Opis patentowy opublikowano: 1987 03 31 130487 CU IfcLNIA U r • edu Patentowego Int. Cl.8 C07D 285/10 A61K 31/41 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminotiadiazoli Przedmiotem- wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych aminotiadiazoli o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodo¬ ru, nizsza grupa alkilowa albo grupe o ogólnym wzorze 2 lub 3, w których to wzorach R3 i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsza grupe al¬ kilowa wzglednie R8 i R4 tworza wspólnie z ato¬ mem azotu, z którym sa zwiazane, szescioczlono- wy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawie¬ rajacy atom tlenu lub heteroatom N—R7, przy czym R7 oznacza atom wodoru lub nizsza/ grupe alkilowa, R5 i R«, oznaczaja atomy wodoru, a k oznacza 1, n oznacza zero lub 1, m oznacza 2 lub 3, X oznacza atom tlenu lub siarki, p oznacza 1 lub 2, R2 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkinylowa, nizsza grupe alkilowa podstawiona grupa fenylowa lub nizsza grupe alkilowa podsta¬ wiona grupa pirydylowa, a A oznacza grupe fe¬ nylowa albo piecio- lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy 1—2 heteroatomy, ta¬ kie jak atom tlenu, siarki lub azotu i ewentual¬ nie skondensowany z pierscieniem benzenowym.Inhibitory wydzielania kwasu zoladkowego dzia¬ lajace na zasadzie antagonizmu w stosunku do re¬ ceptora H2 histaminy sa skutecznymi srodkami przeciwwrzodoWymi. Zwiazki takie rozpatrywane sa na ogól jako czasteczki o trzech czlonach (A, B i C), z których kazdy niezaleznie moze dzialac w sposób przeciwdzialajacy wydzielaniu. Czlon 10 15 20 „A" moze byc podstawiona lub niepodstawiona grupa aromatyczna lub heteroaromatyczna, np. ujawniona w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 950 333, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4128 658 oraz w belgijskim opisie patentowym nr 867106 (Der- went Abstract 84065A/47).Czlon srodkowy, czyli czlon „B", moze byc lan¬ cuchem laczacym zwiazanym z czlonem A, np.A—CHaSCHjjCHa—, AOCH2CH2CH2 lub A—/m-fe- nylen/—, co omówiono we wspomnianych opisach patentowych oraz w europejskim opisie patento¬ wym nr 3 640 (Derwent Abstract 61827/B/34).Czlon koncowy „C" jest strukturalnie odmienny od czlonu A i B i moze byc np. podstawionym ugrupowaniem guanidyny, podstawionym ugrupo¬ waniem 1,1-dwuaminoetylenowym lub ugrupowa¬ niem 3,5-dWuamino-l-alkilotriazolu, co ujawniono we wspomnianych opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki oraz w belgijskim opisie patentowym nr 875 846 (Derwent Abstract 79110 B/44).Zakresem wynalazku objete sa nowe czlony C majace zdolnosc hamowania wydzielania, gdy po¬ laczone sa z czlonami A—B o dzialaniu przeciw- wrzodowym. Nowymi czlonami C sa ugrupowania 1-tlenku, 3,4-dWuamino-l,2,5-triadiazolu i 1,1-dwu- tlenku 3,4-dwutlenku 3,4-dwuamino-l,2,5-triadia- zolu. Polaczenie tych czlonów z czlonami A—B sprawia, ze powstale zwiazki odznaczaja sie znacz- 130 487130 487 5 6 Korzystnymi grupami odszczepiajacymi sie sa grupy metoksylowa, etoksylowa i metylotio oraz atom fluoru, chloru i bromu. Jak przedstawiono na schemacie 2, zwiazki dwuaminotiadiazolowe otrzymuje sie przez wymiane jednej z grup od- szczepiajacych sie w zwiazku o wzorze 4 w reak¬ cji z amina, prosta lub zlozona, a nastepnie przez wymiane drugiej grupy odszczepiajacej sie w reak¬ cji z inna amina, w wyniku czego powstaje za¬ dany zwiazek. Proces ten prowadzi sie z uzyciem sulfotlenku lub sulfonu tiadiazolu.W pierwszym etapie procesu przedstawiono na schemacie 2 reagenty kontaktuje sie w rozpusz¬ czalniku, korzystnie nieprotonowym, takim jak te- trahydrofuran, acetonitryl, octan etylu, eter, itp., w temperaturze od —78 do 50°C, a korzystnie od —78. do 0°C. Reakcja jest szybka i konczy sie w krótkim czasie. Gazowa amine przepuszcza sie przez ciekla mieszanine reakcyjna przez czas wy¬ starczajacy dla zajscia reakcji do ¦konca. Jeden równowaznik aminy przepuszcza sie korzystnie przez mieszanine w okresie od 5 minut do 2 go¬ dzin. Amine w stanie cieklym lub stalym dodaje sie porcjami przez taki sam okres. Postep reakcji mozna sledzic badajac próbke mieszaniny reakcyjnej metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyj¬ na pozostawia sie do ogrzania i wyodrebnia sie produkt" znanymi metodami.Reakcja z druga amina przebiega na ogól wol¬ niej niz z pierwsza, jednak powinowactwo che¬ miczne kazdego ukladu uzaleznione jest od kon¬ kretnego tiadiazolowego substratu i charakteru reagujacej z nim aminy. Reakcje z druga amina prowadzi sie w protonowym lub nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, eter, octan etylowy, tetrahydrofuran, itp. Proces prowa¬ dzi sie na ogól w temperaturze od 0 do 100°C i reakcja zachodzi do konca w czasie od 5 minut do 6 dni. Jesli chce sie, by temperatura prowa¬ dzenia reakcji byla wyzsza od punktu wrzenia mieszaniny reakcyjnej, proces mozna prowadzic w naczyniu cisnieniowym. Reakcje z sulfonami tia¬ diazolu przebiegaja na ogól szybciej od reakcji z odpowiednimi sulfotlenkami i w efekcie reakcja z sulfonami konczy sie w zasadniczo krótszym czasie i zachodzi w nizszych temperaturach niz reakcja z uzyciem sulfotlenków. Produkty reakcji wyodrebnia sie ogólnie znanymi metodami.Alternatywny sposób prowadzenia reakcji pierw¬ szej aminy ze zwiazkiem wyjsciowym o wzorze 4 polega na reakcji trójalkilosililowej pochodnej lub dwu(trójalkilosilolowej) pochodnej aminy ze zwiazkiem 4. W sposobie tym mozna uzyc zarów¬ no zlozonej, jak i prostej aminy, ale korzystniej jest stosowac amine prostsza, a przez to bardziej aktywna. Mozna uzyc równiez amoniak. W przy¬ padku stosowania amoniaku jako reagenta (Ri i Ra w produkcie sa atomami wodoru), korzystnym reagentem jest heksametylosilazan, odczynnik do¬ stepny w handlu. Reagent ten reaguje ze zwiaz¬ kiem o wzorze 4 w rozpuszczalniku obojetnym i w temperaturze zblizonej do pokojowej, w ciagu 1—24 godzin.Grupy sililowe obecne w zwiazku posrednim usuwa sie przez dzialanie na ten zwiazek posred¬ ni woda lub alkoholem w temperaturze zblizonej do pokojowej. Jesli zwiazek o wzorze 4 ma byc poddany reakcji z amina inna niz amoniak, to odpowiedni reagent przygotowuje sie dzialajac na chlorowcowodorek aminy, korzystnie chlorowodo¬ rek, nadmiarem odczynnika takiego, jak heksame¬ tylosilazan. Reakcje prowadzi sie bez zadnego roz¬ puszczalnika, w temperaturze od pokojowej do 100°C, w ciagu 0,5 do 24 godzin. Tak otrzymana trójalkilosililo- lub dwu/trójalkilosililo/amine pod¬ daje sie nastepnie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 4 w sposób opisany poprzednio. Grupe sililowa usuwa sie równiez sposobem podanym poprzed¬ nio i produkt (zwiazek o wzorze 7 lub 8), wyod¬ rebnia sie znanymi metodami.Jak podano poprzednio, zwiazki o wzorze 1 wy¬ kazuja farmakologiczna aktywnosc w organizmie zwierzecym jako antagonisci pewnych dzialan hi¬ staminy, które nie podlegaja zahamowaniu przez dzialania „antyhistamin", takich jak mepiramina.Stwierdzono na przyklad, ze dla selektywnego za¬ hamowania pobudzonego histamina wydzielania kwasu zoladkowego w zoladku psów z przewlekla przetoka, potrzebna jest dawka od 0,001 do 5 mg na 1 kg wagi ciala przy podawaniu dozylnym i od 0,01 do 10 mg na 1 kg, przy podawaniu doust¬ nym. Dzialanie tych zwiazków widoczne jest tak¬ ze w ich przeciwdzialaniu histaminie w innego ro¬ dzaju tkankach, gdzie dzialania takiego nie osia¬ ga sie przy stosowaniu antagonistów histaminy HI.Przykladem takiej innej tkanki jest wyizolowany prawy przedsionek swinki morskiej.Stwierdzono, ze zwiazki te sa do 200 razy bar¬ dziej aktywne przy dzialaniu w organizmie zwie¬ rzecym w stosunku do powszechnie stosowanych antyhistamin H2 przeciwdzialajacych wydzielaniu zoladkowemu. Jako farmaceutyczne nosniki moz¬ na stosowac zarówno stale, jak i plynne substan¬ cje. Nosnikami stalymi sa na przyklad laktoza, terra alba, cukier trzcinowy, talk, zelatyna, agar, pektyna, kora akacji, stearynian magnezu, kwas stearynowy i inne. Przyklady cieklych nosników to syrop, olej arachidowy, olej z oliwek, woda i podobne.Farmaceutyczne preparaty wytwarza sie przy uzyciu znanych technik obejmujacych takie ope¬ racje jak mieszanie, granulowanie i sprasowywa- nie lub rozpuszczanie skladników, odpowiednio do zadanej postaci preparatu. Skladnik aktywny musi 'byc zawarty w preparacie w ilosci wystar¬ czajacej dla przeciwdzialania aktywnosci histaminy 10 15 20 25 30 35 40 ^5 50 55 60 Mozna stosowac rózne preparaty farmaceutycz¬ ne. I tak, przy uzyciu stalego nosnika srodek moz¬ na tabletkowac, umieszczac go w twardych zela¬ tynowych kaspulkach w postaci proszku lub gra¬ nulek, badz formowac go w formie róznego ro¬ dzaju pastylek. Ilosc stalego nosnika moze zmie¬ niac sie w szerokich granicach, ale korzystnie wy¬ nosi od 15 mg do 0,4 g. Jesli stosuje sie ciekly nosnik, preparat moze miec forme syropu, emulsji, miekkich zelatynowych kapsulek, sterylnego plynu do iniekcji w ampulce lub wodnych i niewod- nych plynnych zawiesin.130 487 7 8 wywolujacej wydzielanie kwasu zoladkowego. Po¬ dawac srodek imozna doustnie lub pozajelitowo.Dawka dzienna winna zawierac korzystnie sklad¬ nik aktywny w ilosci okolo 1^500 mg, bardziej korzystnie okolo 20—200 mg, w pojedynczej lub wielokrotnej dozie. Dla zastosowan terapeutycz¬ nych, farmakologicznie aktywny zwiazek mozna podawac w postaci farmaceutycznego preparatu zawierajacego jako skladnik aktywny co naj¬ mniej jeden taki zwiazek w formie zasado¬ wej lub w formie soli addycyjnej z farmaceutycz¬ nie dopuszczalnym kwasem, w polaczeniu z od¬ powiednim farmaceutycznym nosnikiem. Tego ro¬ dzaju sole addycyjne obejmuja wymienione po¬ przednio sole.W pewnych przypadkach inne farmakologicznie aktywne zwiazki moga stanowic skladnik miesza¬ niny. Moze byc pozadane polaczenie podstawo¬ wego zwiazku lub zwiazków ze srodkami anty- cholinergicznymi, takimi jak propantelina, prze- ciwhistaminami HI takimi jak mepiramina, piri- benzamino-chlorofeniramina i podobne, badz tez z prostanoidami.Preparat korzystnie wytwarza sie w formie daw¬ ki jednostkowej, przystosowanej do odpowiedniego sposobu podawania, na przyiklad w formie tablet¬ ki, kapsulki czy plynu do iniekcji. W celu wyka¬ zania biologicznego dzialania przeprowadzono pró¬ be dla porównania zwiazków wykazujacych dzia¬ lanie przeciw wydzielaniu zoladkowemu.Badania prowadzono z zenskimi osobnikami psów gonczych z chroniczna przetoka zoladkowa.Zwiazki badane podawano sródzylnie w 0 minu¬ cie badania. Wydzieline zoladkowa stymulowano podawaniem maksymalnej wydzielniczej dawki chlorowodorku histaminy (64fj,g na kg masy ciala) w 0 minucie. Wydzieline zoladkowa gromadzono przez grawitacyjne saczkowanie, w trakcie trzech 30 minutowych okresów (0—30, 30—60, 60—90).Mierzono objetosc wydzieliny i porcje miareczko¬ wano do pH 7 w celu okreslenia stezenia kwasu (miareczkowany kwas mEg/1); calkowita zawartosc kwasu w milirównowaznikach oznaczono na podsta¬ wie objetosci i stezenia. Inhibitowany procent obje¬ tosci, stezenie kwasu i calkowity wydatek kwasu obliczano w stosunku do wyników u zwierzat nie poddanych dzialaniu badanych zwiazków. Warto¬ sci EDM okreslano metoda liniowej analizy regresji. Wyni¬ ki uzyskane przy uzyciu badanych zwiazków przed¬ stawiono w tabeli 1, przy czym A i B oznaczaja odpowiednio 1-tlenkowy zwiazek tiadiazolu i 1,1- -dwutlenkowy zwiazek tiadiazolu wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, a C i D oznaczaja zwiaz¬ ki stosowane w dotychczasowej praktyce. (1) chlorowodorek histaminy (64 u£/kg masy cia¬ la), najefektywniejszy stymulator wydzielania zo¬ ladkowego, (2) wartosc EDW obliczana w czasie maksymal¬ nego wydzielania u zwierzat nie poddanych dzia¬ laniu badanych zwiazków (0—30 minut po poda¬ niu histaminy), (3) (N) minimalna liczba psów otrzymujacych da¬ na dawke zwiazku.A. 1-tlenek 3-N-{2^[/5-dwumetyloaminometylo- Tabela 1 Inhibitacja wplywu histaminy wywolujacej wydzielanie zoladkowe u psów z chroniczna przetoka zoladkowa (1) Bada¬ ny zwia¬ zek 1 A 1 B 1 C 1 D Krot¬ nosc dawki 5 5 2 4 Liczba zwie¬ rzat/ dawke (3) 4 3 3 4 IV EDM (mg/kg)* Calko¬ wita ilosc wydzie¬ lonego kwasu 0,007 ] 0,005 1 1,1 1,8 -2-furanylo/-metylotio]etylo}amino-4-amino-l,2,5- tiadiazolu (przyklad IV).B. 1,1-dwutlenek 3-N-{2-[/5-dwumetyloaminome- tylo-2-furanylo/-metylotio]etylo}amino-4-amino-l, 2,5-tiadiazolu (przyklad XVI).C. 3-N-{2-![5-dwumetyloaminometylo-2-furanylo/- -metylotio]etylo}amino-5-amino-l,2,4ntriazol, opi¬ sany w belgijskim opisie patentowym nr 875846 (przyklad V) (Derwent Abstract 79110 b/44).D. N-cyjano-N'-anetylo-"- {2h([i(4-metyloJ5-imidazo- lilo)metylotio]eitylo}guanidyna, przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Amery¬ ki nr 39603313 (przyklady XXII i XXXIII); w kli¬ nicznym stosowaniu wystepuje pod nazwa ogólna „Cimetidtine".Jak widac z wyników przedstawionych w po¬ wyzszej tabeli 1, zwiazki A i B Wykazuja skutecz¬ nosc rzedu od okolo 150 do okolo 350 razy wiek¬ sza ni!z dotychczas stosowane zwiazki C i D. Wy¬ nalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Chlorowodorek 1-tlenku 3-iN-{2- -lK5^dwumetyloaminometylo-2-furanylo)metylotio] etydo}amino-4^metyloamino^^-tiadiiazolu.A. 1-tlenek 3-etoksy^metyloamdno-l,2,5-tiadia- zolu. Bezwodna metyloamine (7,7 n, 0,05 mola) roz¬ puszczono w 100 ml tetrahydrofuranu, chlodzac roztwór mieszanina suchego lodu i acetonu. Zimny roztwór wkroplono mieszajac do 1-tlenku 3,4-dwu- etoksy-l,2y5-tiadiazolu rozpuszczonego w 250 ml tetrahydrofuranu, utrzymujac roztwór w tempera¬ turze —il5°C, przez okres 1,5 godziny. Mie¬ szanie kontynuowano przez dalsza godzina w tem¬ peraturze —il5°IC, a nastepnie rozpuszczalnik odpa¬ rowano pod obnizonym cisnieniem. Stala pozosta¬ losc o bezowym zabarwieniu oczyszczono metoda chromatografdiczna na zelu krzemionkowym (100 g) przy uzyciu chloroformu. Cialo stale o- barwie zbli¬ zonej do bialej (36,9 g) mialo temperature topnie¬ nia 9ll^-fll20C.IR driganie rozciagajace 1095 cm-1 dla S = 0."C NMR dla wegli lntlenku tiadiazolu: 6 = 163,34, 157,36 10 15 20 25 30 35 4* 45 50 5* 619 130 487 10 B. Chlorowodorek 1-tlenku 3-N-{2-[/5-dwumety- loaminometyio^-furaiiylo/metylotio]etylo}.aimino-4- metyloamino-l,2,S-tiadiazolu. Do mieszanego roz¬ tworu 1,76 g (10,0 mmola) 1-tlenku 3-etoksy-4-me- tyloamino-l,2,5^tiadiazolu w 25 ml CHiCl2 dodano 2,14< % (110,0 mmoli) 2-<[/l5-dwuetyloaminometylo-2-' furanylo/metylotio]-etyloaminy. Calosc mieszano przez trzy dni w temperaturze pokojowej, w atmo¬ sferze azotu, a nastepnie zatezono pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono ponownie w minimal¬ nej ilosci chlorku metylenu i roztwór poddano chromatografii na suchej kolumnie z aktywnym tlenkiem glinu III. Eluacja 1—2% metanolo-CH2Cla dala w efekcie wolna zasade tytulowego zwiazku, która rozpuszczono w 1 równowazniku IN wodne¬ go roztworu kwasu solnego i roztwór odfiltrowa¬ no, po czym przesacz poddano liofilizacji. Pozosta¬ losc rozpuszczono w mieszaninie 4 czesci tetrahy- drofuranu i 1 czesci bezwodnego alkoholu etylo¬ wego, a. nastepnie oziebiono, otrzymujac hdgrosko- pijne cialo stale o bialym zabarwieniu, które od¬ filtrowano i osuszono pod obnizonym cisnieniem w 60?C. Uzyskano chlorowodorek 1-tlenku 3-N-{2-(6- dwumetyloamiJK)metylo-2nfuranylo/-metylotio]etylo} anoino-4-jmetyloamino-(l^y5-tiad!iazolu w formie te- trahydrofuranowego solwatu (amorficzny). Próbki- wykasuja prawidlowy obraz widma jadrowego re- - zonansu magnetycznego (D/)) i posiadaja KR drgan rozciagajacych CKBr) równe 1060-1 dla S-O.Przykl a d II. Chlorowodorek 1,1-dwutlenku 3- lotio]etylo}amino-4-metyloamino-l,2^-.tiadiazolu.A. M-dwutlenek 3-etoksy-4-metyloamino^l,2,5- -tiadiazolu. Do roztworu 2,06 g (10,0 mmoli) 1,1- -dwutlenku 3,4^dwuetoksy-il,2,5-tiadiazolu w 25 ml acetonitrylu dodano 0,8 g 40% roztworu metylo- aminy w wodzie. Otrzymany jasny, bezbarwny roztwór wystarzono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a nastepnie zatezono pod obnizo¬ nym cisnieniem, Pozostalosc zmieszano z 25 ml chlorku metylenu i mieszanine odfiltrowano, otrzy¬ mujac 0,35 g mieszaniny tytulowego zwiazku i 1,1 dwutlenku, 3,4-dwumetyloammo-lA5-tiadiazolu. Fil¬ trat poddano chromatografii na kolumnie wypel¬ nionej aktywnym tlenkiem glinu III i zwiazek ty¬ tulowy elupwano 29% mieszanine metanolu i chlor¬ ku metylenu, otrzymujac 0,66 g (34%) czystego 1,1- dwutlenku 3-etoksy-4-metyloamino-l,2,5-tiadiazolu o temperaturze topnienia 160-^161°C.B. Hyclrart chlorowodorku 1,1-dwutlenku 3-N- -{2-f|yC-Kjwumetyloaminometylo-2-furanylo/metylo- tiojetylo}-amimo-4-^metyloamino-l,2,5-tiadiazolu. Do mieszanej zawiesiny lyl-dwutlenku 3-etoksy-4-me- tyloamjno-J[A5-tiadiazplu (0,65 g, 3,4 mmola) w 10 mi chlorku metylenu dodano 0;7<3 g (3,4 mmola) 2-i[/5-diwiwnetyloaminometylo-2-furanylo/metylotio] etyloaminy. Zawiesine mieszano w atmosferze azo¬ tu i w temperaturze pokojowej do nabrania prze¬ zroczystego wygladu, co nastapilo po 2,5 godzinach.Po 1,5 dnia, mieszanine zatezono pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc poddano chromatografii na aktywnym, tlenku glinu III tak, jak w przy¬ kladnie HA. Wolna zasade zwiazku Wymienionego w tytule rozpuszczono 1 równowaznikiem IN kwa¬ su solnego, a roztwór odfiltrowano i przesacz pod¬ dano liofilizacji. Uzyskano cMóroWodorek 1,1-dwu¬ tlenku 3-N-2-{5-dwumetyloamiia^ lo/metylotio]etylo}ammo-4nmetyloaimino-l,2,5-tiadia- 5 zolu w postaci hydratu, który osuszono pod obni¬ zonym cisnieniem w 60°C (aimorficzny). Higroskó^ pijne cialo stale wykazywalo . prawidlowy obraz Widma jadrowego rezonansu magnetycznego i posiadalo IR drgan rozciagajacych (KBr) równe 10 1155 i 1305 cm-1 dla S = 0.P r z y k l a d III. 1-tlenek S-iN-fS-^C/a-iguaniiciyno- tiazolilo/-metylotio]etylo}amino^-rnetyloamino-l^,5- -tiadiazolu.Do mieszanego roztworu 3,3 g (14 mmoli) 2h[2- 15 -guanidyno-4-tdazo4ao/metylotió]etyloamiiny w 25ml octanu etylowego i 5 ml bezwodnego etahoru dox dano 2,5 g (14 mmoli) 1-tlenku 3-etoksy-4-metylo- amirto-lAS^tiadiazolu. Otrzymana zawiesine mie¬ szano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, 20 w atmosferze azotu. W trakcie mieszania nastapilo stopniowe twardnienie zywicy i powstalo cialo " stale o bialej barwie, które odfiltrowano uzysku--* jac 5,1 g (100%) surowego produktu. Rekrystaltea- cja z wody zawierajacej mala ilosc metanolu dala 25 cialo stale o bialym zabarwieniu i temperaturze ' topnienia 16&—171^ (z rozkladem) zidentyfikowa¬ nego jako 1-tlenek 3-iN-{2- lo/metylotio]etylo}ammo-4-metyloamino-'1^^5-tiadid- zolalo. Produkt wykazywal prawidlowy obraz wid-* 30 ma jadrowego rezonansu magnetycznego (D/, CDtGl) fi IR drgan rozciagajacych (KBr) równe 1030 cm-1 dla S -? O. &ra.yklad IV. I-tlenek 3-N-{B-{/5-dwumetylo- aniinonietylo^Hfuxajiylo/Hn^ 35 ^wumetyloaminoHl,2,5-tiadiazolu; A. .1-tlenek 3^-{2-(/5-dwumetyloaminometylo-2- nfuxanylo/-metylotio]etylo}airiiino-4-eio'ksy-l^,5-tia- diazolu. 1-tlenek 3,4^wuetoksy-l,2,5-tiadiazolu (1,9 g 10 40 mmoli) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i wkroplono do niego, przy ciaglym mieszaniu, roz¬ twór 2-j;/5-dwumetyloaminometylo-2-furanylo/me- tylotio]etyloaminy (2,14 g, 10 mmoli) w 1-0 ml te¬ trahydrofuranu, w temperaturze lazni lodowej. tt Roztwór mieszano przez cala noc w temperaturze pokojowej. Po usunieciu rozpuszczalnika pod obni¬ zonym cisnieniem otrzymano lepki olej o burszty¬ nowej barwie. W wyniku chromatografia na zelu krzemionkowym i(50 g), przy uzyciu etanolu w 50 chloroformie, uzyskano 3,6 g 1-tlenku S-N-^-t/S^ dwumetyloaminometylo-2Hfuranylo/metylotio]etyio} amino-4-etoksynl^y5^tiadiazolu w formie lepkiego oleju. Analiza i *H JflMIR potwierdzily" otoechogc * 0,5 mola chloroformu. 55 B. 1-tlenek 3-N-{2H|y5^wumetyloaminometylo-2- furanylo/^metylotio]etylo}anTino-^ -1^,5Htiadiazolu. 1-tlenek 3-N-{2-[/5-dwumetyloaminometylo-Z-fii- ranylo/metylotio]etylo}antmo-4-etoksy-'l,2,5-tiadia20- 60 lu (3,05 g, 8,5 mmola) rozpuszczono¦"'w* 10 ml te¬ trahydrofuranu i przez roztwór przepuszczono ga¬ zowa dwumetyloamine (0,3i8 g, 8,5 mmoli) utrzymu¬ jac go w temperaturze lazni lodowej. Mieszanine reakcyjna pozostawiono w szczelnej kolbie, ciagle m mieszajac, w temperaturze pokojowej, na cala noc,130 487 11 12 15 a nastepnie, dla zapewnienia calkowitego zajscia reakcji, dodano nadmiar dwuimetyloaminy. Po usunieciu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymano 2,7 g lepkiego oleju o burszty¬ nowym zabarwieniu, który oczyszczono metoda 5 chromatograficzna na zelu krzemionkowym. Po dlugotrwalym odstaniu i utarciu z eterem nafto¬ wym, oczyszczony olej zestalil sie w blado bezo¬ wej barwy oialo stale o temperaturze topnienia 65—&8°C. Rekrystalizowane z chlorku n-butylu da- 10 lo 1-tlenek 3-N- {2-[/5-dwumetyloaminometylo-2- -fairanylo/metylotio]etylo}-amino-4-dwumetyloami- no-l,2,5-tiadiazolu.'Przyklad V. 1-tlenek 3-N-{2-[/5-dwumetylo aminometylo-2-ifuranylo/metylotdo]etylo}amino-4-/2- -pax)pynylo/a 1^tlenek 3-N-{2^[/5-dwumetyloaminometylo-2-fu- rainylo/metylotio]etylo}amino-4-etoksy-l,2}5-tiadia zo¬ lu (5,37 g, 0,015 mola) rozpuszczono w 30 ml te- 20 trahydrofuranu, a nastepnie wkroplono don, w czasie kilku minut, roztwór 2-propyloaiminy (0,91 g, 0,0165 mola) w 5 ml tetrahydrofuranu. Calosc mie¬ szano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny.Po usunieciu rozpuszczalnika pod obnizonym cis- 25 nieniem, otrzymano olej o ciemnobursztynowym zabarwieniu. Po wykorzystaniu metody chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym, stosujac jako elu- ent 5% mieszanine etanolu z chloroformem, uzy¬ skano 3^ g oleju o jasno bursztynowym zabar- 3Q wleniu. Wynik NiMR potwierdzil zalozona struk¬ ture produktu.Przyklad VI. 1-tlenek 3-N-{2-[/5^dwumetylo- aminometylo-2-{furanylo/metylotio]etylo}amino-4- -amino-l,2,5-tiadiazolu. w 1^tlenek 3-iN-{2-[/5-dwumetyloaminometylo-2-fu- ranylo/metylotiio]etylo}amino-4-etoksy-l,2,5-tiadia zo¬ lu (5,37 g, 0,015 mola) rozpuszczono w 10 ml te¬ trahydrofuranu i dodano do niego, w temperatu¬ rze lazni lodowej,, roztwór bezwodnego amoniaku *o nego tetrahydrofuranu. Calosc mieszano w tempe¬ raturze lazni lodowej przez wiele godzin, a na¬ stepnie przez cala noc w temperaturze pokojowej.Po usunieciu rozpuszczalnika pod obnizonym cis- 45 nieniem otrzymano lepki olej, który stwardnial po utarciu go z eterem naftowym, dajac 4,8 g sta¬ lego produktu o jasnobezowej barwie. Rekrystali¬ zacja i ndtrometanu dala 2,7 g produktu stalego o Jasnobrunatnej barwie, którego temperatura top¬ nienia wynosila 132—136°C (z rozkladem).Przyklad VII. l,l^dwutlenek 3-iN-{2-[/guani- dyno-4-tiazolMo/metylotio]etylo}amino-4-metyloamii- no-l,&,5-tiadiazolu. w sposób analogiczny, jak po- dano w przykladzie III, uzywajac 1,16 g (5,0 mmo- la) aminy i 0,96 g (5,0 mmola) 1,1^dwutlenku 3- -etoksy^-metyloamino-l,2,!5-tiadiazolu, otrzymano 0,65 g l,l^dwutlenku 3-N-{2-[/guanidyno-4-tiazoli- lo/metylotio]etylo}amino-4-metyloamino-l,2,5-tiadia- zolu o temperaturze topnienia 182—184°C (z roz¬ kladem)tf po rekrystalizacji z wody. Widma IR SOa drgan rozciagajacych (KBr) byly 1350, 1150 cm-1.Wynik NMR byl zgodny z zalozona struktura.Przyklad VIII. 1-tlenek 3nN-{i3-[3-/dwumety- f5 50 oaminometylo/fenoksy]propylo}amino-4-am,ino-l^,5- tiadiazolu.Do roztworu 3-{3-/dwumetyloaminometylo/feno- ksyjpropyloaminy 2,9 g, 0,0139 mola)w acetonitrylu <9 ml) dodano 1-tlenek 3-etoksy-4-amino-l,2,5- tiadiazolu (2,25 g, 0,014 mola). Proces rozpuszcza¬ nia byl niemal natychmiastowy, a produkt zaczal sie wytracac po uplywie 15 minut. Mieszanine re¬ akcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez okolo 16 godzin, a nastepnie oddzielono czysty produkt przez odfiltrowanie. Staly produkt o bia¬ lym zabarwieniu przemyto acetonitrylem i eterem, osuszono na powietrzu i w wyniku tego otrzyma¬ no 4,35 g 1-tlenku 3nN-[3-/3-dwumetyloaminomety- lo/fenoksy]propyloarriino-4-amino-\l^,5-tiadiazolu o temperaturze topnienia 159—162°C.Przyklad IX. 1-tlenek 3-N-{2-[/3-dwumetylo- ammometylo/fenylo]metylotio}etyloamino-4-amino- -1,2,5-tiadiazolu.Do roztworu 2-{[3-/dwumetyloaminometylo/feny- lo]metylotio}etyloaminy (3,36 g, 0,013 mola) w ace¬ tonitrylu (10 ml) dodano w pokojowej temperatu¬ rze 1-tlenek 3-etoksy-4-amino-l,2,5-tiadiazolu (2,42 g, 0,015 mola). Calkowite rozpuszczenie nastapilo w czasie 15 minut, a produkt zaczal sie wytracac po 0,5 godzinie. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia przez okolo 16 godzin, po czym oddzie¬ lono produkt przez odfiltrowanie, przemyto aceto¬ nitrylem i eterem oraz wysuszono na powietrzu, uzyskujac 3,7 g surowego produktu'. Krystalizacja z acetonitrylu dala czysty 1-tlenek 3JN-{2-[/3-dwu- metyloam,inometylo/fenylo]metylotio}etyloamtino-4- -amino-ily2,5-tiadiazolu w formie rozetek o bru¬ natnym zabarwieniu i temperaturze topnienia 120— —123°C.Przyklad X. Chlorowodorek 1-tlenku 3hN-{3- -[3/dwumetyloaminometylO|/fenoksy]propylo}amino- -4-metyloamino-l,2,5-tiacLiazolu. 3-[i3-/dwumetyloaminometylo/fenoksy]propyloami- ne (1,7.16 g, 0,00823 mola) rozpuszczono w tetrahy- drofuranie (7 ml) i dodano do 1-tlenku 3-etoksy-4- -metylOiaminonl,2,5-tiadiazolu zawieszonego w 7 ml tetrahydrofuranu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, a nastep¬ nie zatezono pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc poddano chromatografii na zelu krzemionko¬ wym, eluujac 10% mieszanina metanolu i chloro¬ formu. Otrzymano 2,5 g produktu w formie zywi¬ cy. Produkt rozpuszczono w etanolu (10 ml), za¬ kwaszono 3iN etanolowym HC1, wytracono dwuety- lowym eterem, odfiltrowano i osuszono pod obni¬ zonym cisnieniem w temperaturze 55°C. Otrzyma¬ no chlorowodorek 1-tlenku 3-iN-{3-[3-/dwumetylo- aminometylo/fenoksy]propylo}amino-4^me^;yloami- no^l,2,5-tiadiazolu o temperaturze topnienia 95°C (z rozkladem) solwatowany z eterem dwuetylo- wym.Przyklad XI. Chlorowodorek 1-tlenku 3-N- {3H3-/ll-piperydynylometylo/fenoksy]propylo}amino- -4-metyloamino-:l,2,5-tiadiazolu. 3-[3-/l-piperyrydynylometylo/fenoksy]propanoami- na (2,48 g, 0,01 mola) w 4 ml tetrahydrofuranu rea¬ gowala z 1-tlenkiem 3-etoksy-4-metyioamino-l,2,5~ift m ii 14 -tiao^azoiu (l,*tf g, 6,0107 mola) w 35 ml tetra- fcyafoiuranu, sg^osó^bern* podanym w przykladzie X, fiajac w wyniku cnlbrowodorek 1-tlenku 3-N-{3- t$-/l-lS^ryd.ynyLtóm^ ~^t^<^m^ó^iX^":^^i^^u. w formie toezposta- ció^egó ciala stalego, solwatowanego z alkoholem Mylowym.Analiza elernentar«aa: zliczono: C 61,20, H 7,07, N 15,81, Cl 9,83, twierdzono: D 51,3$, H 7,07, N 15,76, Cl 9,58.Przyklad XII. Chlorowodorek 1-tlenku 3-N- {3-p-/4Hmetylo-1-piperazynylo/metylojffeitoksy }pro^ pyloommo^^me^tyloainiiKj-l^^-tiadiazolu.A. 3-[{S^/^metylo^l-pd^razynyio/melyloJfenok- sy}propanoaitffria. Do SHia^/S-formyliStfeiibksy/^ropy- iOl-lH-izoiiidolOHl^Hdiomi (20 g, 0,0547 mola) do¬ dano mieszajac zawieszona w octanie etylowym <50 ml) 1-rnetylopiperazyne (10,53 g, 0*195 mola), utrzymujac caldsc w temperaturze otoczenia. Mie¬ szanie utrzymywano o 45 rhinut dluzej niz wyma¬ gana to calkowite rozpuszczenie. Do roztworu do¬ dano kwas octdwy (23,1 g, 0,385 molk) zmieszany z 40 ml octanu etylowego i 80 ma etanolu, lacznie z 10% palladem na weglu (3 £). Mieszanine uwo¬ dorniono (3,3 • 10* tóPa), przetfiltrowano i przesacz tótczorio pod bBnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszczone w rozcienczonym kwasie solnym i ekstrahowano chlorkiem metylenu; Faze wodna zalkalizdwtano stalym weglanem sodowym i ekstra¬ howano chlorkiem metylenu. Ekstrsfckty organiczne osuszono nad siarczanem sodowym i zatejzono pod <$brtiiz6nym cisnieniem. Olejowa pozostalosc (21 g) mieszano w polaczeniu z 250 nil etanolu i 64% hy¬ drazyna (100 ml) przez 90 godzin, w temperaturze otoczenia. Mieszanine rozcienczono eterem etylo¬ wym, odifiltrowano i przesacz zatezono pod obni¬ zonym cisnieniem, a pozostalosc przedestylowana.Po zgromadzeniu frakcji destylujacych W tempe¬ raturze 215—288°C (1,8 • lO^1 ldPa) otrzymano 9*7 g produktu.B. CMorowod«orek 1-tlenku B-N-{3-i3-/4-metylO- -l-pirjemzynylo/metylo]fenoksy}propyloamino-4-me- tyioamino-1 ^2^-tiadiazolu.Prowadzac reakcje 3^{3-{/4-metylo-l-piperazyny- lo/metylo]tfenoksy}propanoarniny (34 g, 0,0)118 mo¬ la) w tetrahydroruranie (3 ml) z 1-tlenkiem 3-etok- sy-4-metyloammo-lA5-tiadi}azolu, sposobem opisa¬ nym w przykladzie X, otrzymano chlorowodorek 1-tlenku S-N-{3-(3-/4-metylOHl-pdperazynylo/mety- lojifenoksy}propyloammo^-nietyloamino-l^,5-tiadia- zodu o temperaturze topnienia 78°C (z rozkladem).Przyklad XIII. Chlorowodorek 1-tlenku 3hN- -{3rf3-/4-moarfolinometylo/tfenoksy]propylo}anaino-4- metyloamino-l^^-tiadiazolu.A. 3-t3-/4-n^ffolino^ iLa. Dzialajac ^-C3-/3^fmyiófenóksy/pro!pylo]-ltl- -izoindolo-l,3-dionem (20 g, 0,0647 mola) na mor- lólinc $6,9 i, %IU mola), w wartmkach przedsta- TtfSónJrch w przykladzie &IIA i wyodrebniajac pro¬ dukt w sposób analogiczny do tam podanego, X)trzyrrtanb il,fo g H3-ymor;tolino^ panoammy o tem^raturze wrzeftla 1*8—&ti°C 5rzy ifi * I0-* fePa. as fi. Chlorowodorek 1-tlenku 3-N-|[3-/4-morfolino- metylo/-fenoksy]propylo]amino-4-metyleainin4-4y2,5- tiaotiazolu. bzialajac 3-i[3T/4-morfolmometylo/fenok* syjpropanoamikia (3,0 g, 0,012 mola) w tetrahydro- _ furanie fcml) na 1-tlenek 3-etoksy-4-metyloamino- -1^^-tiadiazolu (2,27 g, 0,0129 mola) w tetrahydro¬ furanie (4 ml), w sposób przedstawiony w przy¬ kladzie X, otrzymano chlorowodorek 1-tlenku 3-N- -[3-/4-morfoHnometylo/fenoksyJpropylo}amino-4- 10 -metyidamino-l,2,5-tiadiazolu o temperaturze top¬ nienia 90—95°C (z rozkladem).Przyklad XIV. 1-tlenek 3-N-{3-(3-/4-morfo- lmometydo/-fenoksy]propylo}amino-4-amino-l^,5- -tiadiazoliL W reakcji dzialano 3-rP3-/4-morfolinometylo/fe- noksy]propanoamdna (2,868 g, 0,01il4l2 mola) w 4 ml acetonitrylu na 1-tlenek 3-etoksy-4-amino-l,2,5-tia- diazolu (1,933 g, 0,021 mola) zawieszony w 5 ml acetonitrylu. Po 20-godzinnym mieszaniu w tem- ^ peraturze pokojowej, odfiltrowano krystaliozny pro¬ dukt, przemyto go acetonitrylem i osuszono w warunkach obnizonego cisnienia, otrzymujac 1-tle^ nek 3-iN- {3i[3-/4-morfolinometylo/fenoksyftiropy- io}amdno^-amino-l,2,5-tiadiazolu o temperaturze ffi topnienia 185—186,5dC (z rozkladem).Przyklad XV. Chlorowodorek 1-tlenku 3-N- {2H/4-metylo-5-imidazoilo/metylotio]etylo}amino-4- -metyloaminonl,2,5-tiadiazolu. 2-{/4-metylo-6-dmidaaoUo/metylotioletyloamin^ st (1,838 g, 0,01073 mola) rozpuszczono w mieszani¬ nie tetrahydrofuranu i chlorku metylenu (3 ml) a nastepnie roztwór dodano do l^tlenku 3-etoksy-4^ -metyloamano-lly2,5-tiadiazolu <1^804 g, 0,01078 mo¬ la) i calosc mieszano w temperaturze pokojowej 35 przez 20 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezónó pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w izopropanolu (10 ml), zakwaszono etanolowytn chlorowodorkiem i rozcienczono eterem dwuety- lowym. Surowy produkt odfiltrowano, ponownie 40 rozpuszczono w izopropanolu (15 ml) i ten roztwór rozcienczono do 500 ml acetonitrylem. MiesianiiB* przefiltrowano, staly osad odrzucono, a pruesacz zatezono pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc (2 6 £) rozpuszczono w izopropanolu (12 ml) i z 45 uzyciem eteru dwpetylowego wytracono produkt bedacy chlorowodorkiem 1-tlenku 3-N-{24/4-me*3r- lo^^iniidazolilo/metyiotio]etylo}amino-4-mety]oaini-- no-l,2,5-tiadiazolu, o temperaturze topnienia 118°C (z rozkladem).W Przyklad XVI. l,ldwutlenek 3-N-(2^6-dwu- metyloaminometylo-2-furanylo/metylotioJetyló}^mi- no-4-amino^il^,S-tiadiazolu. l3o przefiitrowanego roztworu 2-[/5-dwumetylo- %5 aminometylo-2-furanylo/metylotio]etyiloaminy 8^35 g, 39,0 mmoli) w 70 mil metanolu dodano 69 g (38,9 mmoli) 1,1-dwutlenku 3-etoksy-4^amino-l^,5-tiadia- zolu. Bezbarwny roztwór mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze i w trakcie tego czasu $q wytracil sie osad o bialym zabarwieniu. Osad od¬ dzielono, zagotowano ze 125 ml octanu etylowego i ponownie przesaczono, otrzymujac 10,4 g czyste¬ go produktu wymienionego w tytule. Temperatu¬ ra topnienia produktu 159—!169°C (z rozkladem), ft Przyklad XVII. 1-tlenek 3-N-{3-(3-/l-pipery-130 487 15 16 dynylometylo/lfenoksylpropylolamino^-amino-l^^- -tiadiazolu.Roztwór 13,66 g (0,065 mola) 3-)[3-/l-piperydyny- lometylo^enotesy]|propanoaminy w 5 mi CH^GN dodano do 8,87 g (0,065 mola) 1-tlenku 3-etoksy-4- -^aimino-l,2,5-tiadijazolu w 200 ml CH3CN. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej, w atmosfe¬ rze azotu i po okolo 15 mdnutach zaczelo sie wy¬ tracanie bezbarwnego produktu. Po 24 godzinach mieszanine reakcyjna odfiltrowano, a produkt przemyto CH3CN. Produkt zawieszono w 76 ml CH,CN i calosc mieszano przez 24 godziny w zamknietym naczyniu. Staly osad wydzielono i ponownie mieszano z CH3CSN przez 48 godzin. Staly osad znowu oddzielono i suszono przez 4 godziny w temperaturze 78°C, pod obndizonym cisnieniem.Otrzymano 16,0 g (80%) czystego produktu o tem¬ peraturze topnienia 153,5—154£°C.Przyklad XVIII. 1-tlenek 3nN-{2-{4-morfolino- metylo/-2-benzofuranylo)metylotio}etyloamino-4- -amino-l,2,5-tiadiazolu.A. 6^metylobenzafurano-2-karboiksylan etylu. Roz¬ twór kwasu 6-metylobenzotfurano^-ikarboksylowe- go (111 g, 0,636 mola) i 4 ml stezonego kwasu siarkowego w 1 1 etanolu ogrzewano pod chlodni¬ ca zwrotna do wrzenia przez 16 godzin. Nastepnie usunieto okolo 2/3 roztworu przez destylacje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc wlano do 1 1 wody z lodem. Oleisty eter oddzielono przy uzyciu eteru, przemyto nasyconym roztworem dwuwegla¬ nu sodowego i woda oraz osuszono nad siarczanem sodowym. Destylacja pod obnizonym cisnieniem dala w wyniku 90,5 g (70%) 6-metylobenzenofura- no-2-karboksylanu etylu o temperaturze wrzenia 174—(176°C (2,2 kPa). Produkt krystalizowal w od¬ bieralniku, temperatura topnienia 35-^42°C.B. 6-/bromometylo/benzofurano-2-karboksylai etylu. N^bromosukcynimid (37,4 g, 0,21 mola) do¬ dano do roztworu 6-metylobenzotfurano-2-karboksy- lanu etylu (40,8 g, 0,2 mola) i a, a-azodwuizdbuty- ronitrylu (500 mg) w czterochlorku wegla (300 ml).Zawiesine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny, a nastepnie ochlodzono i usunieto sukcynimid przez odfiltrowanie. Roztwór czterochlorku wegla przemyto woda i wysuszono nad siarczanem sodowym. Roztwór odparowano pod obnizonym cisnieniem. Stala pozostalosc re- krystalizowano z heksanu, uzyskujac 47,4 g 69%) krystalicznego 6-ybromometylo/benzo(furano-2-kar- boksylanu etylu o temperaturze topnienia 95—102°C.NMR (CDCL3): & 1»40 (3H, t, CH3), 4,40 (2H, q, CH*0), 4,58 (2H, s, CHaBr).C. 6-/4-morfolinylometylo/!benzoifurano-2-karbo- ksylan etylu. Do roztworu 10,0 g (0,035 mola) 6-/bro- mometylo/benzofurano-2-karboksylanu etylu w 100 ml eteru, wkroplono w temperaturze 0—4°C, roztwór 7,7 g (0,088 mola) monfoliny w 100 ml eteru. Calosc mieszano przez 18 godzin, a nastep- nie# dodano wode i rozdzielono warstwy. Warstwe organiczna ekstrahowano 3N kwasem solnym.Ekstrakt kwasowy zalkalizowano 10N wodorotlen¬ kiem sodowym i ekstrahowano octanem etylowym.Otrzymany ekstrakt osuszono i zatezono otrzymu¬ jac 8,4 g (86%) 6-/4-monfolinylometylo/benzo!furano- -2-karJboksylanu etylowego.D. 2-hydroksymetylo-6-/4-monfolinylometylo/ben- zofuran. Do zawiesiny 2*1 g (0,03 mola) wodorku glinowolitowego w 50 ml eteru dodano kroplami,, w pokojowej temperaturze, roztwór 8,4 g (0,03 6 mola) 6-/4-morfolinylometylo/benzoifurano-2-karbo- ksylanu etylu w 25 ml eteru. Calosc mieszano* przez 18 godzin, a nastepnie dodawano nasycony Na^SO^ az do chwili wystapienia zawiesiny o bia¬ lym zabarwieniu, po czym odfiltrowano staly osad. u Produkt przemyto chloroformem i ekstrahowana woda. Roztwór chloroformowo-eterowy zatezono,. uzyskujac 4,7 g (63%) 2-hydroksymetylo-6-/4-mor- fotóylometylo/benzofuran o temperaturze topnie¬ nia 105^107°C. 19 E. 2-{i[6-/4-morfolinylometylo/H2jbenzofuranyloj metylotio}etanoamina. 2-hydroksymetylo-6-/4-mor- folinylometylo/benzotfuran (4,7 g, 0,02 mola) doda¬ no porcjami do chlodzonego lodem roztworu 2,4 g. (0,02 mola) chlorowodorku cysteaminy w 10 ml 21 12N HC1, w atmosferze azotu. Po usunieciu lazni lodowej roztwór mieszano przez 17 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie roztwór oziebiono, ustalono pH roztworu równa 10 za pomoca 40% NaOH i roztwór ekstrahowano chlorkiem metyle- tt nu. Ekstrakt zatezono, otrzymujac 6 g 2-{[6-/4- niorfoainylometylo/-2-benzofuxanylo]metylotio}etano- aminy.F. 1-tlenek 3nN-{2-[6-/4-morfolinylometylo/-2- benzofuranylo]metylotio}etyloamino-4-amino-l2,5- 30 tiadiazolu. Sposobem podanym w przykladzie IX, uzywajac 2-fl[6-/4-morfolinylometylo/-2-benzofu- ranylo-]metylotio]etanoamine, otrzymano zwiazek wymieniony w tytule, w formie stalego ciala o bialej barwie i temperaturze topnienia 143—146°C.M Przyklad XIX. U^dwutlenek 3-N-{246-/4^ morfoldnylometylo/-2-benzofuranyloJmetylotio}etylo- amino-4-amino-l,2,5-tiadiazoilu.Sposobem podanym w przykladzie XVI, uzywa¬ jac 2- {|[6-/4-morfolinylometylo/-2-benzofuranyloJ ^ metylotio}-etanoamine jako reagent aminowy i jako rozpuszczalnik acetonitryl, otrzymiano zwiazek wymieniony w tytule w formie ciala stalego o ja¬ sno zóltym zabarwieniu i temperaturze topnienia 164h-H€7°C.« Przyklad XX. 1-tlenek 3-N-{2^6-/4- morfoliinylometylo/-2-benzofuranylo]metylotio}etylo- amino-4-metyloamino-l,2,5-tiadiazolu.Sposobem podanym w przykladzie IB, uzywajac jako reagent aminowy 2-{|[6-/4-morfolinylometylo]- 50 -2-benzofuranylo]metylotio}eteuioamine i jako roz¬ puszczalnik acetonitryl, otrzymano po 6 dniach trwania reakcji, surowy produkt. Po oczyszczeniu metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym •uzyskano czysty produkt wymieniony w tytule o w temperaturze topnienia 130—il'4J3°C.Przyklad XXI. 1-tlenek 3-N-{2i[5-/4-morfoli- nylometylo/-2^furanyloJmetylotio}etyloaniino-4-ami- no-l,2,5-tiadiazolu.M Sposobem podanym w przykladzie IX, uzywajac jako reagent aminowy 2-{|[5-/4-morfolinylometylo/- -2-furanylo]metylotio}etanoamine otrzymano zwia¬ zek wymieniony w tytulew postaci stalego ciala kry¬ stalicznego o temperaturze topnienia 142—144°C. ,5 Przyklad XXII. 1-tlenek3-N-{2-,[5-/-l-piperydy-17 130 487 18 jiyloaiietylo^^fiiranylo]metylotLo}etyloamin<)-4-ami- Jio-l ,2,5Htiadiazolu.Sposobem podanym w przykladzie IX, uzywajac jako reagent aminowy 2-{([5-/l-piperydynylometylo/- ~2-furanylo]metylotio}etanoamine, otrzymano zwia¬ zek wymieniony w tytule, w formie ciala stalego 0 temperaturze topnienia 150°C.Przyklad XXIII. 1-tlenek 3-N-{2-[/4-metylo- ^5-imiidiazolilo/metylotio]etylo}amino-4-amino-l,2,5- -tLadiazolu.Sposobem podanym w przykladzie IX, uzywajac jako reagent aminowy 2-i[/4-metylo-5-imidazoliio^ imetylotio]etanoamine, otrzymano zwiazek wymie¬ niony w tytule w formie zanieczyszczonej. Oczysz¬ czenie metoda chromatograficzna na zelu krze¬ mionkowym, a nastepnie wytracenie z mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru, dalo czysty pro¬ dukt okreslony w tytule, zawierajacy 0,31 molo¬ wego równowaznika alkoholu izopropylowego. Tem¬ peratura topnienia 98—fl26°C.Przyklad XXIV. 1,1-dwutlenek 3-N-2^[/4- -metyloH5-imidazodlo/metylotio]etylo}aniino-4-amino- -1#,5-tiadiazolu.Tym samym zasadniczo sposobem, co podany w przykladzie XVI, uzywajac jako reagent aminowy 2-i[/4-metylo-i5-imi dazoilo/metylotLo]etanoaminy i jako rozpuszczalnik acetonitryl, otrzymano produkt wymieniony w tytule. Oczyszczono go metoda chro-. imatograficzna na zelu krzemionkowym i wytrace¬ nie z mieszaniny etanolu-eter, uzyskujac w efek¬ cie czysty zwiazek wymieniony w tytule, zawie¬ rajacy 0,5 molowego równowaznika etanolu. Tem¬ peratura topnienia 78—92°C.Przyklad XXV. 1-tlenek 3-^N-{2-i[2-guanidyno- -4 tiazolilio/metylotio]etylo}amino-4^amino-il,2,5-tia- diazolu.Zastepujac 1-tlenek 3-etoksy-4-metyloamino- -1,2,5-tiadiazolu w przykladzie III 1-tlenkiem 3- ^toksy-4^amino-l,2,5-tiadiazolu i oczyszczajac pro¬ dukt metoda chromatograficzna na zelu krzemion¬ kowym oraz przez rekrystalizacje, otrzymuje sie zwiazek wymieniony w tytule. Temperatura top¬ nienia 186—188°C.Przyklad XXVI. Pólwodzian chlorowodorku 1 -tlenku 3^N- {2-i[/6-dwumetyloaminometylo-3-pi- rydylo/metylotioletylojamino^-amino-l^^-tiadia zo¬ lu.Przez zastapienie 2-{[3-/dwumetyloamiinometylo/ -fenylo]metylotio}etyloaminy w przykladzie IX, 2- -[/6-dwumetyloaminoetylo-2-pirydylo/metylotio]eta- noamina (przedstawiona w opisie patentowym Wiel¬ kiej Brytanii nr 20318504) i prowadzenie procesu oraz odzyskiwania produktu w sposób analogiczny jak podany, otrzymano 1-tlenek 3-N-{2H/€-dwume- tyloaminometylo-2^pirydylo/metylotio]-etylo}amino- -4-amino-l,2,5-tiadiazolu. Zasade te rozpuszczono w równowaznej ilosci roztworu wodnego kwasu sol¬ nego i caly ten roztwór poddano liofilizacji, otrzy¬ mujac czysty zwiazek wymieniony w tytule, w formie chlorowodorowej soli. Produkt ma postac pólwodzianu i wystepuje w formie szklistego cia¬ la stalego, który jako wolna zasada topi sie w temperturze 1I19,5-^122,5°C.Przyklad XXVII. 1,1-dwutlenek 3-]^r{3-[3- -/dwumetyloaminometylp/fenoksy]ipropylo}amino-4- amino-»l,2,5-tiadiazolu.Zastepujac 1-tlenek 3-etoksy-4-amino-l,2,5-tia- diazoiu w przykladzie VIII, 1,1-dwutlenkiem 3- -etoksy-4-amimo-l,2,5-tiadiaziolu i prowadzac proces w sposób analogiczny do podanego, w acetonitrylu jako rozpuszczalniku, uzyskano krystaliczny pro¬ dukt. Rekrystalizacja z nitrometanu dala czysty zwiazek wymieniony w tytule, o temperaturze top¬ nienia 173^175°C.Przyklad XXVIII. 1-tlenek 3-N-{2-£/5-dwu- metylo-am:nometylo-2-tienylo/metylotio]etylo }ami- no-4-amino-1,2,5 -tiadiazolu. 2-[/5-dwumetyloamiinometylo-2-tie.nylo/metylotio] etanoamine i 1-tlenek 3-etoksy-4-amino-l,2,S-tiadia- zolu poddano reakcji w roztworze acetonitrylu, zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie IX.Produkt reakcji oczyszczono metoda chromatogra¬ ficzna, a nastepnie przez krystalizacje z mieszani¬ ny acetonitrylu i metanolu, uzyskujac czysty pro¬ dukt stanowiacy zwiazek wymieniony w tytule, o temperaturze topnienia 143^147°C.Przyklad XXIX. 1-tlenek 3-N{2^[5-(5-metylo- aminometylo-2-furanylo)metylotio}etyloamino-4- amino-l,2,5-tiadiazolu.Reakcje pomiedzy 2i[(5-metyloaminometylo-2-fu- ranylo)-metylotio]etanoamina i 1-tlenkiem 3-etoksy -4-amino-l,2,5-tiadiazolu w acetonitrylu, prowadzo¬ no zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie IX. Surowy produkt poddano chromatograf!?%a ze¬ lu krzemionkowym, a nastepnie krystalizowano go z alkoholu etylowego, otrzymujac czysty zwiazek wymieniony w tytule, o temperaturze topnienia 153—156°C.Przyklad XXX. 1-tlenek 3-N-{3n[3-(4-metylo- l-piperazynylo)metylo]fenoksy}propyloamino-4^ami- no-l,2,5-tiadiazolu.Sposobem podanym w przykladzie VIII i uzywa¬ jac 3-{3-[4-metylo-lHpiperazynylo)metylo]fenoksy} propanoamine (otrzymana jak w przykladzie XII) jako propanoaminowy reagent, otrzymano produkt, który krystalizowano z mieszaniny chloroform-eter, uzyskujac czysty zwiazek wymieniony w tytule.Temperatura topnienia 133°C (z rozkladem).Przyklad XXXI. 1-tlenek 3-N-{2M[(4-metylo- -5-oksazoilo)metylotio]etylo}ammo-4-aimno-l,2,5- tiadiazolu.Reakcje pomiedzy 2-<[(4-metylo-5-oksazoilo)mety- lotio] etanoamina z 1-tlenkiem 3-etoksy-4-arnino- 1,2,5-tiadiazolu w rozpuszczalniku acetonitrylowym, prowadzono zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie IX. Otrzymano zwiazek w^tóeniony W tylule, o temperaturze topnienia 148—450°C.Przyklad XXXII. 1-tlenek 3-N^[3-<6-dwume- tyloammometylo-2-pirydylc4io)propylo]aniino-4- amino-l,2,5-tiadiazolu. ^iT A. 3-(6-dwumetyloaminometylo-2-pirydylono)pro- panoamina. Mieszanine 3-merkaptopropyloaminy (4,8 g, 0,053 mola) i 60% wodorku sodu w oleju mineralnym (2,18 g, 0,054 mola) w bezwodnym dwu- metyloformamidzie (50 ml) ogrzewano do tempe¬ ratury 80°C, a nastepnie wkroplono don roztwór 6-dwumetyloammometylo-2-chloropirydyny (8,7 g, 0,051 mola) w 50 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu. Mieszanine ogrzewano do 125°C przez okres130 487 19 20 3 gadzin, nastepnie oziebiono, rozcienczono etano¬ lem (70 ml) i, po odfiltrowaniu w celu usuniecia straconych soli, odparowano do sucha. Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i produkt ekstrahowano chloroformem. Nastepnie ekstrakt rozcienczono HC1 i odczyn kwasny zneutralizowano za pomoca Na2C03. Produkt ekstrahowano kolejny raz chloro¬ formem, osuszono i odparowano, otrzymujac 9,5 g.Ten pozostaly olej destylowano, otrzymujac 5,64 g czystego zwiazku wymienionego w tytule. Tempe¬ ratura wrzenia 129—133°C/6,5 10-* kPa.B. Chlorowodorek 1-tlenku 3-N[3-(6-dwumetyIo- aminometylo-2-pirydylotio)propylo]amino-4-amino -1,2,5-tiadiazolu. Aminowy produkt z czesci A pod¬ dano reakcji z 1-tlenkiem 3-etoksy-4-amino-l,2,5- -tiadiazolu w sposób zasadniczo zgodny z opisanym w przykladzie VIII. Produkt reakcji poddano chro¬ matografii, rozpuszczono w metanolu i dodano do niego równowazna ilosc alkoholowego roztworu HG1. Do mieszaniny dodano acetonitryl i w efekcie otrzymano czysty produkt wymieniony w tytule, o temperaturze topnienia 174^176QC.Przyklad XXXIII. 1-tlenek 3-N^[2-(6-dwume- tyloaminometylo-2-pirydylotix))etylo]amino-4-ami- no-1,2,5-tiadiazolu.A. 2-(6-dWumetyloaminometylo-2-pirydylotio)eta- noamina. Chlorowodorek cysteaminy (3,43 g, 0,030 mola) dodano do zawiesiny 60% wodorku sodowego w deju mineralnym (2,5 g, 0,0625 mola) w bezwod¬ nym dwumetyloformamidzie (30 ml) i calosc o- grzano do 80°C. Do roztworu wkroplono 6-dwu- metyloaminometylo-2-chloropirydyne (5,0 g, 0,0284 mola) rozpuszczona w 30 ml bezwodnego dwume- tyloformamidu i temperature reakcji podniesiono do 125°C na dwie godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebiono, rozcienczono 60 ml etanolu, usunieto przez odfiltrowanie wytracone sole, a przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc roz¬ puszczono W chloroformie, przemyto woda i ek¬ strahowano rozcienczonym HC1. Kwasowy ekstrakt zneutralizowano przy uzyciu Na2C03 i produkt ekstrahowano chloroformem, osuszono i odparo¬ wano, otrzymujac 4,4 g produktu. Te pozostalosc olejowa poddano destylacji, uzyskujac 2,74 g zwiazku wymienionego w tytule. Temperatura wrzenia lOO-^Il^C/O^-lO-^kPa.B. 1-tlenek 3sN-[2-i('6^dwumetyloamiinometylo-2- ipirydylotio)etylo]iamiino-4-amiTiOHl,2,5-tiadiazolu.Produkt aminowy z czesci A poddano reakcji z 1- -tlenkiem 3-etoksy-4-amino-l,2,5-tiadiazolu, w spo¬ sób wedlug przedstawionego w przykladzie X. Z mieszaniny reakcyjnej wykrystalizowal czysty zwia¬ zek wymieniony w tytule. Temperatura topnienia 172—174°C.Przyklad XXXIV. 1-tlenek 3-N^[3^(6-dwume- 1tyloaminometylo-2-piTydyloksy)propylo]amino-4- amino-1,2,5-tiadiazolu.A. N-p-(6-dwumetyloaminometylo-2-pirydyloksy) propylo]formamid. 3-aminopropanol (2,55 g, 0,034 mola) dodano do zawiesiny 60% wodorku sodowe¬ go w Oleju mineralnym (1,29 g, 0,033 mola) w bez¬ wodnym dwumetyloformamidzie (30 ml) i calosc ogrzano do 80°C, wkraplajac don wczesniej roz¬ twór 6-dwumetyloaminometylo-2-chloropirydyny (5,45 g, 0,032 mola) w 30 ml bezwodnego dwumety- 10 15 20 25 30 35 40 45 60 loformamidu. Mieszanine reakcyjna podgrzewano do 125°C na 3 godziny, a nastepnie ochlodzono, roz¬ cienczono etanolem i odfiltrowano wytracone sole.Rozpuszczalniki usunieto pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w chloroformie, przemy¬ to woda, ekstrahowano rozcienczonym HC1 i kwaso¬ wy ekstrakt zneutralizowano Na^Oa. Surowy pro¬ dukt ekstrahowano chloroformem, osuszono i od¬ parowano (7,6 g). Te pozostalosc poddano chroma¬ tografii na zelu krzemiankowym (200 g) eluujac ja mieszanina 3—8% metanolu i chloroformu. Otrzy¬ mano 3,2 g zwiazku wymienionego w tytule, w for¬ mie czystego oleju.B. 3-(6-dwumetyloaminometylo-2-pirydyloksy) propyloamina. N-[3-(6-dwumetyloaminometylo-2-pi- rydyloksy)propylo]-formamid (2,7 g, 0,013 mola) do¬ dano do roztworu 85% wodorotlenku potasowego w pastylkach (3,0 g) rozpuszczonych w 30 ml metano¬ lu i calosc ogrzewano lagodnie do wrzenia, pod chodnica zwrotna, przez 2j1 godzin. Mieszanine re¬ akcyjna oziebiono, rozcienczono dwuetylowym ete¬ rem (30 ml), odfiltrowano wytracone sole i usunie¬ to z niej rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszczono w wodzie i produkt ek¬ strahowano wyczerpujaco w mieszaninie etanolu i chloroformu, osuszono i odparowano ekstrakt o- trzymujac 2,1 g czystego produktu wymienionego w tytule.C. 1-tlenek 3^N-[3^(6-dwumetyloaminometylo-2-pi- rydyloksypropylo]amiino-4-aiminOHl^,5-tiadiazolu..Aminowy produkt z czesci B poddano reakcji z 1- -tlenkiem 3-etoksy-4-amino-l,2,5-tiadiazolu wedlug sposobu podanego w przykladzie X. Produkt reak¬ cji oczyszczono metoda chromatograficzna i krysta¬ lizacja z mieszaniny alkohol metylowy-acetonitryl, otrzymujac zwiazek wymieniony w tytule. Tempe¬ ratura topnienia 139—142°C.Pr z y k l a d XXXV. 1-tlenek 3^SK3-(2-pirydylotio) propylo]amino-4-amino-l,2,5-tiadiazolu. 3-(2-pirydylotio)propylo-amine poddano reakcji z Intlenkiem 3-etoksy-4-aimino-tl,2,5-tiadiazolu we¬ dlug sposobu podanego w przykladzie VIII. Pro¬ dukt reakcji rekrystalizowano z mieszaniny chlo¬ roformu i alkoholu metylowego, otrzymujac czy¬ sty zwiazek wymieniony w tytule. Temperatura topnienia 177—179°C.Przyklad XXXVI. 1-tlenek 3-N- {2-[(2-piry- dylo)metylotio]etylo}amino-4-amino-l,2,5-tiadiazolu.Proces reakcji 2-|[(2-pirydylo)metylotio]etanoami- ny z 1-tlenkiem 3-etóksy-4-amino-l,2,5-tiadiazolu przeprowadzono wedlug sposobu podanego w przy¬ kladzie IX. Produkt reakcji oczyszczono metoda chromatograficzna i przez krystalizacje z mieszani¬ ny alkohol metylowy-acetonitryl, otrzymujac zwia¬ zek wymieniony w tytule. Temperatura topnienia 102—104°C.Przyklad XXXVII. 1-tlenek 3-N-{2-[(2-pira- zynylo)metylotio]etylo} amino-4-amino^l,2,5-tiadia- zolu.Poddajac reakcji 2-i[i(2-pirazynylo)metylotio]etano- amine z 1-tlenkiem 3-etoksy-4-amino-l,2,5-tiadiazo- lu, w warunkach zgodnych z przedstawionymi w przykladzie K, i oczyszczajac produkt reakcji me¬ toda chromatograficzna i przez krystalizacje z mieszaniny acetonitryl-alkohol metylowy, otrzyma-21 130 4S7 22 jxo czysty zwiazek wymieniony w tytule. Tempera¬ tura topnienia .148—il50°C.Przyklad XXXVIII. 1-tlenek 3-N-{2-[(4-mety- lo-5-tiazolilo)metylotio]etylo}amino-4^amino-l,2,5- -tiadiazolu.A. 2-[(4-metylo-5-tiazolilo)metylotio]etanoamina.Do 95 ml 48% HBr oziebionych na lazni lodowej, dodano mieszajac chlorowodorek cysteaminy (7,96 g, 0,07 mola). Calosc mieszano az do powstania jedno¬ litego roztworu. Do roztworu tego dodano powoli 4-metylo-5-tiazolilometanol (9,05 g, 0,07 mola). Po mieszaniu w temperaturze 25°C przez 0,5 godziny, mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin, po czym oziebiono na laz¬ ni lodowej, zalkalizowano wodorotlenkiem sodu (10N) i ekstrahowano szereg razy chlorkiem me¬ tylenu. Ekstrakty chlorku metylenu rozcienczono równa objetoscia eteru, przemyto jeden raz so¬ lanka i osuszono nad siarczanem sodowym. Roz¬ twór przefiltrowano i zatezono pod obnizonym cis¬ nieniem, a pozostalosc przedestylowano, otrzymujac bezbarwny olej stanowiacy produkt wymieniony w tytule (10,05 g, 76%). Temperatura wrzenia 121,5— —125UC/1,0 • 10-1 kPa.B. 1-tlenek 3-N-{2H[(4-metylo-5-tiazolilo)metylotio] €tylo}amino-4-amino-l,2,5-tiadiazolu. Amine z cze¬ sci A poddano reakcji z 1-tlenkiem 3-etoksy-4-ami- no-l,2,5-tiadiazolu w sposób analogiczny z podanym w przykladzie IX, stosujac tetrahydrofuran jako rozpuszczalnik. Relfrystalizacja produktu z alkoho¬ lu metylowego dala czysty produkt wymieniony w tytule. Temperatura topnienia 157—159°C.Przyklad XXXIX. 1-tlenek 3-N-{2-[(5-dwu- metyloaminometylo-2-furanylo)metylotio]etylo} amino-4-N-(2-fenyloetylo)-amino-l,2,5-tiadiazolu.A. 1-tlenek 3-etoksy-4-N-(2-lenyloetylo)amino-l,2, 5-tiadiazolu. Do roztworu 9,51 g (0,05 mola) 1-tlen¬ ku 3,4-dwuetoksy-l,2,5-tiadiazolu w 20 ml tetrahy- drofuranu, w temperaturze —10°C, dodano roztwór 6,6 g (0,05 mola) 2-fenyloetanoaminy w 50 ml tetra- hydrofuranu, w czasie ponad 2 godzin. Calosc mie¬ szano przez 18 godzin na lazni lodowej, a nastep¬ nie zatezono pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przemyto eterem i potem rekrystalizowano z acetonitrylu, uzyskujac 10,8 g zwiazku Wymienione¬ go w tytule. Temperatura topnienia 116—118°C.B. 1-tlenek 3-N-{2-[(5-dwumetyloaminometylo-2- -furanylo)metylotio]etylo}amino-4^(2-fenyloetylo) amino-l,2,5-tiadiazolu. Produkt z czesci A oraz rów- nomolowa ilosc 2^[i(5Kiwumetyloaminometylo-2^fu- ranylo)metylotio]etyloaminy mieszano w tetrahy- drofuranie sposobem podobnym do przedstawione¬ go w przykladzie X. Krystaliczny produkt reakcji rekrystalizowano z mieszaniny acetonitrylu-eteru, otrzymujac czysty zwiazek wymieniony w tytule.Temperatura topnienia 92,5—94,5°C.Przyklad XL. 1-tlenek 3-N-{2^[5-dwumetylo- aminometylo-2-furanylo)metylotio]etylo}amino-4- N-[2-(4-pirydylo)etylo]amino-l,2,5-tiadiazolu..A. 1-tlenek 3-etoksy-4-Ni[2-(4-pirydylo)etylo]-ami- no-l,2,5-tiadiazolu. Podstawiajac 2-fenyloetanoa- mine, otrzymana w czesci A przykladu XXXIX, równomolowa iloscia 2-(4-pdrydylo)etanoaminy i po¬ stepujac w sposób analogiczny, otrzymuje sie pro¬ dukt wymieniony w tytule, który krystalizuje sie z mieszaniny acetonitryl-eter. Temperatura topnie¬ nia produktu 101—103°C.B. 1-tlenek 3-N-{2-[(5-dwumetyloaminometylo-2- -furanylo)metylotio]etylo}amino-4-iNH[2H(4-pirydylo) 5 etylo]-amino-l,2,5-tiadiazolu. Produkt z czesci A te- go przykladu oraz równomolowa ilosc 2-i[(5-dwume- tyloaminometylo-2-furanylo)metylotio]etyloaminy mieszano w acetonitrylu przez 48 godzin w poko¬ jowej temperaturze. Otrzymany produkt reakcji 18 krystalizowano z octanu etylu, uzyskujac zwiazek wymieniony w tytule. Temperatura topnienia 88— —91°C.Pr zy kla)d XLI. 1-tlenek 3-N-{2-[(2-furanylo) metylotiojetylo} amino-4-amino-l,2,5-tiadiazolu. Pro- 15 wadzac reakcje 2-[i(2-furanylo)metylotio]etanoaminy z 1-tlenkiem 3-etoksy-4-amino-l,2,5-tiadiazolu w a- cetonitrylu, W warunkach przedstawionych w przykladzie XI, otrzymano produkt, który rekry¬ stalizowano z acetonitrylu. Uzyskano zwiazek wy- 20 mieniony w tytule, o temperaturze topnienia 164°C (z rozkladem).Dalsze przyklady otrzymywania przedstawiono w celu pokazania sposobu otrzymywania nowych zwiazków posrednich, stosowanych do wytwarza- 25 nia zwiazków wedlug wynalazku.Przyklad XLII. 1-tlenek 3,4-dwuetoksy-l,2,5- tiadiazolu.Do roztworu 441 g (3,06 moli) dwuoksymu szcza¬ wianu dwuetylowego w 300 ml chlorku metylenu 30 i 780 ml (9,63 mola) pirydyny wkroplono, oziebia¬ jac mieszanine, 195 ml (3,2 mola) chlorku tionylu w temperaturze 10 ± 5°C. Calosc mieszano nastep¬ nie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej.Mieszanine rozdzielono pomiedzy rozcienczony kwas 35 solny i chlorek metylenu. Warstwe chlorku mety¬ lenu przemyto rozcienczonym kwasem solnym i dwa razy nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego oraz raz nasyconym roztworem chlorku sodowego. 40 Warstwe organiczna osuszono siarczanem magne¬ zowym, zatezono do malej objetosci i rozcienczono heksanem. Krysztaly produktu oddzielono przez od¬ filtrowanie, przemyto woda i osuszono pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac 410 g 1-tlenku 3,4- 45 dwuetoksy-l,2,5-tiadiazolu o temperaturze topnienia 74^78°C.Próbke rekrystalizowano z cykloheksanu, otrzy¬ mujac krysztaly o bialym zabarwieniu. Tempera¬ tura topnienia 75—78°C.Widmo masowe 190 (M+ C6H10N2OS), 161 (M^-C^s) IR (CHC18) 1625 (C = N), 1060 cm-* (SO) NMR (CDC13) 8 4,5 (q, J = 7Hz, 4H), 8 1,5 (t, J = 7Hz, 6H).Przyklad XLIII. 1-tlenek 3,4-dWumetylotio- 55 1,2,5-tiadiazolu.Do roztworu 353 g {2,39 mola) dwuoksymu szcza¬ wianu dwutiometylowego i 580 ml pirydyny (7,2 mola) wkroplono 188 ml (2,59 mola) chlorku tiony¬ lu w temperaturze 0—5°C. Temperature mieszaniny 60 podniesiono do temperatury pokojowej i tak mie¬ szano przez 2 godziny. Mieszanine rozdzielono po¬ miedzy chlorek metylenu i rozcienczony kwas sol¬ ny. Warstwe organiczna przemyto raz rozcienczo¬ nym kwasem solnym, dwukrotnie nasyconym roz- 65 tworem wodoroweglanu sodowego i raz nasyco-130 487 23 nym roztworem chlorku sodowego. Nastepnie war¬ stwe organiczna osuszono nad siarczanem magne¬ zowym i zatezono do malej objetosci oraz rozcien¬ czono eterem. Produkt krystaliczny odfiltrowano, przemyto eterem i osuszono, otrzymujac 401 g 1- tlenku 3,4-dwu-metylotio-l,2,5-tiadiazolu o tempe¬ raturze topnienia 109—112°C.Widmo masowe 194 (M+ C^eOSa) IR (CHCI3) 1625 (C = N), 1050 cm-* (SO) NMR (CDCI3) 2,7 ppm s Przyklad XLIV. 1-tlenek 3-etoksy-4-metylo- amino-l,2,5-tiadiazolu.(Bezwodna metyloamkie (7,7 g, 0,25 mola) rozpusz¬ czono w 100 ml tetrahydrofuranu, chlodzac roztwór mieszanina lodu i acetonu. Otrzymany zimny roz¬ twór wkroplono mieszajac do 1-tlenku 3,4-dwueto- ksy-l,2,5-tiadiazolu (47,5 g, 0,25 mola) w 250 ml te- trahydrofuranu o temperaturze —15°C, przez czas 1—0,5 godziny. Mieszanie kontynuowano przez dal¬ sza godzine równiez w temperaturze —15°C, a na¬ stepnie rozpuszczalnik usunieto pod obnizonym cis¬ nieniem. Stala pozostalosc o bezowej barwie oczy¬ szczono metoda chromatograficzna na zelu krze- miankowym (100 g) stosujac jako eluent chloro¬ form. Otrzymano cialo stale o prawie bialym ko¬ lorze, topiace sie w temperaturze 91—92°C.IR S = 0 drgania rozciagajace 1095 cm-1 *C NMR dla wegli 1-tlenku tiadiazolu: 163,34, 157,36 Przyklad XLV. 1-tlenek 3-etoksy-4-(l-piroli- dynylo)-l,2,5-tiadiazolu.Do 50,0 g (263 mole) 1-tlenku 3,4-dwuetoksy-l,2, 5-tiadiazolu w 250 ml etanolu dodano 18,7 g (163 mole) pirolidyny. Calosc mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a nastepnie zatezono do 1/4 objetosci i rozcienczono równa objetoscia eteru.Mieszanine reakcyjna przefiltrowano i filtrat zate¬ zono pod obnizonym cisnieniem, rozpuszczono TV chlorku metylenu i przemyto trzykrotnie rozcien¬ czonym kwasem solnym i dwukrotnie nasyconym roztworem soli. Warstwe organiczna osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatezono pod obnizonym cisnieniem. Olej krystalizowal w igly w octanie etylu. Staly produkt odfiltrowano uzyskujac 23,5 g krysztalów o bialej barwie o tem¬ peraturze topnienia 59—62°C, zidentyfikowanych jako 1-tlenek 3-etoksy-4-(l^pirolidynylo)-l,2,5-tiadia- f zolu.Widmo masowe 215 (M+), 186 (M+ —C2H5), 170 (M+ — C4HeN) 119 (M+ ^C5H8N2), 70 (C4H,N) IR (CHCI3) 1625 (C = N), 1125 cm-* (SO) NMR (GDC13) 4,5 (M, 4H), 1,5 (t, J = 7 Hz, 3H).Przyklad XLVI. 1-tlenek 3-metylotio-4-(4- morfolino)-l,2,5-tiadiazolu. 1,9 g (10 mmoli) 1-tlenku 3,4-dwutiometylo-l,2, 5-tiadiazolu i 0,9 ml (10 mmoli) morfoliny rozpusz¬ czono w 25 ml acetonitrylu i mieszano przez 30 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reak¬ cyjna przefiltrowano i otrzymano 500 mg kryszta¬ lów, o których na podstawie NMR stwierdzono, iz stanowia 3-flnorfolinowy zwiazek addycyjny. 200 mg tego produktu rozpuszczono ponownie w 5 ml ace 24 tonitrylu i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna od¬ parowano do sucha, a na pozostalosc dzialano ete¬ rem i przefiltrowano powstaly roztwór. Staly pro- 5 dukt posiadal temperature topnienia 142—148°C, a w oparcioi o NMR zidentyfikowano produkt jako 1-tlenek 3-tiometylo-4-(4-morfolino)-l,2,5-tiadiazolu.Przyklad XLVII. 1,1-dwutlenek 3-etoksy-4- -amino-1,2,5-tiadiazoliL 10 Do zawiesiny 1,1-dwutlenku 3,4-dwuetoksy-l,2,5- tiadiazolu (5,15 g, 25 mmoli) w 25 ml bezwodnego CHiCl2 dodano 4,05 g (25 mmoli) heksametylodwu- silazanu. Calosc mieszano 18 godzin, w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, a otrzymany kla- w równy roztwór przefiltrowano przez krótka ko¬ lumne wypelniona zelem krzemiankowym. Eluo- wanie zawartosci kolumny mieszanina 1—4% eta¬ nolu i CH^Cla dalo w efekcie frakcje zawierajaca 3,3 g czystego 1,1-dwutlenku 3-etoksy-4-aminojl,2,5- 20 -tiadiazolu o temperaturze topnienia 176—177°C.Przyklad XLVIII. 1-tlenek 3-etoksy-4-amino -1,2,5-tiadiazolu.Do czastkowej zawiesiny 28,5 g (0,15 mola) 1- -tlenku 3,4-dwuetoksy-l,2,5-tiadiazolu w 75 ml 25 etanolu wkroplono w temperaturze pokojowej roz- • twór 114 ml okolo 1,4 M amoniaku w etanolu.Dodawanie roztworu trwalo 1 godzine. Postep re¬ akcji oceniano metoda cienkowarstwowej chroma¬ tografii. Po zajsciu reakcji w .okolo 50%, nastapil 30 poczatek wykrystalizowywania sie produktu. Wy¬ tracony produkt odfiltrowano i przemyto etano¬ lem, uzyskujac krystaliczny produkt o bialym zabarwieniu, w ilosci 12,4 g. Temperatura topnie¬ nia 130-^134°C. Roztwór macierzysty etanolowy 35 zatezono, otrzymujac, drugi rzut produktu.Przyklad XLIX. 1-tlenek 3,4-dwuamino-l,2, 5-tiadiazolu.Do naczynia reakcyjnego zawierajacego 300 ml etanolu, zanurzonego w lazni lodowej, wprowa- ^ dzono mieszajac 40,0 g (210 mmoli) 1-tlenku 3,4- -dwuetoksy-l,2,5-tiadiazolu. Mieszanie prowadzono do momentu uformowania sie zawiesiny. Przez zawiesine przepuszczano powoli, przez okolo 5 mi¬ nut, gazowy amoniak w nadmiarze, az do chwili powstania klarownego roztworu. Nastepnie usu¬ nieto laznie lodowa i gazowy amoniak przepusz¬ czano przez roztwór przez kolejne 20 minut. Przez pierwsze 5 minut szybkosc przepuszczania gazo¬ wego amoniaku odpowiadala szybkosci sredniej przepuszczania przez poczatkowe 5 minut, a w trakcie dalszych 15 minut szybkosc przepuszcza¬ nia zostala znacznie zwiekszona. Amoniak prze¬ puszczano do czasu uformowania sie krysztalów.Nastepnie do mieszaniny dodano dalsza ilosc eta¬ nolu (200 ml) i kontynuowano szybkie przepusz¬ czanie gazowego amoniaku przez kolejne 5 minut.Krysztaly odfiltrowano, przemyto etanolem i su¬ szono przez cala noc, otrzymujac 98,0% 1-tlenku, 60 3,4-amino-l,2,5-tiadiazolu. Temperatura topnienia 300°C.Wyniki NMR odpowiadaly zalozonej strukturze.Reakcje przedstawione powyzej posluzyly do o- trzymania zwiazków posrednich o wzorze 9 przec}- 05 stawionych w tabeli 2.136 487 25 Tabela 26 Ri c^o- j C2H50— C2HsO- I CH3S— | C2H50— CH3S— R* wzór 10 wzór 11 -NH2 wzór 12 wzór 13 -NH-CH(CH3)J Temperatura 1 topnienia (°C) 123—125 | 130 1 130—133 1 119—120 1 218 | 135—136 Analogicznie do przedstawionych reakcje poslu¬ zyly do otrzymania nastepujacych zwiazków po- irednich o wzorze 14: 1-tleneik 3-amino-4-metyloamino-l,2,5-tiadiazolu, 1-tlenek 3-amino-4-(2-dwumetyloaminoetylo) ami- no-l,2,5-tiadiazolu, 1-tlenek 3-amino-4-dodecyloamino-l,2,5-tiadiazolu, 1-tlenek 3-amino-4-(4-fluoroanilino)-l,2,5-tiadiazolu, 1-tlenek 3-amino-4-morfolino-l,2,5-tiadiazolu, 1-tlenek 3-morfolino-4-(2-pirydynometylo)amino-l,2, 5-tiadiazolu, 1-tlenek 3,4-dwuamino-l,2,5-tiadiazolUi PL PL PL