Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-/m-benzoilofenylo/-propionowego stosowa¬ nego w lecznictwie jako srodek antyreumatyczny.Znane sposoby wytwarzania kwasu 2/-m-benzo- ilofenylo/-propionowego polegaja na wprowadzeniu grupy metylowej w pozycje a czasteczki cyjanku m-benzoilobenzylu i nastepnie hydrolizie grupy ni- trylowej do grupy karboksylowej (opis patentowy francuski nr 1546 478), badz na utlenianiu kwasu 2-/m-benzylofenylo/-propionowego (opis patentowy nr 66 735) lub tez na reakcji Friedla-Craftsa miedzy 2-/3-chloroformylo-fenylo/-propionitrylem i benze¬ nem i hydrolizie otrzymanego nitrylu do odpowied¬ niego kwasu (opis patentowy nr 77 271). Podstawo¬ wa wada tych sposobów jest koniecznosc zabez¬ pieczania grupy metylenowej podczas reakcji me- tylowania tak, aby podstawieniu nie ulegly obydwa atomy wodoru, oraz trudna i klopotliwa synteza zwiazków wyjsciowych.Sposobem wedlug wynalazku kwas 2-/m-benzo- ilofenylo/-propionowy wytwarza sie z latwo dostep¬ nych surowców w prostych i nieuciazliwych pro¬ cesach.Sposób, wedlug wynalazku polega na reakcji m- -benzoiloacetofenonu o wzorze 1 z chlorooctanem etylu w obecnosci alkoholanów metali alkalicznych, w srodowisku alkoholu izopropylowego, którego polarnosc zmniejszono przez dodatek toluenu, w temperaturze nie przekraczajacej +5°C, a nastepnie utlenieniu do kwasu wytworzonego 2-/m-benzoilo- 10 20 25 30 fenylo/-propanalu o wzorze 2 przez dzialanie srod¬ ków utleniajacych.Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na sche¬ macie, wedlug którego, w reakcji Darzana m-ben- zoiloacetofenon przeprowadza sie w odpowiedni ester glicydowy, który po hydrolizie i dekarboksy- lacji daje odpowiedni aldehyd a nastepnie grupe aldehydowa utlenia sie do karboksylowej. Zarówno wyjsciowy keton jak otrzymany z niego ester gli¬ cydowy i aldehyd sa zwiazkami nowymi, nie opi¬ sanymi w literaturze chemicznej.Stosowany jako substrat w sposobie wedlug wy¬ nalazku m-benzoiloacetofenon jest pochodna ace- tofenonu podstawiona w pozycji meta podstawni¬ kiem elektronoakceptorowym. Charakter grupy benzoilowej wywiera wplyw na reaktywnosc grupy acetylowej oraz stwarza niebezpieczenstwo jedno¬ czesnego reagowania obydwu grup karbonylowych co prowadzi do niepozadanych produktów.Prowadzenie procesu wedlug wynalazku w sro¬ dowisku alkoholu izopropylowego, którego polar¬ nosc zmniejszono przez dodatek toluenu powoduje, ze w reakcji z chlorooctanem bierze udzial tylko grupa acetylowa. Obecna w czastce grupa benzoilo- wa w tych warunkach nie reaguje. Korzystnymi srodkami utleniajacymi sa nadmanganian potasu w srodowisku zasadowym, lub chloryn sodowy w srodo¬ wisku kwasnym. Korzystne jest prowadzenie reak¬ cji heterofazowo, przy czym stosuje sie roztwór aldehydu w benzenie lub innym rozpuszczalniku 123 925123 925 organicznym. Kwas 2-/m-benzoilofenylo/-propiono- wy wyodrebnia sie i oczyszcza przeprowadzajac go w sól sodowa i nastepnie wytracajac dzialaniem kwasu mineralnego.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Aldehyd 2-/m-benzoilofe- nylo/-propionowy, w czteroszyjnej kolbie okraglo- dennej o pojemnosci 0,5 litra zaopatrzonej w miesza¬ dlo mechaniczne, chlodnice zwrotna, termometr i wkraplacz umieszczono 9,0 g izopropanolanu sodowe¬ go, 30 ml alkoholu izopropylowego i 100 ml bezwod¬ nego toluenu. Zawartosc kolby ochlodzono do 0°C i podczas intensywnego mieszania wkroplono (roz¬ twór 22,4 g m-benzoiloacetofenonu i 13,4 g chloro- octanu etylu w 30 ml bezwodnego toluenu z taka szybkoscia, by temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla +5°C. Po ogrzaniu do tempera¬ tury pokojowej dodano roztwór 6 g NaOH w 3 ml wody i 100 ml etanolu i mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny intensywnie mieszajac.Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem usunieto rozpuszczalniki, a pozostaly gesty olej zadano roz¬ tworem ,30 ml stezonego kwasu solnego w 750 ml wody i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 minut. Po ochlodzeniu mieszanine reak¬ cyjna ekstrahowano czterochlorkiem wegla. Eks¬ trakt przemyto woda. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymano 18,2 g surowego aldehydu, co stanowi 76% wydajnosci w stosunku do uzytego m-benzoiloacetofenonu. Aldehyd oczyszczono przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem zbierajac frakcje o temperaturze wrzenia. 17271,33 • 10"1 kPa.Analiza: dla wzoru C16H1402 (M = 238,288 Obliczono: 80,65% C; 5,92% H Otrzymano: 80,52% C; 5,94% H NMR: 1,36 (dublet: 3 H): 3,7 (kwartet: 1 H); 7,3—8,3 (multiplet: 9 H); 9,7 (singlet: 1 H) IR: vC=0 1670 cm"1 vCHO 1975 cm"1.Przyklad II. Kwas 2-/m-benzoilofenylo/- -propionowy. W kolbie o pojemnosci 500 ml zao¬ patrzonej w mieszadlo mechaniczne, chlodnice zwrotna, termometr i wkraplacz umieszcza sie roz¬ twór 0,05 mola aldehydu 2/-m-benzoilofenylo/-pro- pionowego w 35 ml benzenu oraz roztwór 6,94 g (0,0715 mola) kwasu amidosulfonowego w 100 ml wody. Po wymieszaniu wkrapla sie swiezo przygo¬ towany roztwór 6,44 g (0,057 mola) chlorynu sodo¬ wego w 75 ml wody z taka szybkoscia, aby tem¬ peratura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyla 40°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie jesz¬ cze przez 2 godziny w temperaturze 40°C, po czym' chlodzi sie do temperatury pokojowej, rozdziela warstwy i warstwe wodna ekstrahuje 20 ml ben¬ zenu. Polaczone ekstrakty benzenowe przemywa sie woda dla odmycia utleniacza, a nastepnie za¬ daje roztworem 2,22 g (0,055 mola) NaOH w 100 ml wody i miesza w temperaturze pokojowej przez 1 godzine, po czym rozdziela sie warstwy. Warstwe 5 wodna miesza sie przez 1 godzine w temperaturze 40°C z 1 g wegla aktywnego, ochladza do tempe¬ ratury pokojowej i odsacza wegiel. Uzyskany roz¬ twór wkrapla sie powoli do 90 ml 2,5% kwasu solnego podczas mieszania. Wytracony kwas odsa- 10 cza sie przemywa woda destylowana i suszy. Uzys¬ kany produkt ma postac prawie bezbarwnego lub lekko kremowego, drobnokrystalicznego proszku o temperaturze topnienia okolo 90°C. Wydajnosc 10,2 g (80%). 15 Po ponownym przeprowadzeniu w sól, odbarwie¬ niu weglem aktywnym i wytraceniu kwasem mine¬ ralnym otrzymuje sie 8,7 g bezbarwnego, drobno¬ krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 93—95°C. 20 Analiza: dla wzoru C16H140, (M = 254,28) Obliczono: 75,57% C; 5,55% H Otrzymano: 75,61%i C; 5,71% H NMR: 1,45 (d, 3 H); 3,9 (q, 1 H); 7,05 (szeroki Przykl.ad III. Kwas 2-/m-benzoilofeny- M singlet 1H; 7,67 (m, 9H).IR (K8r): vC=0 1660 cm-1; vCOOH 1700 cm"1. lo/-propionowy. W kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne i termometr umieszcza sie roztwór 18,2 g aldehydu 2/m-benzoilofenylo/-pro- pionowego w 190 ml acetonu i 20 ml i mieszajac dodaje sie malymi porcjami 8,8 g KMn04 z taka szybkoscia, by temperatura nie wzrosla ponad 30°C.Kazda nastepna porcje srodka utleniajacego dodaje sie po przereagowaniu poprzedniej. Wytracony osad Mn02 odsacza sie, przemywa acetonem a nastepnie woda i z przesaczu usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 250 ml 1% roztworu NaOH i miesza przez 0,5 go¬ dziny w temperaturze 40°C. Oddzielona alkaliczna warstwe wtfdna miesza sie nastepnie w tempera¬ turze 40°C z 1 g wegla aktywnego. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej odsacza sie wegiel, a uzyskany roztwór powoli wkrapla do 90 ml 2,5% kwasu solnego podczas mieszania. Wytracony kwas jest identyczny jak w przykladzie II. 30 35 40 45 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania kwasu 2-/m-benzoilofenylo/- propionowego, znamienny tym, ze m-benzoiloaceto- fenon poddaje sie reakcji z chlorooctanem etylu w 50 obecnosci alkoholanów metali alkalicznych, w sro¬ dowisku alkoholu izopropylowego, którego polar- nosc zmniejszono przez dodatek toluenu, w tempe¬ raturze nie przekraczajacej +5°C, a nastepnie wy¬ tworzony 2-/m-benzoilofenylo/-propanal utlenia sie 55 do kwasu srodkami utleniajacymi, korzystnie nad¬ manganianem potasu lub chlorynem sodowym.123 925 COOEt Wzórf CH3-CH-CHO CH3-CHCOOH Wzór 2 Wzór 3 Schemai PL