PL129887B1 - Method of manufacture of methyl ether of 14-dehydroequilenine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia eteru metylowego 14-dehydroekwileniny, sta¬ nowiacego pólprodukt do otrzymywania ekwileni- ny, która jest hormonem zenskim znajdujacym zastosowanie w lecznictwie.Znany jest sposób otrzymywania eteru alkilo¬ wego 14-dehydroekwileniny z publikacji Buli.Acad. Polon. Sci., 21, 91 (1973), polegajacy na re¬ akcji 3-alkoksy-8, 14-secoestra-l, 3, 5 (10) 9, 11- tetraen-14, 17-dionu z dwuchlorodwucyjanochino- nem, a nastepnie cyklizacji w srodowisku kwas¬ nym. Wada znanego sposobu jest duzy koszt dwu- chlorodwucyjanochinonu oraz wieloetapowa syn¬ teza substratu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie eter metylowy 14-dehydroekwileniny o ogólnym wzo¬ rze 1.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze metoksystyren o wzorze 2 poddaje sie reakcji z l,l-dwuazo-4-halogenobutanonem-2 w obecnosci soli metalu przejsciowego jako katalizatora. Otrzy¬ mana pochodna halogenoketocyklopropanu o wzo¬ rze 3 alkiluje sie 2-metylocyklopentadion-l,3, a otrzymany zwiazek o wzorze 4 cyklizuje sie w srodowisku kwasnym wobec kwasów protonowych lub kwasów Lewis'a.W innym korzystnym wykonaniu sposobu we¬ dlug wynalazku, metoksystyren o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji z l,l-dwuazo-4Hhalogenobutano- nem-2, w obecnosci soli metalu przejsciowego ja- 10 15 20 ko katalizatora i z otrzymanej pochodnej haloge¬ noketocyklopropanu o wzorze 3 usuwa sie halo- genowodór przez dzialanie trójetyloamina. Nastep¬ nie, otrzymany nienasycony zwiazek o wzorze 5, poddaje sie reakcji z 2-metylocyklopentadionem- -1,3, uzyskujac zwiazek o wzorze 4, który cykli¬ zuje sie w srodowisku kwasnym wobec kwasów protonowych lub kwasów Lewina.Jako sole metali przejsciowych stanowiace kata¬ lizator w sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje sie sole palladu, miedzi, rodu i kobaltu, zwlaszcza octany, winiany i chlorki.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Roztwór 7,0 g (0,052 m) m-meto- ksystyrenu i 350 mg octanu palladu w 50 ml su¬ chego benzenu miesza sie okolo 10 minut w obec¬ nosci argonu. Nastepnie wkrapla sie w ciagu 4 go¬ dzin roztwór 6,22 g (0,036 m) l,l-dwuazo-4-butano- nu-2 w 20 ml benzenu, utrzymujac temperature 25—30°C. Po wkropleniu calej ilosci l,l-dwuazo-4- bromobutanonu-2 miesza sie przez okres 20 minut.Do tak otrzymanej mieszaniny dodaje sie wegiel aktywny oraz okolo 20 ml heksanu i przesacza przez celit. Po odparowaniu otrzymuje sie l-(m-metoksy- fenylo/-2- /B-bromo-propionylo/cyklopropan w po¬ staci jasno brunatnego oleju, który stosuje sie bez oczyszczania do kolejnych reakcji. Otrzymany zwia¬ zek rozpuszcza sie w 40 ml benzenu i dodaje 5 ml trójetyloaminy. 129 887z 129 887 i Po 30 minutach odsacza sie bromowodorek trój- etyloaminyv a. przesacz odparowuje na wyparce.Otrzymany Wiazek: i-/m-rnetoksyfenylo-/2-akrylo- ilocyklopropan w postaci oleju, rozpuszcza sie w 20 ml suchego acetonitrylu i dodaje 5 g (0,044 m) 2-metylocyklopentadionu-l,3 i 0,5 g soli potasowej tego dionu. Mieszanine ogrzewa sie okolo 3 godzin we wrzeniu. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik i dodaje 90 ml benzenu.Otrzymany osad soli nieorganicznych i nieprze- reagowanego 2-metylpcyklopentadionu-l,3 odsacza sie i przesacz zateza na wyparce. Otrzymuje sie zólty olej, oczyszczany na kolumnie chromatogra¬ ficznej, przy uzyciu zelu Kieselgel 60 0,040—0,063 run 230—400 msh i ukladu heksan: octan etylu 9:1 jaki eluenta.Wytworzony l-/m-metoksyfenylo/-2^[JB-(2'-metylo- cyklopentadionylu^l^^W^propionylo] cyklopropan, rozpuszcza sie w 30 ml kwasu octowego i dodaje okolo 2 ml 40% bromowodoru w kwasie octowym.Po 30 minutach mieszanine wylewa sie do 100 ml zimnej wody, wytracony osad odsacza sie i kry¬ stalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 4,3 g m-me- toksy-14-dehydroekwileniny o 43% wydajnosci (li¬ czonej na l,l-dwuazo-4-bromo-^ttitanon-2), tempe¬ ratura topnienia wynosi 159—160°C, ffi (KBft 1740 cm-* (C==0; NMR. (CDCU), 1,3 (s, 3, CH,), 4,05 (s, 3, OCH3), 6,4^-6,45 (m, 1, C-15), 7,3—8,1 (m, 5, arom) ppm, m/e = 278.Przyklad II. Roztwór 7,0 £ (0,052 m) m-meto- ksystyrenu i 350 mg octanu palladu w 50 ml su¬ chego benzenu miesza sie okolo 10 minut w obec¬ nosci argonu. Nastepnie wkrapla sie w ciagu 4 go¬ dzin roztwór 6,22 g (0,036 m) l,l-dwuazo-4-bromo- butanonu-2 w 20 ml benzenu, utrzymujac tempera¬ ture 25—30°C. Po wkroplenhl calej ilosci 1,1-dwu- azo-4-bromo-butanonu-2 miesza sie przez okres 20 minut. Do tak otrzymanej mieszaniny dodaje sie Wegiel aktywny oraz okolo 20 ml heksanu i prze¬ sacza przez celrfc. Po odparowaniu otrzymuje sie A l-(m-metoksyfenylo)-z^ffi-bromo-^)ropionylo/cyklo^ propan w postaci jasno brunatnego oleju, który sto¬ suje sie tez oczyszczania do kolejnych reakcji. t-(m-metoksyfenylo)-2-<6-bromo-propionylo/cykio- pTopan rozpuszcza sie w acetonitrylu i dodaje sie t 7 g soli potasowej 2-metylocyklopentadionu-l,3.Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia przez okres 3 godzin,, odparowuje sie rozpuszczalnik i dodaje 50 ml fcenzenu. Otrzymany osad soli nieorganicz¬ nych i nieprzereagowanego 2-metylocyklopentadio- j nu-1,3 odsacza sie i przesacz zateza na wyparce.Otrzymuje sie zólty olej, oczyszczany na kolum¬ nie chromatograficznej, przy uiychi zelu Kieselgel $0 0,046—0,063 nm 230—400 msh i ukladu heksan: octan etylu 9:1 jako eluenta. Wytworzony l-(m- 5g metoksyfenylo^-lfl^-metytocyklopentadionylo- -l*,30-2r-propionylo]eyklopropan, rozpuszcza sie w 30 ml kwasu octowego i dodaje okolo 2 ml 40% bromowodoru w kwasie octowym. Po 30 minutach mieszanine wylewa sie do 106 ml zimnej wody, wy- M tracony osad odsacza sie i krystalizuje z metano¬ lu.Otrzymuje sie 4,3 g m-metoksy-14»d«hydroekwi- leniny o wydajnosci 43% (liczonej na l,l-dwuazo-4- bromo-butanon-2), temperatura topnienia 159— —100°C; IR (KBr) 1740 cm-i (C=Q); NME (CPCl,) 1,3 (s, 3, CH,), 4,05 (s, 3, OCH3), 6,4^4,45 (m, 1, C-15), 7,3—8,1 (m, 5, arom.) ppm; m/e =* 271.Przyklad HI. Do roztworu 2,5 g (0J186 m) ra-metoksystyrenu w 50 ml benzenu dodaje sie 1,9 g uwodnionego winianu miedzi. Po 5 minutach wkrapla sie w ciagu 4 godzin roztwór 2,5 g (0,014 m) l,l-dwuazo-4-bromo-butanonu-2 w 15 ml benzenu, utrzymujac temperature 45—50®C. Po do¬ daniu calej ilosci dwuazoketonu miesza sie jeszcze reagenty przez 2 godziny, az do calkowitego usta¬ nia wydzielania sie azotu. Dalej postepuje sie spo¬ sobem opisanym w przykladzie I lub II, otrzymu¬ jac jako produkt m-metoksy-14-dehydroekwilenine.Przyklad IV. Do roztworu 1,24 g (0,004 m) l-(m-metoksy-fenylo)-2-t[6-(2'-metylocyklopenta- dionylo-l^^^^pro^lonyloleyklopgropanu o wzorze 4 otrzymanego sposobem opisanym w przykladzie I, II lub III, rozpuszczonego w 30 ml chlorku mety¬ lenu dodaje sie roztwór czterochlorku tytanu (0,8 ml) w 2 ml chlorku metylenu i miesza sie reagenty w temperaturze pokojowej przez 5 godzin.Nastepnie roztwór wylewa sie do wody i oddziela warstwe organiczna, a warstwe wodna poddaje ekstrakcji CH2C12 (3X10 ml). Polaczone ekstrakty suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany rózowy osad krystalizuje sie z metanolu.Otrzymuje sie 0,8 g m-metoksy-14-dehydroekwi- leniny (wydajnosc 70% liczona na zwiazek o wzo¬ rze 4).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób Wytwarzania eteru metylowego 14-de- hydroekwUeniny o wzorze 1, znamienny tym, ze metoksystyren o wzorze 2 poddaje sie reakcji z l,l-dwuazo-4-halogeno-butanonem-2, w obecnosci soli metalu przejsciowego jako katalizatora* korzy¬ stnie soli palladu, miedzi, rodu lub kobaltu, otrzy¬ mana pochodna halogenoketocyklopropanu o wzo¬ rze 3 alkiluje sie 2-metylocyklopentadion-l,3 a otrzymany zwiazek o wzorze 4 cyklizuje sie w sro¬ dowisku kwasnym, wobec kwasów protonowych lub kwasów Lewis'a. 2. Sposób wytwarzania eteru metylowego 14-4e- hydroekwileniny o wzorze 1, znamienny ty», se metoksysiyren o wzorze 2 poddaje sie seakeS z 1,1- -dwuazo-4-halogenobutanonemr-2, «w obecnosci sali metalu przejsciowego jako katalizatora, korzystnie soli palladu, miedzi, rodu lub kobaltu, z otrzyma¬ nej pochodnej halogenoketocyklopropanu o wzo¬ rze 3 usuwa sie halogenowodór przez dzialanie t©61- etyloamina, a nastepnie nienasycony rwi^aak o wzorze i, poddaje sie reakcji z 2^naetylacykiflpe©ta- dionem-1,3, po czym otrzymany zwiazek o Wsarze 4, cyklizuje sie w srodowisku kwasnym, wobec kwa¬ sów protonowych lub kwasów Lewis'*.CH30 121MT Wzór.1 CH3O CH30 Wzór.4 Wzór.2 CH3O CH- JOQ Wzór,3 Wzór. 5 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób Wytwarzania eteru metylowego 14-de- hydroekwUeniny o wzorze 1, znamienny tym, ze metoksystyren o wzorze 2 poddaje sie reakcji z l,l-dwuazo-4-halogeno-butanonem-2, w obecnosci soli metalu przejsciowego jako katalizatora* korzy¬ stnie soli palladu, miedzi, rodu lub kobaltu, otrzy¬ mana pochodna halogenoketocyklopropanu o wzo¬ rze 3 alkiluje sie 2-metylocyklopentadion-l,3 a otrzymany zwiazek o wzorze 4 cyklizuje sie w sro¬ dowisku kwasnym, wobec kwasów protonowych lub kwasów Lewis'a.
2. 2. Sposób wytwarzania eteru metylowego 14-4e- hydroekwileniny o wzorze 1, znamienny ty», se metoksysiyren o wzorze 2 poddaje sie seakeS z 1,1- -dwuazo-4-halogenobutanonemr-2, «w obecnosci sali metalu przejsciowego jako katalizatora, korzystnie soli palladu, miedzi, rodu lub kobaltu, z otrzyma¬ nej pochodnej halogenoketocyklopropanu o wzo¬ rze 3 usuwa sie halogenowodór przez dzialanie t©61- etyloamina, a nastepnie nienasycony rwi^aak o wzorze i, poddaje sie reakcji z 2^naetylacykiflpe©ta- dionem-1,3, po czym otrzymany zwiazek o Wsarze 4, cyklizuje sie w srodowisku kwasnym, wobec kwa¬ sów protonowych lub kwasów Lewis'*.CH30 121MT Wzór.1 CH3O CH30 Wzór.4 Wzór.2 CH3O CH- JOQ Wzór,3 Wzór. 5 PL