PL123032B1 - Process for preparing novel amides of glucuronic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia nowych amidów kwasu glukuronowego o wzo¬ rze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R — oznacza reszte kwasu 6-aminopenicylanowego lub N-/2-amino-2-fenylo/-acetylo-6-aminopenicyla- nowego.Dotychczas nie otrzymano amidów kwasu gluku¬ ronowego o wzorze ogólnym przedstawionym na ry¬ sunku, w którym R ma podane wyzej znaczenie.Dotychczas znany sposób otrzymywania amidów kwasu glukuronowego polega na reakcji amidolizy estrów lub laktonu kwasu glukuronowego z amina¬ mi alifatycznymi i amoniakiem (Chgai Pharm, bel- gian patent 62,059, 1963; Junji Ide, J. Tharn. Soc.Japan, 85, 220, 1263; Fieser R. i inni J. An. Chem.Soc. 78, 2875, 1956). Reakcje prowadzi sie w srodo¬ wisku wodno-alkoholowym wobec molowego nad¬ miaru aminy, w temperaturze pokojowej.Niedogodnoscia opisanego sposobu jest ogranicze¬ nie rodzaju amin do pochodnych alifatycznych i amoniaku.Sposób otrzymywania nowych amidów kwasu glu¬ kuronowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R — oznacza reszte kwasu 6- -amino-penicylanowego lub N-/2-amino-2-fenylo/- -acetylo-6-aminopenicylanowego wedlug wynalazku polega na tym, ze na kwas glukuronowy dziala sie trójmetylochlorosilanem w obecnosci trójetyloami- ny, a na powstaly kwas 1,2,3,4-cztero-O-trójmetylo- sililoglukuronowy w rozpuszczalniku niepolarnym 18 15 20 25 30 lub slabo polarnym, w obecnosci zwiazków aktywu¬ jacych grupe karboksylowa, korzystnie mieszanych bezwodników kwasowych dziala sie kwasem 6-ami- nopenicylanowym lub N-/2-amino-2-fenylo/-acetylo- -6-aminopenicylanowym, nastepnie znanymi sposo¬ bami usuwa sie ochrone grupy hydroksylanowej i powstaly amid wyodrebnia z mieszaniny poreak¬ cyjnej znanymi sposobami.Jako rozpuszczalniki niepolarne lub slabo polarne stosuje sie heksen, chloroform, czterohydrofuran.Uzyskane zwiazki wykazuja wlasciwosci typowe dla amidów kwasów uronowych, a tym samym pod¬ legaja reakcjom charakterystycznym dla sachary- dów oraz amidów kwasów karboksylowych.Zaleta proponowanego sposobu jest jego uniwer¬ salnosc z uwagi na mozliwosc syntezy substancji za¬ wierajacych szereg grup funkcyjnych, ulegajacych przemianom w warunkach amidozy, dobra wydaj¬ nosc do 75% oraz czystosc uzyskanych produktów.Ponadto, amidy kwasu glukuronowego oraz ich O- i N-glikozydy stosowane sa w terapii chorób zwia¬ zanych z niedoczynnoscia watroby, w zakazeniach wirusowych i bakteryjnych, w stanach znuzenia i bezsennosci, w leczeniu chorób goscca pochodze¬ nia holagenowego, jako substancja odtruwajaca w leczeniu alkoholików. Opisane w zgloszeniu zwiazki wykazuja aktywnosci przeciwbakteryjne.Przyklad I. 1 mM kwasu 1,2,3,4-cztero-O-trój- metylosililoglukuronowego rozpuszcza sie w 100 ml heksanu, dodaje 1,1 mM trójetyloaminy i 1,1 mM 123 0323 123 032 4 chloromrówczanu etylu, schladza do temperatury —30°C, po czym dodaje 1 mM kwasu 6-aminopeni- cylanowego. Calosc miesza przez 1 godzine, oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a pozostalosc rozpuszcza w 20 ml 90% etanolu.Roztwór alkoholowy zakwasza 3% kwasem solnym do pH 2, miesza przez 15 minut i zobojetnia wegla¬ nem sodu. Wytracone sole odsacza sie, a roztwór zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem, dodajac proporcjami 30 ml butanolu celem azeotropo#wego usuniecia wody.Z zageszczonego do objetosci 5 ml roztworu buta- nolowego wytraca sie amid 50 ml eteru naftowego, osad odwirowuje sie, przemywa eterem naftowym i suszy w prózni. Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym. Po¬ szczególne frakcje analizuje sie metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej, a frakcje zawierajaca czy¬ sty amid izoluje sie przez wytracanie eterem nafto¬ wym po oddestylowaniu rozpuszczalników, pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskano wydajnosc 73%.Przyklad II. 1 mM^ kwasu 1,2,3,4-cztero-O- -trójmetylosililoglukuronowego rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu, dodaje 1 mM dwucykloheksylokar- bodwuimidu oraz 1,1 mM kwasu 6-aminopenicyla- nowego i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Dalszy tok postepowania jak w przy¬ kladzie I.Przyklad III. 1 mM kwasu 1,2,3,4-cztero-O- trójmetylosililoglukuronowego rozpuszcza sie w 100 ml czterohydrofuranu, dodaje 1,5 mM azydku dwu- estru fenylowego kwasu O-fosforowego, 1,1 mM kwasu 6-aminopenicylanowego i pozostawia przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Dalszy tok postepowania jak w przykladzie I.Przyklad IV. 1 mM kwasu 1,2,3,4-cztero-O- -trójmetylosililoglukuronowego, rozpuszcza sie w 100 ml heksanu, dodaje 1,1 mM trójetyloaminy i 1,1 mM chloromrówczanu, schladza do temperatury —30°C, po czym dodaje 1 mM kwasu N-/2-amino-2-fenylo/- -acetylo-6-aminopenicylanowego i pozostawia przez 10 godzin. Dalszy tok postepowania jak w przykla¬ dzie I. Uzyskano wydajnosc 78%.Przyklad V. 1 mM kwasu 1,2,3,4-cztero-O-trój- metylosililoglukuronowego rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu, dodaje 1,1 mM dwucykloheksylokarbo- dwuimidu i 1,1 mM hydroksybenztriazolu oraz 1 mM kwasu N-/2-amino-2-fenylo/-acetylo-6-aminopenicy- lanowego i pozostawia w temperaturze pokojowej 5 przez 6 godzin. Dalszy tok postepowania jak w przy¬ kladzie I. Dla uzyskanych preparatów wyznaczona aktywnosc w stosunku do S". aureus i E. coli. Wy¬ kazaly one 30 i 70% aktywnosci ampicyliny.Dane fizykochemiczne nowych amidów kwasu io glukuronowego: 1. Glukuronoamid kwasu 6-amino-penicylanowego charakteryzuje sie: temperatura topnienia z rozkla¬ dem 190°C IR = 1780, 1710, 1670, 1680, 1160 15 NMR H5 5,58; H6 5,74 UV brak 2. Glukuronoamid N-/2-amino-2-fenylo/aceylo-6- -amino-penicylanowy charakteryzuje sie: tempera¬ tura topnienia z rozkladem 148°C 20 IR = 3080, 1775, 1705, 1685, 1670, 1513, 1140 NMR H5 5,60; H6 5,68 UV 228 nm. 25 Zastrzezenie patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych amidów kwasu glukuronowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza reszte kwasu 30 6-aminopenicylanowego lub N-/2-amino-2-fenylo/- -acetylo-6-aminopenicylanowego, znamienny tym, ze na kwas glukuronowy dziala sie trójmetylosila- nem w obecnosci trójetyloaminy, a na powstaly kwas 1,2,3,4-cztero-O-trójmetylosililoglukuronowy 35 w rozpuszczalniku organicznym niepolarnym lub slabo polarnym, w obecnosci zwiazków aktywuja¬ cych grupe karboksylowa korzystnie mieszanych bezwodników kwasowych, dziala sie kwasem 6-ami- nopenicylanowym lub N-/2-amino-2-fenylo/-acetylo- 40 -6-aminopenicylanowym, nastepnie znanymi sposo¬ bami usuwa sie ochrone grupy hydroksylowej i po¬ wstaly amid wyodrebnia z mieszaniny poreakcyj¬ nej znanymi sposobami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 jako rozpuszczalniki niepolarne lub slabo polarne stosuje sie heksan, chloroform, czterohydrofuran.123 032 ~H,OH wzór PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób otrzymywania nowych amidów kwasu glukuronowego o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza reszte kwasu 30 6-aminopenicylanowego lub N-/2-amino-2-fenylo/- -acetylo-6-aminopenicylanowego, znamienny tym, ze na kwas glukuronowy dziala sie trójmetylosila- nem w obecnosci trójetyloaminy, a na powstaly kwas 1,2,3,4-cztero-O-trójmetylosililoglukuronowy 35 w rozpuszczalniku organicznym niepolarnym lub slabo polarnym, w obecnosci zwiazków aktywuja¬ cych grupe karboksylowa korzystnie mieszanych bezwodników kwasowych, dziala sie kwasem 6-ami- nopenicylanowym lub N-/2-amino-2-fenylo/-acetylo- 40 -6-aminopenicylanowym, nastepnie znanymi sposo¬ bami usuwa sie ochrone grupy hydroksylowej i po¬ wstaly amid wyodrebnia z mieszaniny poreakcyj¬ nej znanymi sposobami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 jako rozpuszczalniki niepolarne lub slabo polarne stosuje sie heksan, chloroform, czterohydrofuran.123 032 ~H,OH wzór PL