyny w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr- 3 853 862 jako cyklizacje N-metylo-N'-benzyloksykarbonyló -N-/2-pirydylo/glicynamidu, i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr4100347 jako wytwarzanie chlorku kwasowego 3-karboksylo-4-hydroksy -2-metylo-2H-l,2-benzotiazyny z nastepna jego kondensacja z 2- aminopirydyna, a takze w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 591584, w którym 1,1-dwutlenek 3-metylokafboksylan-4-hydroksy -2-metylo-2H- 1,2-benzotiazyny amiduje sie 2-aminopirydyna.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 1,1-dwutlenek 3-alkilokarboksylanu 4-hydroksy- 2-metylo-2H- l*2-benzotiazyny o wzorze 2, w którym R ozriacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, jak grupa metylowa, etylowa, propylowa, III rz. -butylowa, poddaje sie reakcji z dwuami- dem P-fenylo-N, N'-dwu-2-pirydylofosfoniowym o wzorze 3 w wyniku czego uzyskuje sie zwiazek o wzorze 1..¦;. J 2 143047 Amidowanie prowadzi sie wobojetnych rozpuszczalnikach organicznych,korzystnie w ksyle¬ nie i o-ksylenie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna to jest 135°C-145°C.Wytworzonysurowy 1,1-dwutlenek 3-karboksyamidu -N- /2-pirydylo/-2-alkilo -4-hydroksy- 2H-l,2-benzotiazyny oczyszcza sie przez rekrystalizacje, np. z mieszaniny 1:1 acetonu z metano¬ lem lub mieszaniny 1:1 acetonu z izopropanolem.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 3, to jest dwuamidu p-fenylo-N,N' -dwu-2-pirydylo- fosfoniowego opisano w Monatsch. Chem 91 (1960)836.Zwiazek o wzorze 2, tojest 1,1-dwutlenek 3-alkilokarboksylan -44iydroksy-2-metylo-2H-1,2- benzotiazynyjest dostepny w handlu.Niniejszy sposób amidowania zwiazku o wzorze 2 dwuamidem P-fenylo-N,N' -dwu-2- pirydylofosfoniowymjest sposobem nowym, nie opisywanym w literaturze.Korzysci ze stosowania niniejszego sposobu sa nastepujace: a) znacznie krótsze czasy reakcji w porównaniu ze znanymi dotychczas sposobami b) w celu usuniecia alkoholu, np. metanolu, nie trzeba stosowac sit molekularnych,poniewaz w reakcji tworzy sie ester dwumetylowy kwasu p-fenylo-fosfonowegó o wzorze 4 c) stosowany czynnik o wzorze 3 niejest higroskopijny i nie ma zapachu, a wiecjest trwalszy i jego przewózjest latwiejszy (zwykle stosowana 2-aminopirydyna ma przejmujaca won ijest bardzo higroskopijna, a wiec istnieje niebezpieczenstwo niepozadanej hydrolizy substratu).Sposób wedlug wynalazku zilustrowano szczególowo ponizszymi przykladami.Przyklad I. 2,69 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 3-metylokarboksylanu -4-hydroksy-2- metylo-2H- 1,2-benzotiazyny i 3,10 g (0,01 mola) dwuamidu P-fenylb-N,N' -dwu-2-pirydylo- fosfoniowego zawieszono w 600 ml ksylenu (czystego do analizy - cz.d.a) i ogrzewano przez 7,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna az do zakonczenia reakcji (kontroladroga analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej na Si(2 z zastosowaniem jako fazy ruchomej mieszaniny 96:4etanolu z chloroformem). Rozpuszczalnik odparowano w wyparce obrotowej pod zmniejszony cisnieniem, oleista pozostalosc zawieszono w 20 ml etanolu, a wytracony produkt odsaczono pod zmniejszonym cisnieniem. Wytworzony w ten sposób 1,1-dwutlenek 3-karboksy- amidu-N- /2-pirydyio/-2-metylo -4-hydroksy-2H-1,2-benzotiazyny (2,48 g, 75%), ma temperature topnienia 198-201°C. Dane spektroskopowe byly zgodne z literaturowymi.Przykladu. 2,69 g (0,01 mola) 1,1-dwutlenku 3-metylokarboksylanu -4-hydroksy-2- metylo -2H-1,2-benzotiazyny i 3,10g (0,01 mola) dwuamidu P-fenylo-N,N' -dwu-2-pirydylofos- foniowego zawieszono w 600 ml o-ksylenu i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 6 godzinach reakcja zakonczyla sie (kontrola droga analizy metoda chromatografii cienkowarstwowej na S1O2 z mieszanina 96:4 etanolu z chloroformem jako faza ruchoma).Rozpuszczalnik odparowano nastepnie w wyparce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem, olei¬ sta pozostalosc zawieszono w 20 cm3 etanolu, a wytracony produkt odsaczono pod zmniejszonym cisnieniem. Wytworzony w ten sposób 1,1-dwutlenek 3-karboksyamidu-N- /2-pirydylo/ -2- metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyny (2,35g, 71%, ma temperature topnienia 198-201°C.Dane spektroskopowe byly zgodne z literaturowymi.Podobne wyniki osiagnieto stosujac zwiazek o wzorze 2, w którym R oznaczal grupe etylowa, propylowa lub Ill-rz. butylowa. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.