Opis patentowy opublikowano: 1985 12 30 129 999 I CZY I Urzedu I t* 1' E L N 1 A I Poientowego 1 r:r?\*' *\ iwwaj 1 Int O. C07D 235/32 Twóroa wynalazkui Uprawniony z patentu: Chinoin Gyogyaztr es Yegyeszeti Termekek Gyara R«T«, Budapaast /Vfgry/ SPOSÓB WnYARZANIa POCHODNYCH 5/6/- TIOCYJANIANO-BENZIMIDAZOLU Przedmiotem wynalazku Jeat apoaób wytwarzania pochodnych 5/6/-tiooyjanimoo-ben»iaida- zola o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, ohlorowieo, grupe C, ^-alkilowa, C(| *-alkoksylowa lub trlfluorornetylowa, R oznaoza grape aminowa lun C.^-alkokeykarbonylo- aminowa, oraz ioh aoli, Poohodne 5/6/-tiocyjaniano-benzimidazoiu o wzorze ogólnym 1 atanowia produkty pos¬ rednie do wytwarzania znanych jako srodki prseoiwozorwiowo poohodnyoh benzimidazolu 1 2 o wzerse ogólnym la, w którym R i R maja wyzej podane znaozenia i R , oznaoza jonowo zwiazany atom metalu, jonowo lub kowalencyjnie zwiazany atom wodoru, grupe C. £-alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o 1-6 atomaoh wegla lub grupe cykloheksylowa, t benzylowa lub 2-fenyloetylowa, przy ozym poohodna 5/6/-tiooyjaniono -benzimidazolu przeprowadza eie przez traktowanie nukleofilowa, organiczna lub nieorganiczna zasada w zwiazek o wzorze ogólnym 1b, w którym R i R maja wyzej podane znaozenia i R oznaoza jonowo zwiazany atom metalu, Jonowo lub kowalencyjnie zwiazany atom wodoru, który ewentualnie wprowadza eif w reakojf ¦ •rodkiem alkilujacym o wzorze ogólnym R - Q, w którym R* oznaoza grupf C. ^-alkilowa, alkenylowa lub alkinylowa o 1-6 atomaoh wegla, grupe oykloheksylowa, benzylowa lob 2-fenyloetylowa 1 Q oznaoza grupe hydroksylowa, chlorowiec, 1/2 SO^, 1/2 PO^, 1/3 P04, S03C6H5 lub S03C6H4GH3.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki k 080 461 wiadomo, ze dla wytwo¬ rzenia poohodnyoh 5/6/-tlooyjano-benziMidazolu o wzorze ogólnym 1 najpierw redukuje elf 1-amlBO-2-nltro-4-tiooyJaniano-benzen de 1,2-diamino-Jt-ticoyjaniano-benzena, po ozym przez reakojf z 1,2-bis-/metoksykarbony'lo/-S-metylo-izotlomooznikiem oyklizuje sif z two¬ rzeniem pierscienie benzimidaaolowego* Sposób ten Jest jednak w skali przemyslowej nie do przeprowadzenia* Redukojf do 1,2-diamino-4-tiooyjaniano--benzecsu mr-~i alf prowadzi6 w ste¬ zonym kwasie solnym stosojao duzy nadmiar chlorku cynowego v temperaturze -40 C /US-PS2 129 999 k 080 461, przyklad l/t i cyklitzowanie za poraooa 1,3-bi;§«/motoksykarbonylo/-S«metylo- izotiomooznika przebiega z wydzielaniem merkaptanu, oo jest zwiazane z zagrozeniem sro¬ dowiska* Stwierdzono, ze mozna wytwarzac pochodne 5/6/-tiooyjaniano«-benzimidazolu o wzorze ogólnym 1 przez selektywne rodanowanie, to znaczy przez reakcje zwiazków o wzorze ogól¬ nym 29 w którym R i R maja wyzej podane znaozenia, z gazowym obiorem i rodankiem o wzo¬ rze ogólnym 3 v którym R oznacza atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub grupe amonowa, o wysokiej czystosci i z wysoka wydajnoscia* Prowadzenie tego procesu jest bardzo proste, tak ze mozna go stosowac równiez w skali przemyslowej* Bezposrednie rodanowanie 2-benzimidazolilo-karbamin±anu o wzorze ogólnym 2 nie bylo dotychczas znane* V literaturze /np* S#Pataii"The Chemiatry of Cyanates and their Thio Derivatesa, ozesc 2, str. 837 /1977/, Vleyf Pharraazie 32 /k/9 195 /1977/ Jest wprawdzie opisane rodanowanie licznych heterocyklicznych zwiazków, ale nie poohodnyoh benzimidazo- lu* Równiez dotychczas nio nie bylo z literatury wiadomym o chlorowcowaniu 2-benzimida- zolilo-karbaminianów f choó wiadomo, ze ohlorowoowanie Jest reakcja bardzo ohemloznie zblizona do rodemowania. Wynikalo to z tego,ze musiano sie liczyc z Jednej strony z roz¬ kladem bardzo wrazliwej grupy karbaminianowej i z drugiej strony z tworzeniem sie niepo¬ zadanych 4/7/-podstawionych produktów ubocznych, poniewaz ohlorowoowanie 2-podstawionych benzimidazoli prowadzi do mieszaniny 4/7/-ohlorowoo- i 4/7/1 5/6/-diohlorowoowyoh produk¬ tów /Chem*Re Bylo wiec nieoczekiwane, ze bezposrednie rodanowanie 2-benzimidazolilo-karbaminianów o wzorze ogólnym 2 prowadzi selektywnie do pochodnych 5/6/-tiooyjanianowyoh o wzorze ogólnym 1, które otrzymuje sie z 90% wydajnosci i o 99 /• stopniu ozystosci* Wskutek tak wysokiego stopnia ozystosci mozna otrzymane pochodne 5/6/ tiocyniano- -benzimidazolu o wzorze ogólnym 1 przerabiac dalej bez dalszego oczyszozania na wyzej wspomniane srodki prz®oiwozGesiowe.Wedlug korzystusj postaoi wykonania sposobu stosuje sie jako ozynnik rodujacy chloro¬ rodan, utworzony.z rodanku o wzorze ogólnym 3 i gazowego chloru* Korzystnie postepuje sie tak9 ze chlororodan wytwarza sie przez reakcje rodanku o wzorze ogólnym 3 z gazowym chlo¬ rem w bezwodnym organicznym rozpuszczalniku, po czym dodaje sie roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 2 w organicznym rozpuszczalniku* Mozna jednak równieS roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 2 dodac do roztworu chlororodanu* .Sposób mozna równiez przoprowadzic tak* ze chlor gazowy wprowadza sie do roztworu wytworzonego w organicznym rozpuszczalniku lub zawiesiny zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3» W tym przypadku reaguje znajdujaoy sie in statu nasoendl chlororodan natychmiast bt zwiazkiem o wzorze 2* W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2 i chlororodan w stosunku molowym od 1x1 do 1:5, zwlaszcza 1*1 do 1«3» Wedlug innej korzystnej postaoi wykonania sposobu do utworzonego w bezwodnym organioz- nys rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników roztworu 1 mola zwiazku o wzorze ogólnym 2 dodaje sie 1-3 moli rodanku o wzorze ogólnym 39 po czym do roztworu wprowadza elf 1-4 moli suchego gazowego ohloru w temperaturze 15-40°C# Do roztworu lub zawiesiny zwiazków o wzorach ogólnych 2 13 mozna wprowadzac gazowy ohlor równiez w postaoi roztwo¬ ru utworzonego z organicznym rozpuszczalnikiem* Gazowy ohlor lub jego roztwór korzystnie wprowadza sie w oiagu krótkiego ozasu* Jako rodanek o wzorze ogólnym 3 mozna stosowac rodanek metalu alkalicznego, rodanek metalu ziem alkalioznyoh lub rodanek amonu* przy czym pierwszenstwo daje sie rodankowi potasu* sodu lub amonu* Jako organiczne rozpuszczalniki i/lub rozcienczalniki mozna stoecmc dip&lame* apro- tyozne rozpuszczalniki, w których skladniki reakcji dobrze sie rozpuszozaja* jak dimetylo¬ formamid* sujrfotlenek dimetylu, tri&aid kwasu heksametylofosforowego, nizsze kwasy129 999 3 karboksylowe| estry, w szczególnosoi ootany lub mrówczany, Q*u-alkohole, ohlorowane weglowodory, jak CClj,, oliloroforn, dichlorometan lub dichloroetan, nitrornetan lub aoe- tonltryl* V szozególnosoi jako rozpuszczalnik wyróznia sie kwas ootowy* Reakoje prowa¬ dzi sie w temperaturze 0-100°C, zwlaszoza 15-40^0* Dalsze szozególy sposobu wedlug wynalazku podane sa w nastepujacych przykladaoh* Przyklad I* Do roztworu 5 ff 2-/metoksykarbonylo-amino/-benzimidazolu i 7,5 fi suchego rodanku potasu w 100 ml kwasu ootowego wprowadza sie 5,5 fi suohefio gazowego ohloru* Otrzymana mieszanine reakcyjna rozciencza sie 100 ml wody 1 doprowadza wartosc pH roztworu do k za pornooa 5 n roztworu wodorotlenku sodu, wytracony osad odcia¬ ga sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 60°C* Otrzymuje sie 5,6 g /90£ wydajnosoi/ 5/6/-tiooyjaniano-2-/metoksykarbonylo--aiaino/-benzimidazolu, o temperaturze topnienia I 252-25^°C /z rozkladem/* Przyklad 11« 70 ml ozterochlorku wegla, zawierajaoego 5,32 g ohloru, zadaje sie mieszajac w temperaturze 10-15°C roztworem 7#5 g suchego rodanku potasu w 60 ml bezwodnego kwasu ootowego* Otrzymana mieszanine reakcyjna miesza sie dalej przez 15 mi¬ nut, po czym zada*je 5 g 2-/metoksykarbonylo-amino/-benmimidazolu w 25 ml bezwodnego kwa¬ su octowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszanine reakoyjna wylewa sie do wody, oddziela faze ozterochlorku wegla i po odbarwieniu weglem aktywnym doprowadza wartosc pfl wodnego roztworu do k za pomoca 5 n roztworu wodorotlenku sodu* Wytracony osad odciaga sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 60°C* Tak otrzymuje sie 5/6/-tiocyJanlano-2-metoksykarbonylo-amino/-benzimidazol9 o temperaturze topnienia! 2*»8-250°C /z rozkladem/* Zastrzelenia patentowe 1* Sposób wytwarzania pochodnych 5/6-tiooyjaniano-benzimidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza wodór, ohlorowieo; grupe Cj^-alkilowa, C* ^-alkoksylowa lub trifluo- rornetylowa, R oznacza grupe aminowa lub C. .-alkoksykarbonyloaminowa, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakoje z gazowym ohlorem i rodankiem o wzorze ogól* nym 3, w którym R oznacza atom metalu alkalioznego lub metalu ziem alkalioznyoh lub grupe amonowa* 2* Sposób wedleg zastrz* 1, znamienny tym, ze do rodanowania pochodnej benzimidazolu o wzorze ogólnym 2 wprowadza sio gazowy chlor do roztworu lub do zawiesi¬ ny zwiazku o wzorze 2 13, lub zwiazek o wzorze ogólnym 2 wprowadza sie w reakoje z chlororodanem otrzymanym z rodanku o wzorze ogólnym 3 i gazowego ohloru* 3* Sposób wedlug zastrz* 1, albo 2, znamienny tym, ze Jako rodanek o wzorze ogólnym 3 stosuje sie rodanek potasu lub sodu*129 999 rVV-n H WZ0R 1 R H WZdR ^a R2-S^0PL«1 H WZdR 1b H WZCfR 2 R3 SCN WZdR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 cgz.Cena 100 zl PL