PL132017B1 - Process for preparing novel derivatives of ergopeptin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny o wzorze 1. w którym R! oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, R^ i R7 razem tworza wiazanie pojedyncze, albo kazdy z symboli R« i R- oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.We wzorze 1 symbol Ri oznacza przykladowo rodnik metylowy lub izopropylowy, R2 oznacza przykladowo rodnik benzylowy, korzystnie oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla. R3 oznacza przykladowo rodnik n-propylowy lub izopropylowy, korzystnie rodnik metylowy. Symbol R4 korzystnie ozna¬ cza atom wodoru, R6 i R7 korzystnie tworza wiazanie.Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci dwóch grup izomerów, mianowicie zwiazków o konfiguracji 8R i zwiazków o konfiguracji 8S. Korzystnymi sa zwiazki o wzorze 1 z konfiguracja 8R.W szwajcarskim opisie patentowym nr 588 485 opisano wytwarzanie szerokiej klasy substratów, obejmujac posród innych zwiazków zwiazki o wzorze 1 z konfiguracja 8R, w których R3 oznacza rodnik metylowy, a R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru. W tym opisie patentowym nie zostal jednak wymieniony zaden peprydoalkaloid sporyszu podstawiony w polozeniu 2. Poza tym dla tej klasy zwiazków nie wspomniano o mozliwosci stosowania terapeutycznego.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny i ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza dajacy sie redukowac do grupy metylowej rodnik o wzorze 3, w którym R9 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, Ri 0 oznacza atom wodoru lub grupe -S-Ri t, w której Rx i2 132017 oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy, albo razem z R9 stanowia grupe o wzorze -/CH2/n-, przy czym n oznacza liczbe 2 lub 3, grupe -CH2-S-CH2- lub grupe o wzorze 9 i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.Redukcje mozna prowadzic na znanej drodze, przykladowo na drodze katalitycznej, przy czymjako katali¬ zator szczególnie odpowiedni jest nikiel Raney'a o sredniej aktywnosci. Reakcje te mozna prowadzic w srodo¬ wisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, korzystnie w srodowisku mieszaniny aceton—dwumety- loformamid.Redukcje te przeprowadza sie korzystnie w temperaturze pokojowej, co jest mozliwe po wstepnej obróbce niklu Raney'a.W tych lagodnych warunkach np. ewentualnie obecne wiazanie podwójne w polozeniu 9,10 szkieletu kwasu lizergowego prawie nie zostaje naruszone.Wstepna obróbka katalizatora z niklu Raney'a nastepuje np. w ten sposób, ze wodna zawiesine tego kataliza¬ tora czesciowo zastepuje sie mieszanina aceton-dwumetyloformamid.Redukcje mozna tez prowadzic za pomoca odpowiedniego reduktora, takiego jak borowodorek sodowy, wodorek litowoglinowy i podobne wodorki, wobecnosci soli metalu, takich jak sole miedzi, cynku, tytanu i niklu itp., w srodowisku protonowego lub aprotonowego rozpuszczalnika. Szczególnie odpowiednim okazal sie byc wytworzony in situ borek niklu w glikolu etylenowym.Korzystnymi rodnikami R8 sa grupy l,3-ditienyl-2-owe i 2-/l,3/-ditiolanowe.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób wyodre¬ bniac i oczyszczac.W przypadku gdy zwiazki o wzorze 1 sa nienasycone w polozeniu 9, 10, to otrzymuje sie je w postaci mieszanin izomerów 8R i 8S, które mozna rozdzielac na znanej drodze, przykladowo na drodze chromatografi¬ cznej. Izomery 8R i 8S mozna epimeryzowac w znany sposób, np. przez traktowanie kwasami.Wolne zasady mozna przeksztalcac w sole addycyjne z kwasami i odwrotnie. Dla tworzenia soli odpowiedni¬ mi kwasami sa np. kwas chlorowodorowy, siarkowy, maleinowy, fumarowy i winowy.Substraty o wzorze 2 mozna wytwarzac w ten sposób, ze sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze 4, w którym Rt i R2 maja znaczenie wyzej podane poddaje sie kondensacji z reaktywna pochodna kwasowa zwia¬ zku o wzorze 5, w którym R3, R4, R5, R6, R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze 5 uzyskuje sie na drodze reakcji zwiazku o wzorze 6, w którym R3, R4, R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R8 ma wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe latwo odszczepialna za pomoca lub bez pomocy kwasów Lewis'a, takajak atom chloru, nizsza grupa alkoksylowa lub rodnik o wzorze 8, w którym n ma wyzej podane znaczenie. Reakcje te przeprowadza sie np. w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, takiego jak chloroform lub chlorek metylenu. Reakcje te moze ewentualnie prowadzic w obecnosci kwasu Lewis'a, takiego jak czterochlorek tytanu. Korzystnie prowadzi sie reakcje w temperaturze od —10°C do +40° G Jako zwiazki o wzorze 7 stosuje sie np. 2-metoksy-l,3-ditiolan, 2-chloro-l,3-ditian lub l,2-bis-/l,3-ditiolany- lo-2-tio/-etan. Dwa pierwsze ze wskazanych zwiazków wytwarza sie korzystnie in situ. Stosowanie wytworzonego in situ 2-chloro-l,3-ditianu [J.Org.Chem. 44, 1847 (1979)] umozliwia wprowadzenie funkcyjnej grupy 1,3-ditia- nylowej w lagodnych warunkach bez obecnosci kwasu Lewis'a.Jezeli nie stosuje sie kwasu Lewis*a, to mozna otrzymac zwiazki o wzorze 2, dokonujac wprowadzenia grupy R8 juz po kondensacji pochodnej kwasu lizergowego (zwiazek o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru) z aminocyklolem o wzorze 4.O tle wytwarzanie substratów nie zostalo podane, to albo sa one znane, albo moga byc wytwarzane znanymi metodami albo metodami analogicznymi do przedstawionych w opisie.Zwiazki o wzorze 1 nie zostaly dotad opisane w literaturze, W próbach na zwierzetach wykazuja one intere¬ sujace wlasciwosci farmakologiczne i przeto moga byc stosowane jako srodki lecznicze.Zwlaszcza wykazuja te zwiazki dzialanie stymulujace receptory dopaminy.Te nowe substancje ze wzgledu na swe wlasciwosci dopaminergiczne moga znalezc zastosowanie do leczenia parkinsonizmu.Ponadto zwiazki wedlug wynalazku wykazuja dzialanie powstrzymujace wydzielanie prolaktyny i stad tez moga znalezc zastosowanie np. do leczenia akromegalii.Wykazuja one takze czynnosc psychostymulujaca i podwyzszajaca czujnosc. Sa one dlatego wskazane przy uszkodzeniach naczyn mózgowych, przy stwardnieniu naczyn mózgu, przy niewydolnosci mózgu lub przy utracie swiadomosci z powodu urazów czaszki.Poza tym zwiazki wedlug wynalazku wykazuja czynnosc przeciwdepresyjna i dlatego moga byc stosowane jako leki przeciwdepresyjne., 132017 3 Wreszcie wykazuja one czynnosc tonizujaca naczynia, a do tego efekty osrodkowe i wywieraja wplyw na parametry krazenia obwodowego i osrodkowego. Stad tez moga one znalezc zastosowanie w przypadku leczenia migren i dolegliwosci ortostatycznych lub w profilaktyce zakrzepicy.Wprowadzenie grupy metylowej w polozenie 2 znanych zwiazków daje niespodziewany efekt w wielostron¬ nym i silnie zaznaczonym dzialaniu farmakologicznym. Przykladowo dzialanie hamujace wydzielanie prolaktyny nowych zwiazków jest 10-50-krotnie wyzsze, niz zwiazków znanych. Uwidocznione jest to w ponizszym zesta¬ wieniu, w którym wartosci ED50 odnosza sie do testu na hamowanie implantacji u szczura.Zwiazek ED50(mg/kg) -ergoksyptyna 1,15 2-metylo-£-ergokryptyna 0,14 9,10-dwuwodoro-£-ergokryptyna 4,8 9,10-dwuwodoro-2-metylo-£-ergokryptyna 0,11 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac z konwencjonalnymi, farmakologicznie dopuszczalnymi rozcienczalnikami lub nosnikami oraz z ewentualnie innymi substancjami pomocniczymi i apli¬ kowac doustnie lub pozajelitowo. Moga one byc podawane doustnie jako tabletki, dyspergowalne pudry, granula¬ ty, kapsulki, syropy, zawiesiny, roztwory i eliksiry, a pozajelitowo jako roztwory lub zawiesiny, np. jako wyjalo¬ wione roztwory wodne do wstrzykiwali. Doustne preparaty moga zawierac jeden lub kilka dodatków, takich jak srodki slodzace, srodki polepszajace smak, barwniki i srodki konserwujace, w celu sporzadzenia smacznego prepa? ratu o estetycznym wygladzie. Tabletki moga zawierac substancje czynna zmieszana z konwencjonalnymi, farma¬ kologicznie dopuszczalnymi srodkami pomocniczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami, takimi jak weglan potasowy, weglan sodowy, laktoza i talk, ze srodkami ulatwiajacymi granulowanie lub rozkruszajacymi tabletke, takimi jak skrobia lub kwas alginowy, ze srodkami wiazacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Tabletki te mozna powlekac znanymi metodami, by opóznic rozpad i resorpcje w przewodzie zoladkowo-jelitowym i by aktywnosc mogla rozszerzyc sie na dluzszy okres czasu. Równiez w zawiesinach, syropach i eliksirach substancja czynna moze byc zmieszana z substancjami pomocniczymi, praktykowanymi przy sporzadzaniu takich preparatów, np. ze srodkami ulatwiaja¬ cymi sporzadzanie zawiesin, takimi jak metyloceluloza, tragakant i alginian sodowy, ze zwilzaczami, takimi jak lecytyna, stearynian polioksyetylenowy i sorbitanomonooleinian polioksyetylenowy, i ze srodkami konserwuja¬ cymi, takimi jak p-hydroksybenzoesan etylowy. Kapsulki moga zawierac substancje czynna jako samoistny skladnik lub zmieszana ze stalym rozcienczalnikiem, takim jak weglan potasowy, fosforan potasowy lub kaolin.Preparaty do wstrzykiwan sporzadza sie równiez na drodze tradycyjnej. Preparaty farmaceutyczne zawieraja do okolo 90% substancji czynnej, uzupelnionej nosnikiem lub dodatkami. Ze wzgledu na sporzadzanie i aplikowanie korzystnymi sa stale postacie dawek, takie jak tabletki lub kapsulki.Dawkowanie powyzszych preparatów zalezne jest oczywiscie od zastosowanej substancji, rodzaju podawania i sposobu leczenia. Na ogól jednak osiaga sie zadowalajace wyniki dawkami okolo 0,01 do 10 ng/kg wagi ciala.Dawkowanie moze byc jednorazowe w ciagu dnia, lub w razie potrzeby podzielone na kilka dawek czesciowych.Dla wiekszych ssaków dawka dzienna ksztaltuje sie w zakresie od okolo 0,5 do 100 mg substancji; odpowiednie postacie preparatów, np. do podawania doustnego zawieraja na ogól 0,1 do 50 mg substancji czynnej prócz stalych lub cieklych nosników badz rozcienczalników.Podane nizej przyklady wytwarzania blizej objasniaja wynalazek. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza i jest niekorygowana.Przyklad I. 2-metylo-jC-ergokryptyna a) 2-/1,3-ditienylo/-2-/-jC-ergokryptyna Do energicznie mieszanego, ochlodzonego do temperatury -15° roztworu okolo 1,2 równowazników 2-chloro-l,3-ditianu w absolutnym chloroformie wkrapla sie szybko roztwór 11,5 g (20 mmoli) £-ergokryptyny w chloroformie. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury okolo 5-10° wobec natychmiastowego wytracenia czarnego, maziowatego osadu. Nadal miesza sie w ciagu 10 minut w tej temperaturze i poddaje obró¬ bce.W celu obróbki calosc alkalizuje sie 2n roztworem sody, a nastepnie ekstrahuje sie ukladem chlorek metyle- nu/metanol/9:l/. Warstwy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje.. Otrzymuje sie 16,7 g pomaranczowo-brunatnej pianki, która mozna bezposrednio stosowac w nastepnym odsiarczaniu, albo po oczyszczeniu na 50-krotnej ilosci zelu krzemionkowe¬ go za pomoca 2% metanolu w chlorku metylenu jako eluencie i po nastepnym dodaniu równowaznikowej ilosci kwasu maleinowego krystalizowac w postaci wodoromaleinianu z ukladu octan etylowy/eter, otrzymujac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 163-165° (z rozkladem) i o skrecalnosci [~JC]j)° = +111° (c = 0,55 w dwumetylo- formarrridzie).4 132017 b) 2-metylo-jC-ergokryptyna Wodna zawiesine 105 rrii niklu Raneyla W-6 w atmosferze azotu kilkakrotnie plawi sie w 100 ml ukladu aceton/dwumetyloformamid (8:2), az wyzsza warstwa roztworu podczas rozcienczania chlorkiem metylenu nie wykazuje juz praktycznie zadnego zmetnienia (okolo 3—4 krotnie). 7,5 g otrzymanego wedlug punktu a) surowego produktu w 150 ml acetonu zawierajacego 20% dwumetylo- formamidu, dodaje sie szybko do zawiesiny 105 ml tego wstepnie obrobionego niklu Raney'a w 100 ml takiej samej mieszaniny rozpuszczalnikowej. Po uplywie 15 minut mieszania w temperaturze pokojowej (co najwyzej 30°) odsacza sie katalizator, przemywa w kilku porcjach za pomoca okolo 300 ml wyzej stosowanej mieszaniny rozpuszczalnikowej i rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia. Otrzymuje sie brunatnawa pianke, która rozpuszcza sie w etanolu i po dodaniu 1 równowaznika kwasu fumarowego krystalizuje w postaci wodorofumara- nu o temperaturze topnienia 181-184° (z rozkladem) i o skrecalnosci [~£]jy = +25,1° (c = 0,2 w etanolu).Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I mozna takze wytwarzac 2-metylo-jC-ergokryptynine o temperaturze topnienia 225-227° (rozklad) (z CH2Cl2/eter), [_£]j)° = +412° (c = 0,4 w chloroformie).Podane nizej w przykladach II do XVII zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac sposobem analogicznym jak w,przykladzie I.Przyklad II., 2-metyloergotaminina.Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia 219—221° (z rozkladem); f-£]2D = +398° (c = 1,0 w chloroformie).Przyklad III. 2-metyloergotamina Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/benzen. Temperatura topnienia 169—171° (z rozkladem); [-£])$ = -100° (c = 1,0 w chloroformie).Przyklad IV. 1,2-dwumetyloergotamina Krystalizacja w postaci wodorowinianu z absolutnego etanolu. Temperatura topnienia 178—179°; [—£]j) = -44° (c = 1,0 w dwumetyloformamidzie).Przyklad V. 2-metylo-6-nor-6-izopropylo-9,10-dwuwodoroergotamina Krystalizacja z metanolu. Temperatura topnienia 172° (z rozkladem), [~JC]j) =-60,2° (c =1,3 w chlorku metylenu).Prz y k l ad VI. 2-metylo-9,10-dwuwodoro-j3-ergokryptyna Krystalizacji z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia 187—190° (z rozkladem); [~£] D = ~38° (c = °'4 w chloroformie).Przyklad VII. 2-metylo-9,10-dwuwodoroergotamina Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/octan etylowy. Temperatura topnienia 185-186° (z rozkladem); [-£]$ = -77,5° (c = 1,0 w pirydynie).Przyklad VIII. 2-metylo-9,10-dwuwodoroergokrystyna Krystalizacja w postaci wodorofumaranu z ukladu chlorek metylenu/octan etylowy. Temperatura topnienia 191-192°; [-i]^0 = -13,9° (c = 0,6 w metanolu).Przyklad IX. 2-metylo-9,10-dwuwodoroergonina Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/benzen. Temperatura topnienia 174—176° (z rozkladem); [~£]D = -57° (c = 1,0 w pirydynie).Przyklad X. 2-metylo-9,10-dwuwodoroergokornina Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/benzen. Temperatura topnienia 172-174° (z rozkladem); [-£$ = -58° (c = 1,0 w pirydynie).Przyklad XI. 2-metylo-9,10-dihydro-jC-ergokryptyna Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia 179—182° (z rozkladem); ["^D = -055° (c = -°55 w chloroformie).Przyklad XII. 2-metylo-2'j3-izopropylo-5'£-n-butyloergopeptyna Krystalizacja w postaci wodorofumaranu z ukladu octan etylowy /aceton. Temperaturatopnienia 157—160° (z rozkladem); [""£][) = +54,0° (c = 0,55 w dwumetyloformamidzie).Przyklad XIII. 2-metyloergokrystyna Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter izopropylowy. Temperatura topnienia 165-168° (z rozkla¬ dem); [-£]$ = +40,9° (c = 0,45 w dwumetyloformamidzie).Przyklad XIV. 2-metylo-|3-ergokryptyna Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter izopropylowy. Temperatura topnienia 177—180° (zrozkla-132017 5 dcm); [~-C]q = +30,0° (c = 0,53 w dimetyloformamidzie).Przyklad XV. 2-metyloergokornina Krystalizacja w postaci wodorofumaranu z ukladu octan etylowy/etanol. Temperatura topnienia 186-189° (z rozkladem); [-Xl!)0 = +40,7° (c = 0,59 w dwumetylofoimamidzie).Przyklad XVI. 2*metylo-6-demetylo-2izopropylo-5\C-izobutyloergopeptyna Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia 172-175° (z rozkladem); [-£]}$ = +60,0° (c = 0,21 w dwumetyloformamidzie).Przyklad XVII. 2*metylo-6-demetylo-6-etylo-2'0-izopropylo- 5'jC-izobutyloergopeptyna Krystalizacja w postaci wodorosiarczanu z ukladu octan etylowy/eter etylowy. Temperatura topnienia 142-147° (z rozkladem); [~£%° = +43,2° (c = 0,45 w dwumetyloformamidzie).Przyklad XVIII. 2-metylo-6-nor-6-izopropylo-9,10-dwuwodoro-ergotamina.Do roztworu 3,58 g (5 mmoli) 2-[2-/l,3-ditioloano]-6-nor-6- izopropylo-9,10-dwuwodoroergotaminy i 11,9 g szesciowodzianu chlorku niklu/II/ w 120 ml glikolu etylenowego wkrapla sie powoli 3,8 g borowodorku sodowe¬ go w 50 ml wody, a nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 90°. Czarna zawiesine odsacza sie na nuczy, a przesacz ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Po przemyciu woda, suszeniu i po odparowaniu rozpuszcza¬ lnika otrzymuje sie bialawa pianke, która chromatografuje sie na 50-krotnej ilosci zelu krzemionkowego. Zwia¬ zek tytulowy eluuje sie za pomoca 3% metanolu w chlorku metylenu i krystalizuje sie go z metanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 172° (z rozkladem) i o skrecalnosci [~£]j$ = -60,2° (c = 1.3 w chlorku mety¬ lenu).Substrat mozna wytwarzac w sposób omówiony nizej. 60 ni absolutnego dwumetyloformamidu mieszajac chlodzi sie do temperatury -20° i zadaje kroplami roztworem 2,7 g chlorku oksalilu w 8,5 ml acetonitrylu. Nastepnie wprowadza sie 7,1 g (17,7 mmola) bezwodne¬ go kwasu 2-[2-/l,3-diotiolano]-6-nor- 6-izopropylo-9,l0-dwuwodorolizergowego, przy czym z powstajacego przej¬ sciowo roztworu wytraca sie ciemnobrunatny osad. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 0° wobec silnego chlodzenia rozciencza sie za pomoca 18 ml pirydyny i wprowadza sie 3,24 g (8,8 mmola) chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, lObS) -2-amino-5-benzylo-10b-hydroksy- 2-metylo-osmiowodoro- 3,6-dwuketo-8H«oksazolo[3,2-a] pirolo[2,l-c]pirazyny, energicznie miesza sie w ciagu 2 godzin i pozwala na powolny wzrost temperatury od -10° do 0°. W celu obróbki rozciencza sie za pomoca 36 ml buforu cytrynianowego o pH = 4 wobec silnego chlodze¬ nia i alkalizuje za pomoca 2n roztworu sody. Po ekstrakcji za pomoca chlorku metylenu, suszeniu i po odparowa¬ niu ekstraktu surowy produkt chromatografuje sie na 20-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, przy czym otrzy¬ muje sie 2-[2-/l,3/-diotioloano] -6-nor-6-izopropylo- 9,10-dwuwodoroergotamine w postaci zóltej pianki, która bez dalszego oczyszczania stosuje sie w kolejno nastepujacym odsiarczaniu.Analogicznie do sposobu opisanego wprzykladzie XVIII mozna takze wytwarzac zwiazki z przykladów II-IViVI-XVII.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny o wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, Ra i R7 razem tworza wiazanie pojedyncze, albo kazdy z symboli K6 i R7 oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rx, R2, R3 R4 Rs R rodnik o wzorze 3, w którym R9 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzynowy, Ri 0 oznacza atom wodoru lub grupe -S-Ri 1, w której Ri x oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy, albo razem z R9 stanowia grupe o wzorze -/CH2/n-, przy czym n oznacza liczbe 2 lub 3, grupe -CH2-S-CH2- lub grupe o wzorze 9, i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R8 oznacza grupe 2-/l,3/-ditiolanowa, a R3 ma znaczenie inne, niz grupa metylowa, gdy R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik benzylowy, R3 oznacza rodnik metylowy, R* i R7 oznaczaja atomy wodoru, aR8 oznacza grupe 2-/l,3/-ditiolanowa.132 017 Ri 0Hnn NH—T-ONptN-1 H' *R.WZÓR 1 R1 CHJJH" NH--VOvj^ O H R O WZÓR 2 " CHR^j-S-Rg WZÓR 3132 017 H2N-l-O^M-; O . X0 H R WZÓR U fy-N WZÓR 5 COOH N—R3 H WZÓR 6132 017 L—R8 WZÓR 7 f (CH2)n ;CH-S-(CH2)n-S WZÓR 8 WZÓR 9 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny o wzorze 1, w którym Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru, Ra i R7 razem tworza wiazanie pojedyncze, albo kazdy z symboli K6 i R7 oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rx, R2, R3 R4 Rs R rodnik o wzorze 3, w którym R9 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzynowy, Ri 0 oznacza atom wodoru lub grupe -S-Ri 1, w której Ri x oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik benzylowy, albo razem z R9 stanowia grupe o wzorze -/CH2/n-, przy czym n oznacza liczbe 2 lub 3, grupe -CH2-S-CH2- lub grupe o wzorze 9, i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R8 oznacza grupe 2-/l,3/-ditiolanowa, a R3 ma znaczenie inne, niz grupa metylowa, gdy R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla albo rodnik benzylowy, R3 oznacza rodnik metylowy, R* i R7 oznaczaja atomy wodoru, aR8 oznacza grupe 2-/l,3/-ditiolanowa.132 017 Ri 0Hnn NH—T-ONptN-1 H' *R. WZÓR 1 R1 CHJJH" NH--VOvj^ O H R O WZÓR 2 " CHR^j-S-Rg WZÓR 3132 017 H2N-l-O^M-; O . X0 H R WZÓR U fy-N WZÓR 5 COOH N—R3 H WZÓR 6132 017 L—R8 WZÓR 7 f (CH2)n ;CH-S-(CH2)n-S WZÓR 8 WZÓR 9 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl. PL