PL120540B1 - Process for preparing novel derivatives of phenoxyalkanoloaminena - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of phenoxyalkanoloaminena Download PDFInfo
- Publication number
- PL120540B1 PL120540B1 PL1978211328A PL21132878A PL120540B1 PL 120540 B1 PL120540 B1 PL 120540B1 PL 1978211328 A PL1978211328 A PL 1978211328A PL 21132878 A PL21132878 A PL 21132878A PL 120540 B1 PL120540 B1 PL 120540B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- groups
- compounds
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JMUPNNYLJGSMPK-JPJJPTBZSA-N 3-[[(1r,2s)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=O)CCN[C@@H](C)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)=C1 JMUPNNYLJGSMPK-JPJJPTBZSA-N 0.000 description 2
- SKQDKFOTIPJUSV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[2-hydroxy-3-(2-methylphenoxy)propyl]amino]ethoxy]benzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CNCCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 SKQDKFOTIPJUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100387923 Caenorhabditis elegans dos-1 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-phenoxypropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC=CC=C1 HCTDRZMGZRHFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxy-4-propoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOC1=C(OC)C=C(CCN)C=C1OC HQTOGRJJEXEVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OJEHEIJJPOXPAP-UHFFFAOYSA-N n'-(2,4-dichlorophenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OJEHEIJJPOXPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOBHEKBXWEIOI-UHFFFAOYSA-N n'-(2,6-dimethylphenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NCCN BNOBHEKBXWEIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWHGUZSQPOQRL-UHFFFAOYSA-N n'-(4-chlorophenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=C(Cl)C=C1 FFWHGUZSQPOQRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N n'-phenylethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNC1=CC=CC=C1 OCIDXARMXNJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMGGJDINLGTON-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N)=C1 PEMGGJDINLGTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N oxyfedrine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CCN[C@@H](C)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GDYUVHBMFVMBAF-LIRRHRJNSA-N 0.000 description 1
- 229960001818 oxyfedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N pholedrine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SBUQZKJEOOQSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229950003004 tolamolol Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenoksyalkanoloaminy oraz ich soli. Te nowe substancje sa objete ogól¬ nym wzorem 1, w którym grupy Rlf R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja wodór, nizszy rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa wysoko aktywnymi Pj-specyficznymi sympatykomimetykami z czesciowym skladnikiem antagonistycznym. Zwiazki te nie zostaly do¬ tychczas opisane w literaturze.W opisie patentowym RFN DOS 1957 706 opi¬ sane jest wytwarzanie pochodnych fenoksyalka¬ noloaminy o pokrewnej strukturze. Korzystne zwiazki tego opisu dotycza pochodnych 3-fenoksy- -l-fenoksyalkiloaminopropanolu-2, w których grupa fenylowa grupy fenoksyalkiloaminowej w polozeniu 1 zawiera polarny podstawnik odcia¬ gajacy elektrony i które w grupie fenoksylowej w polozeniu 3 korzystnie podstawione sa rodni¬ kami, alkilowymi. Sposród tych zwiazków te sa szczególnie aktywne, w których polarny podsta¬ wnik stanowi grupe karbamoilowa.Wybór korzystnych zwiazków okresla sie w za¬ leznosci od sily dzialania pochodnych 3-fenoksy- -l-fenoksyalkiloamino-propanolu-2, przy czym mierzy sie dzialanie blokujace na 0-adrenergicz- ne receptory oraz oslabienie dzialania katecho- loamin ukladu nerwowego. A wiec opisane i wy¬ róznione w opisie patentowym RFN DOS 1 957 706 zwiazki sa substancjami blokujacymi (3-recep- tory.• Jak zostalo stwierdzone przez M. J. Dawana, w Arch. Pharmacol. 179 (1973), R 13, jednym' z korzystnych zwiazków opisu patentowego RFN DOS 1957 706 jest l-[2-(4-karbamoilofenoksy)-ety- loamino]-3-(2-metylofenoksy)-propan-2-ol (Tola- io molol), kardioselektywny zwiazek blokujacy (3-receptory o dzialaniu w przyblizeniu równym sile dzialania Propranololu, nie posiadajacy je¬ dnak „wlasciwej aktywnosci sympatykomime- tycznej". 15 Zwiazki wedlug niniejszego wynalazku odróz¬ niaja sie wiec jednoznacznie od zwiazków zna¬ nych z opisu patentowego RFN DOS 1957 706 przez swe przeciwne dzialanie.Liczne dotychczas znane aminy o dzialaniu 20 sympatykomimetycznym mozna podzielic na po¬ chodne fenyloetyloaminy takie jak adrenalina, noradrenalina, lub dopamina oraz pochodne fe- nyloizopropyloaminy, takie jak siarczan foledry- ny i chlorowodorek oksyfedryny. Wszystkie te 25 zwiazki wykazuja a- i/lub 0-adrenergiczny sklad¬ nik dzialania.Stosowanie znanych sympatykomimetyków przy schorzeniach serca i ukladu krazenia, zwlaszcza przy szoku pochodzenia sercowego, jest silnie w ograniczone, poniewaz wskutek dzialania na na- 120 5403 120 540 czynia obwodowe wystepuja dzialania uboczne.Ponadto znane sympatykomimetyki posiadaja wlasciwosci kardiotoksyczne. Wskutek silnego podwyzszenia czestotliwosci dochodzi do podwyz¬ szenia zuzycia tlenu i substratu i do wystapie¬ nia nekroz miesnia sercowego oraz do czesto- skurczowych zaklócen rytmu. Kardioselektywne (dzialajace na preceptory) sympatykomimetyki nie sa dotychczas znane.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, sa wysoko aktywnymi Pj-specyficznymi sympatykomimetykami o czescio¬ wym skladniku antagonistycznym. W zwiazku z tym odrózniaja sie te zwiazki w swym farmakologiez- n/m "pn?fffu"^alam^ zarówno od znanych sym- pa^ommltyków', Jjik i od zwiazków blokuja¬ cych Pj-receptory, |pisanych w opisie patento¬ wym .^FN QA&U A 957 706. Na pierwszy plan u fzwiazków-wedlug .wynalazku w farmakologicz¬ nym tescie "Tn VrW wysuwa sie podwyzszenie inotropii, które wystepuje bez istotnego podwyz¬ szenia czestotliwosci w zakresie |Ag/kg (tablica 1).Dzialania tego brak zwiazkom wedlug opisu pa¬ tentowego RFN DOS 1 957 706, które dzialaja ne¬ gatywnie inotropowo i negatywnie chronotropowo.Okreslone wzorem ogólnym 1 zwiazki, wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja no¬ we dzialania sercowe, które bardziej szczególowo przedstawione sa w tablicy 2. Na pierwszy plan wysuwa sie podwyzszenie sily skurczu serca.Zalezna jest ona od . dawki iw zaleznosci od warunków doswiadczenia oraz stosowanych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 uzyskuje sie najwyzsze wartosci. Czestotliwosc uderzen serca zostaje w znaczacy sposób podwyzszona dopiero przy wyzszym dawkowaniu, a maksymalne podwyz¬ szenie czestotliwosci lezy o wiele nizej niz uzys¬ kiwane podwyzszenie inotropii. Nie obserwuje sie wplywu na tetnicze cisnienie krwi; objetosc ser¬ ca w czasie zwieksza sie tylko nieznacznie tak, ze w wyniku uzyskuje sie tylko nieznaczne zmniejszenie obwodowego oporu ogólnego.Natomiast znane substancje P-sympatykomime- tyczne, takie jak chlorowodorek d,l-oksyfedryny i izoprenalina, powoduja przebiegajace w przy¬ blizeniu równolegle zwiekszenie kurczliwosci, czestotliwosci uderzen serca i zwiekszenia obje¬ tosci serca w czasie oraz rozszerzenie obwodo¬ wego ukladu naczyniowego; wskutek tego bardzo silnego *. zwiekszenia czestotliwosci i pracy zmia¬ ny objetosci nadmiernie podwyzsza sie zapotrzebo¬ wanie serca na tlen. Srodek o nazwie Dobutamin 10 80 powoduje równiez silne podwyzszenie inotropii, któremu jednak przy wyzszym dawkowaniu to¬ warzyszy silny wzrost czestosci i rozszerze¬ nie naczyn. Przy tym czas trwania dzialania Dobutaminy odpowiada bardzo krótkiemu czaso¬ wi trwania izoprenaliny. Ten kardiotoksyczny efekt nie wystepuje u zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.W doswiadczeniu in vitro na izolowanym pre¬ paracie przedsionka swinki morskiej mozna stwierdzic p-adrenergiczna blokade (tablica 1), przy czym wiele tych zwiazków wielokrotnie prze¬ wyzsza Propranolol pod wzgledem sily dzialania.Ta P-adrenergiczna blokada posiada wysoka 15 Pj-specyficznosc, gdyz na wyizolowanej tchawicy mozna stwierdzic blokade p2-receptorów dopiero w dawce 1000-krotnie wyzszej.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku Pj-specyficzne sympatykomimetyki o czesciowym skladniku antagonistycznym podwyzszaja poziom wolnych kwasów tluszczowych we krwi, hamuja jednak równiez równoczesnie wzrost wywolywa¬ ny przez izoprenaline w zaleznosci od dawki.Selektywne dzialanie na miesien sercowy ze zmniejszonym wplywem na chronotropie wynika ze zróznicowanej równowagi pomiedzy aktywnos¬ cia sympatykomimetyczna a blokada P-adrener¬ giczna przy receptorach serca. Na podstawie skladnika antagonistycznego zwiazki te powoduja hamowanie glikolizy w miesniu sercowym i tym samym przyczyniaja sie do podwyzszenia gliko- genu w miesniu sercowym.JW porównaniu z izoprenalina wysokie dawki nie prowadza do tworzenia nekroz w miesniu sercowym. Nie wystepuje równiez dzialanie aryt- mogeniczne katecholoaminy, a na zaklócenia rytmu przez g-stcrofantyne wplywaja antagonistycznie.Uwarunkowane przez nieznana dotychczas kom¬ binacje dzialania specyficznego Pj-mimetycznetgo z jednej strony i antagonistyczne dzialanie Pj-blokujace z drugiej strony w porównaniu z okreslonymi kardiotoksycznymi wlasciwosciami substancji sympaitykomimetycznych, zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja duzy terajpeutyczny zakres dzialania. Takie sub¬ stancje czynne mozna stosowac jako substancje kardioitoniicznei do. leczenia ostrej i chronicznej niewydolnosci serca. Rozwiazanie wedlug wyna¬ lazku jest nieoczekiwane, poniewaz zwiazki o wzo¬ rze 1 blokujace specyficznie tylko preceptory oraz tego rodzaju selektywne dzialania byly do¬ tychczas calkowicie nieznane. 35 40 45 50 Zwiazki o Zwiazek '. wedlug przykladu I VII XVI XVII Propranolol d,l-oksyfedryna Tolamolol Tabl wzorze 1A, w którym Sól HCL HCL HCL HCL .HCL HCL HCL A 2-CL 2,6-CH3 3-N02 3-NH2 — — — ica 1 A ma znaczenie podane w tablicy Przedsionek EDM moMO-8 5,49 4,28 2,20 23,7 14,5 100 5,52 Dzialania P-mimetyczne D 0,01 0,01 0,01 0,01 0,10 0,50 0,10 HR +11 +14 . +13 + 19 -'8 +2 -10 dp/dt +59 + 104 +57 + 84 -8 +38 -17 LDw 21 32 44 66 27 26 133120 540 Legenda do tablicy 1 - -Blokada (3-adreriergiczna na izolowanym pre¬ paracie przedsionka swinki morskiej, dzialanie P-mimetyczne na kurczliwosc i czestotliwosc ser-*. ca kota pod narkoza oraz toksycznosc ostra po dozylnej injekcji u szczura.Kolumna 1: ED5ft w mol* 10 ~8 na izolowanym samoistnie bijacym przedsionku swinki morskiej w porównaniu z dodatnio inoltrapowym dziala¬ niem 0,015 ng/ml izoprenaliny.Kolumna 2: Dzialanie (3-imimetyczne na kocie pod narkoza chloraloza — uretan, D — dawka w mg/kg dozylnie, HR — % zmian czestotliwos¬ ci serca w stosunku do wartosci wyjsciowej 6 dp/dt — % zmian maksimoim predkosci wzrostu cisnienia lewokomorowego (dp/dt max)w stosunku do wartosci wyjsciowej.Kolumna 3: L£50 — toksycznosc ostra w mg/kg io u szczura przy injekcji dozylnej.Zwiazek wedlug przy- | kladu X VII XVI XVII Dobu- tamina chloro¬ wodo¬ rek d,l- -oksy- fedryny 1 siarczan izopre¬ naliny 1 1,00 0,25 ' 1,00 1,00 12,5 10,0 0,125 2 30,0 15,0 10,0 20,0 — 200 — X % p X % P X % P X % P X % P X % P X % P Tablica 3 402,7—708,4 +76 0,001 510,0—876,4 +72 0,01 408,0—695,6 +71 0,005 408,4—753,2 +84 0,01 410,7—719,5 +75 0,005 408,6—611,8 +50 0,01 417,1—683,6 +64 0,0005 ED30=U,0 Max=+91% przy 50 ED30 - 5,0 Max=+72% przy 15 ED30=5,0 Max=+100% przy 30 ED30 - 5,5 Max=+93% przy 40 ED30 = 7,5 Max=+191% przy 50 ED30 = 130 Max=+89% przy 500 ED30 = 0,038 Max=+116% przy 0,1875 i 2 4 80—107 + 34 0,02 72—93 + 30 ns 83—94 + 13 ns 85—113 +33 0,005 78—84 +8 0,15 75—117 +56 0,001 76—115 +51 0,0005 ED30 = 20,0 Max=+37% przy 60 ED30 = 15,0 Max=+30% przy 15 ED30 - 20,0 Max=+39% przy 30 ED30- 16,0 Max=+49% przy 50 ED30 = 23,0 M£«=+56% przy 50 ED30 = 130 Max=+104% przy 600 ED30 — 0,06 Max=+75% przy 0,1875 5 115—195 +69 0,001 138—185 +35 ns 129—169 +32 0,025 138—198 +44 0,025 152—186 +23 0,025 112—186 +65 0,01 130—253 +94 0,0005 6 14,8—15,0 +2 ns 15,2—14,6 -3 ns 13,7—13,7 ±0 ns 13,7—13,8 +1 0,45 13,4r-13,7 +3 0,15 14,1—12,4 -13 0,02 15,4—15t0 -3 ns 7 7 4 7 8 1 4 1 8 1 9120 r Legenda do tablicy 2. Dzialanie na krazenie psa przy kroplówce dozylnej. Oznacza to: Kolumna 1: predkosc infuzji w fjugi/kg/min.Kolumna 2: laczna dawka w [Ag/kg.Kolumna 3: predkosc wzrostu cisnienia w le¬ wej komorze (dp/dt max) kPa-s-1, ED30 — daw¬ ka 30% podwyzszenia inotropii w \ngfcgt Max — maksymalne podwyzszenie inotropii w fh przy dawce (tg/kg.Kolumna 4: czestotliwosc uderzen serca w n-min-1 ED3D — dawka 30?V* podwyzszenia czestotliwosci w ng/kg, Max — maksymalne pod¬ wyzszenie czestotliwosci w % przy dawce i^g/kg, Kolumna 5: objetosc serca w czasie ml. min^1* •kg"1- Kolumna 6: rozkurczowe cisnienie krwi w kPa.Kolumna 7: liczba zwierzat doswiadczalnych.X — wartosc srednic (wartosc wyjsciowa i po calkowitej dawce), P/i —' procentowa zmiana w stosunku do wartosci wyjsciowej, p — war¬ tosci znamienne, ns — nie znamienne (p0,05) Zwiazki testowane podawane w postaci chlorowo¬ dorków. Celem niniejszego wynalazku jest wy¬ tworzenie wysoko aktywnych Pj-specyficznych sympatykomimetyków o czesciowym skladniku antagonistycznym i szerokim zakresie terapeutycz¬ nym.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w których Rv R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 sianowi wymienialna grupe, ta¬ ka jak atom chlorowca lub igrupa kwasu sulfo¬ nowego, zwlaszcza kwasu benzenosulfoncwego lub toluenosultfonowego, z warunkiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub miesza¬ nine tych rodników, to iB oznacza rodnik o wzo¬ rze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8 i zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami za pomoca fizjologicz¬ nie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w wolne zasady.W tych przypadkach, w których co najmniej jeden z rodników Rv Rj lub R3 w ogólnym wzo¬ rze 1 oznacza grupe aminowa, mozliwe sa rów¬ niez warianty sposobu wedlug wynalazku.I tak zwiazki o ogólnym wzorze 9, w którym grupy R5, R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alki¬ lowe o 1—2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy aminowe lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R5, R6 i R7 oznacza grupe aminowa, oraz sole addycyjne tych zwiazków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi, mozna wytwarzac droga, polegajaca na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 121 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem $ GgMnym wzorze U, w którym R'f, n\ 540 M i R'7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec,, grupy nitrowe, aminowe lub. acyloaminowe, pnzy b czym cp najmniej jedna z grup R'5, R'e i R'T oznacza grupe nitrowa, A oznacza rodnik o wzo¬ rze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6,, • a B oznacza rodlnik q wzorze 7 lub 8, przy czym io R4 sftanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub gru|pa kwasu sulfonowego, zwlasz¬ cza kwasu benzenosulfonoweigo lub toluenosulfo- nowego, z warunkiem, ze jezeli A stanowi rod¬ nik o wzorze 4 lub 5 lufo mieszanine tych rod- 15 ników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a Jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rod¬ nik o wzorze 8, i grupe lub grupy nitrowe redu¬ kuje sie, a zwiazki o ogólnym wzorze 9 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne 20 z kwasami za pomoca fizjologicznie dopuszczal¬ nych kwasów nieorganicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogól¬ nym wzorze 0 ewentualnie przeprowadza sie. w wolne zasady. 25 Mozna tez zwiazki o ogólnym wzorze 11, w którym grupy R8, R9 i Rl0 stanowia jednako¬ we lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1^2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe 30 lub aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R8, Rfl i Rl0 oznacza grupe aminowa, oraz addycyjne sole tych zwiazków z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami, wytwarzac droga polega¬ jaca na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 35 podidaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 12, w których R'8, R'9 i R'10 stanowia jedna¬ kowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, *° aminowe lub acyloaminowe, przy czym co naj¬ mniej jedna z grup R'8, R'Q i R'10 oznacza grupe acyloaminowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5 lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza 45 rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu ben- zenosulfonowego lub toluenosulfonowego, z wa¬ runkiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 50 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B ozna¬ cza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8, i grupe lub grupy acyloaminowe hydrolizuje sie, a zwiazki o ogólnym wzorze 11 ewentualnie prze- M prowadza sie w ich sole addycyjne z kwasem za pomoca fizjologicznie dopuszczalnych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 11 ewentualnie przeprowadza sie w wolna zasade.*° Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub bez rozpuszczalników. Korzystnym sposobem jest po¬ stepowanie prowadzone w obecnosci rozpuszczal¬ ników organicznych. Jako rozpuszczalniki nadaja sie zwlaszcza rozpuszczalniki o grupach polar- *3 nych, takie jak nizsze alkohole, sposród których9 120.540 10 izopropanol jest najkorzystniejszy. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze od pokojo¬ wej do temperatury wrzenia.Jako grupy acylowe nadaja sie alifatyczne lub aromatyczne grupy acylowe, takie jak grupa aee- tylowa lub benzoilowa, albo monoestry kwasu weglowego, takie jak grupa alkoksykarbonylowa.Jezeli otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawieraja jedna lub kilka grup nitrowych, to mozna grupy te w znany sposób redukowac do grup aminowych. W razie potrzeby mozna zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 przeprowadzac za pomo¬ ca farmakologicznie dopuszczalnych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych w sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, lub otrzymane sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 przeprowadzic w wolne zasady.Jako substrat stosowane dwuaminy o ogólnym wzorze 3, w: którym B oznacza rodnik o wzorze 7, mozna wytwarzac znanymi metodami w ten sposób, ze albo zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym B oznacza rodnik o wzorze 8, a R\, R'^; R'3 i R'4 maja znaczenie wyzej podane, pod¬ daje sie reakcji z amoniakiem albo ze zwiazka¬ mi, które pozwalaja na przeksztalcenie w pierw- szorzedowa grupe aminowa, takimi jak ftalimidek potasu, albo poddaje sie reakcji odpowiednio podstawione aniliny z etylenoimina.Przyklad I. Roztwór 11,2 N-(2-chlorofenylo)- -etylenodwuaminy i 9,9 g eteru fenylowego gli¬ cydu w 50 ml izopropanolu ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 5 godzin. Produkt krystalizujacy po ochlodzeniu odsysa sie, przemywa eterem i prze- krystalizowuje: z. etanolu. Otrzymuje sie 8,2 g (39% wydajnosci teoretycznej) 3-[P-(2-chlorofe- nyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypro- panu o temperaturze topnienia 88—91°C.Do roztworu tej substancji w 25 ml etanolu wprowadza sie chlorowodór i wytraca chlorowo¬ dorek przez dodatek 200 ml eteru. Po przekrys- talizowaniu z etanolu otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 3-[0-(2-chlorofenyloamino)-etylo]-amino-2-hy- droksy-1-fenoksypropanu o temperaturze topnie¬ nia 126—129°C.Przyklad II. Analogicznie do przykladu I z 12,5 g N-(4-chlorofenylo)-etylenodwuaminy i 11 g eteru fenylowego glicydu w 50 ml izopropa¬ nolu otrzymuje sie 9,7 g (41,2% wydajnosci te¬ oretycznej) 3-[|3-(4-chlorofenyloamino)-etylo]-ami- no-2-hydroksy-l-fenoksy-propanu o temperaturze topnienia 102—104°C.Chlorowodorek otrzymany analogicznie do przy¬ kladu I posiada temperature topnienia 178—180°C.Przyklad III. Mieszanine 30 g N-(2,6-dwu- chlorofenylo)-etylenodwuaminy i 4,5 g eteru fe¬ nylowego glicydu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin do 120°C. Po ochlodzeniu mieszanine zadaje sie 2n kwasem solnym do uzyskania wartosci pH 2, odsysa bezbarwny osad, przemywa woda i prze- krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 7,5 g (S4% wydajnosci teoretycznej) w odniesieniu do eteru fenylowego glicydu/chlorowodorku 3-[fl- -(2,6-dwuchlorofenyloamino(-etylo]-amino-2-hydro- ksy-1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia H9—153°C. Nadmiar wprowadzonej N-(2,6-dwu- chlorofenylo)-etylenodwuaminy mozna odzyskac przez alkalizowanie wodnego przesaczu zawiera¬ jacego kwas solny i ekstrakcje eterem. .Przyklad IV. Analogicznie do przykladu I 5 poddaje sie reakcji 14,1 g N-(o-toluilo)-etyleno- dwuaminy z 14,1 g eteru fenylowego glicydu w 50 ml izopropanolu. Roztwór zateza sie do su¬ cha i po kilkudniowym staniu krystalizujaca po¬ zostalosc przemywa sie eterem. Tak otrzymany io 3-[P-(o-toluiloamino)etylo]-amino-2-hydroksy-l-fe- noksypropan topnieje w temperaturze 69 do 73°C.Chlorowodorek, wytworzony analogicznie do przykladu I, posiada temperature topnienia 143—144°C. 15 Przyklad V. 7,3 g N-(m-toluilo)-etylenodwu- aminy i 7,3 g eteru fenylowego glicydu ogrzewa sie do wrzenia w 25 ml izopropanolu w ciagu 5 godzin, po czym roztwór zateza sie do sucha.Lepka pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etano- 20 lu i do roztworu wprowadza sie chlorowodór az do calkowitego wytracenia. Po przekrystalizowa- niu z etanolu wyodrebnia sie 6,2 g (37,6!% wy¬ dajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3-[p-(m-to- luiloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypro- 23 panu o temperaturze topnienia 153—-157°C.Przyklad VI. Analogicznie do przykladu: V z 8,2 g N-(2,5-dwumetylofenylo)-etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 8,7 g (45% wydajnosci teoretycznej) dwuchloro- wodorku 3-[(M2,5-dwumetylofenyloaminy)-etylo]- -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu. Oczyszcze¬ nie nastepuje przez rozpuszczenie w etanolu, za¬ gotowanie z weglem aktywnym, saczenie i wy¬ tracenie eterem, temperatura topnienia: 138— 147°C.Przyklad VII. Analogicznie do przykladu V poddaje sie reakcji 16,4 g N-(2,6-dwumetylofeny- lo)-etylenodwuaminy z 15 g eteru fenylowego 40 glicydu w 100 ml izopropanolu i zateza do sucha.W celu wytracenia chlorowodorku lepka pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 100 ml eteru i do tego roztworu wprowadza chlorowodór. Krystalizujacy po kilkugodzinnym staniu chlorowodorek 3-[fJ- ^ -(2,6-dwumetylofenyloamino)-etylo]-amino-2-hy- droksy-1-fenoksypropanu przekrystalizowuje sie z etanolu. Wydajnosc: 11,5 g (32,8% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia 168—171°C.Przyklad VIII. Analogicznie do przykladu 50 I poddaje sie reakcji 10,2 g N-(2,4-dwuchlorofe- nylo)-etylenodwuaminy z 7,5 g eteru fenylowego glicydu. Wykrystalizowany produkt rozpuszcza sie w etanolu i do roztworu wprowadza sie chlorowodór do reakcji kwasnej, przy czym wy- M krystalizowuje sie 5,7 g (29,2% wydajnosci teore¬ tycznej) chlorowodorku 3-(P-(2,4-dwuchloro'feny- loamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypro- panu o temperaturze topnienia 137—142°C.Przyklad IX. Analogicznie do przykladu V, z 9,2 g N-(2-metylo-3-chlorofenylo)-etylenodwu- . aminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 6 g (32,4% wydajnosci teoretycznej) chloro¬ wodorku 3-[p-(2-metylo-3-chlorofenyloamino)-ety- lo]-amino-2-hydroksy-l-tfenoksypropanu o tempe- w raturze topnienia 171^18Q°C, n •o15 20 23 30 120 540 11 Przyklad X. Analogicznie do przykladu I, z 12 g N-(2l4,6-trójchlorofenylo)etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 8,9 g (45,6"% wydajnosci teoretycznej) 3-[|3-(2,4,6- -trójchlorofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy- -1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 86— 89°C. Chlorowodorek posiada temperature topnie¬ nia 164—166*C.Przyklad XI. Roztwór 3,7 g N-(2-bromo-4- -metylofenylo)-etylenodwuaminy i 2,5 g eteru fenylowego glicydu w 20 ml izopropanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu izopropanolu pozostaje bezbarwny olej, który rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu.Do roztworu tego wprowadza sie chlorowodór do osiagniecia wartosci pH 6. Po kilkudniowym sta¬ niu odsysa sie wytracony chlorowodorek 3-[f}-(2- -bromo-4-metylofenyloamino)-etylo]-amino-2-hy- droksy-1-fenoksypropanu i przekrystalizowuje sie z 100 ml wody. Wydajnosc: 2,5 g (37,3«/o wydaj¬ nosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 132— 137°C.Przyklad XII. Roztwór 11 g N-(4-bromofe- nylo)-etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu w 55 ml izopropanolu pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej.Krystalizujacy po zaszczepieniu bezbarwny pro¬ dukt odsysa sie i przemywa izopropanolem. Otrzy¬ muje sie 9,8 g (53,7*/o wydajnosci teoretycznej) 3-[p-(4-bromofenyloamino)-etylo]-am:no-2-hydro- ksy-1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 106—110°C.Chlorowodorek wytworzony wedlug przykladu V posiada temperature topnienia 185—187°C.Przyklad XIII. Analogicznie do przykladu XII z 10 g N-(3-fluorofenylo)-etylenodwuaminy i 9,7 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 12,2 g (ei,?10/* wydajnosci teoretycznej) 3-[|3-(3- -fluorofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l- -fenoksypropanu o temperaturze topnienia 107— 108°C.Chlorowodorek wytworzony analogicznie do przykladu V posiada temperature topnienia 151,5—153°C.Przyklad XIV. Analogicznie do przykladu I, z 5,4 g N-(4-nitrofenylo)-etylenodwuaminy 14,5 g eteru fenylowego glicydu w 25 ml izopropanolu otrzymuje sie 6,35 g (64,5fyo wydajnosci teoretycz¬ nej) zóltego 3-[p-(4-nitrofenylo/-amino)-etylo]-ami- no-2-hydroksy-l-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 131—133°C. Chlorowodorek wytworzo¬ ny wedlug przykladu V posiada temperature to¬ pnienia 128—132°C i barwe zólta.Przzyklad XV. Analogicznie do przykladu I z 5,6 g N-(2-nitrofenylo)-etylenodwuaminy i 4,6 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 7,1 g (70% wydajnosci teoretycznej) pomaranczowego 3-[P-(2-nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy- -1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 93 - 95°C.Chlorowodorek wytworzony wedlug przykladu V posiada temperature topnienia 156—158°C i bar¬ we zólta.Przyklad XVI. 3,6 g, N-(3-nitrofenylo)-ety- lenodwuaminy, 3 g eteru fenylowego glicydu 40 45 so 55 60 12 i 15 ml izopropanolu laczy sie w temperaturze pokojowej. Po pozostawieniu na okres okolo 1 go¬ dziny powstaje podczas ogrzewania klarowny roz¬ twór, z którego po pozostawieniu przez noc wy¬ dziela sie zólty produkt. Tak otrzymany N-[p-(3- -nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fe- noksypropan topnieje po przekrystalizowaniu z etanolu w 121—123°C. Wydajnosc 4,1 g (629D/t wydajnosci teoretycznej).Do zawiesiny 4 g 3-[P-(3-nitrofenyloamino)-ety- lo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu w 50 ml wody wkrapla sie, mieszajac, przy 90°C tyle 2n kwasu solnego, az uzyska sie wartosc pH 5. Go¬ racy roztwór odsysa sie przez spiek i po zaszcze¬ pieniu powoli chlodzi. Wykrystalizowany chloro¬ wodorek 3-[p-(3-nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2- -hydroksy-1-fenoksypropanu odsysa sie i suszy przy 100°C. Temperatura topnienia 159—161QC.Bromowodorek: temperatura topnienia 139—l43°C.Pólsiarczan: temperatura topnienia 182-~1$5°C Przyklad XVII. 4 g 3-[p-(3-nitrofenyloami- no)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fehoksypropanu w 60 ml metanolu ogrzewa sie z katalizatorem otrzymanym z 5 g niklu Raneya w autoklawie przy cisnieniu wodoru 58,8»105Pa w ciagu 16 go¬ dzin do 80°C. Nastepnie katalizator usuwa sie przez przesaczenie roztworu, przesacz zateza sie do 20 ml, rozciencza 20 ml acetonu i wprowadza chlorowodór az do calkowitego wytracenia. Po odsysaniu i przemywaniu acetonem substancje suszy sie w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 2,68 g- (53,6% wydajnosci teoretycznej) trój- chlorowodorku 3-[|3-(3-aminofenyloamino)-etylo]- -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu, który roz¬ klada sie pomiedzy 160 a 170°C.Przyklad XVIII. Analogicznie do przykladu XII, z 8,3 g N-(4-metoksyfenylo)-etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 7,8 g (49,5% wydajnosci teoretycznej) 3-[|3-(4-me- toksyfenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fe- noksypropanu o temperaturze topnienia 112— 114°C. Chlorowodorek wytworzony wedlug przy¬ kladu V posiada temperature topnienia 183— 185°C.Przyklad XIX. Analogicznie do przykladu I, z 11,1 g N-fenyloetylenodwuaminy i 12,2 g ete^ ru fenylowego glicydu w 70 ml izopropanolu otrzymuje sie 9,3 g (39,&l°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) 3-[P-fenyloaminoetyloy-amino-2-hydroksy-l- -fenoksypropanu o temperaturze topnienia 109— 113°C. Przez rozpuszczenie tej substancji w eta¬ nolu i wprowadzenie chlorowodoru otrzymany dwuchlorowodorek 3-(|3-fenyloaminoetylo)-amino- -2-hydroksy-l-fenoksypropanu wykazuje po prze¬ krystalizowaniu z etanolu temperature topnienia 145—153°C.Przeklad XX. Mieszanine 30 g N-(2,6-dwu- chlorofenylo)-etylenodwuaminy i. 9,3 g 3-ciiloro- -2-hydroksy-l-fenoksyprppanu ogrzewa sie w cia¬ gu 10 godzin w temepraturze 120°C. Po ochlodze¬ niu do mieszaniny tej dodaje sie 50 ml 2n kwa¬ su solnego, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany produkt przemywa sie woda i eta¬ nolem. Po osuszeniu otrzymuje sie 13,6 g chloro¬ wodorku S-tp^^HdwuchlorofenyloaminoJ-etylo]-13 -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu (69,4% wy¬ dajnosci teoretycznej) w odniesieniu na ilosc 3-chloro-2-hydroksy-l-fenoksypropanu o tempe¬ raturze topnienia 145—148°C.Odzyskanie stosowanej w nadmiarze N-(2,6- 5 -dwuchlorofenylo)-etylenodwuaminy jest mozliwe na drodze opisanej w przykladzie III.Przyklad XXI. Mieszanina 5 g 3-amino-2- -hydroksy-1-fenoksypropanu i 6,7 g N-(p-chloro- etyló)-2,6-dwuchloroaniliny ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 120—140°C. Nastepnie do cieplego jeszcze stopu dodaje sie 25 ml 2n kwastf solnego. Wytracajacy sie osad oddziela s!q i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 3,4 g (28,9*/o' wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3-[P-(2,6-dwuchlorofenyloamino)-etylo]-amino-2- -hydroksy-l^fenoksypropanu o temperaturze to¬ pnienia 139^-148°C.Przyklad XXII. Zawiesine 5,6 g chlorowo- 20 dorku. N-(3-acetyloaminofenylo)-etylenodwuaminy w 60 ml izopropanolu zadaje sie roztworem 1,25 g metanolanu sodowego w 5 ml metanolu i ogrze¬ wa te mieszanine; w ciagu 10 minut w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlo- 23 dzeniu osadzony chlorek sodowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, do przesaczu dodaje sie 4 g eteru fenylowego glicydu i pozostawia sie roztwór w ciagu nocy. Roztwór ten zateza sie i dodaje 4 ml roztworu chlorowodoru w izo- 39 propanolu, przy czym osiaga sie odczyn o war¬ tosci pH ¦» 5. Po 24 godzinnym odstaniu uzyskuje sie droga saczenia pod zmniejszonym cisnieniem 3,3 g chlorowodorku 3-[p-(3-acetyloaminofenylo- amino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypropa- u nu i przekrystalizowuje sie z 95 ml etanolu, otrzymujac 2,6 g (28,rVo wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 184—186°C.Jako substat stosowany chlorowodorek N-(3-ace- tyloaminofenylo)-etylenodwuaminy uzyskuje sie 40 przez reakcje N-acetylo-m-fenylenodwuaminy z etylenoimina w toluenie w obecnosci bezwod¬ nego chlorku glinowego, zadanie tej mieszaniny woda i lugiem sodowym wobec chlodzenia, ekstrakcje alkoholem izoamylowym i zobojetnie- u nie ekstraktu alkoholowego chlorowodorem. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymany chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 234— 237°C.Przyklad XXIII. Zawiesine 1 g chlorowo- bo dorku 3-tP-(3-acetyloaminofenyloamino)-etylo]- -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu w 10 ml 20V»-owego kwasu solnego ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 8 godzin. Po odsaczeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem substancji nierozpuszczonej, u przesacz zateza sie do sucha. Z pozostalosci wy¬ odrebnia sie 0,6 g trójchlorowodorku 3-[0-(3-ami- nofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fend- ksypropanu o zakresie temperatury topnienia 158—173°C (z rozkladem). 60 Substancja ta wedlug chromatogramu cienko¬ warstwowego jest identyczna ze zwiazkiem otrzy¬ manym w przykladzie XVII droga uwodornienia 3-[P-(3-nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy- ¦*i-fenoksypropanu. 01 ¦ M: ¦ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym grupy R1} R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe, oraz addycyjnych soli tych zwiaz¬ ków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rych Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub ozna¬ cza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzo¬ rze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwa¬ su sulfonowego, zwlaszcza kwasu benzenosulfono - wego lub toluenosulfonowego, z warunkierft, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8 i zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami za pomoca fi¬ zjologicznie dopuszczalnych kwasów nieorganicz- ¦" nyc.h. lub organicznych albo otrzymane sole ad¬ dycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w wolne zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym grupy R5 Rfl i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy aminowe lub acylo¬ aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R5, Rfl i R7 oznacza grupe aminowa, oraz addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 10, w których R'6, R'fl i R'7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach we¬ gla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitro¬ we, aminowe, lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R'6, R'fl i R'7 oznacza gru¬ pe nitrowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 15, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu ben- zenosulfonowego lub toluenosulfonowego, z wa¬ runkiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B ozna¬ cza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik120 540 o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8, i grupe lub grupy nitrowe redukuje sie, a zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 9 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w ich sole addycyjne z kwasami za po¬ moca fizjologicznie dopuszczalnych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 9 ewentualnie przeprowadza sie w wolne zasady. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 11, w któ¬ rym grupy R8, R9 i R10 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe lub aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R8, R9 i R10 oznacza grupe aminowa, oraz addycyjnych soli tych zwiazków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 12, w których R'8, R'9 i R'10 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze ii 15 grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy me- toksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R'8, R'9 R'10 oznacza grupe acyloaminowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5 lub ozna¬ cza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymie¬ nialna grupe, taka jak atom chlorowca lub gru¬ pa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu benze- nosulfonowego lub toluenosulfonowego, z warun¬ kiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 6, i grupe lub grupy acyloaminowe hydrolizuje sie, a zwiazki o ogólnym wzorze 11 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwa¬ sem za pomoca fizjologicznie dopuszczalnych kwa¬ sów nieorganicznych lub organicznych albo otrzy¬ mane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 11 ewentualnie przeprowadza sie w wolne zasady. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 9. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia.120 540 ( "Vo-ckch-ch,-nh-ch-ch2-nh-{a\ \ / Zi * L * \ / GH Wzór TA Rt R, (J^O-CHjCH-CHjNH-CH^CH^NH^ OH ^rv 2 * ^ R, Ri R3 CHo LHj CHOH- CH2- R4 /¦yza- 5 CH0H-CH£;NH2 H^-CH^CH^NH ;•¥/£/¦ o Wzcr 7 R4-CH2-CH2-NH- tizór 8120 540 5? R ( Vo-CHpCHOH-CHo-NH-CHp-CH?-NH-\^ B~\ 3 ¦ B-<' 'O , ^XR7 WxR,o Re <: ) O -Cl^-CH0H-CH2- NH-CH^CH^NH-fjf NR10 mor v LzG Z-d Nr 2. Z. 463/S3 — 95+20 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Claims (9)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym grupy R1} R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe, oraz addycyjnych soli tych zwiaz¬ ków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rych Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub ozna¬ cza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzo¬ rze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwa¬ su sulfonowego, zwlaszcza kwasu benzenosulfono - wego lub toluenosulfonowego, z warunkierft, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8 i zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami za pomoca fi¬ zjologicznie dopuszczalnych kwasów nieorganicz- ¦" nyc.h. lub organicznych albo otrzymane sole ad¬ dycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w wolne zasady.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym grupy R5 Rfl i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy aminowe lub acylo¬ aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R5, Rfl i R7 oznacza grupe aminowa, oraz addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 10, w których R'6, R'fl i R'7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach we¬ gla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitro¬ we, aminowe, lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R'6, R'fl i R'7 oznacza gru¬ pe nitrowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 15, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu ben- zenosulfonowego lub toluenosulfonowego, z wa¬ runkiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B ozna¬ cza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik120 540 o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8, i grupe lub grupy nitrowe redukuje sie, a zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 9 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w ich sole addycyjne z kwasami za po¬ moca fizjologicznie dopuszczalnych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 9 ewentualnie przeprowadza sie w wolne zasady.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego.
6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 11, w któ¬ rym grupy R8, R9 i R10 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe lub aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R8, R9 i R10 oznacza grupe aminowa, oraz addycyjnych soli tych zwiazków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 12, w których R'8, R'9 i R'10 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze ii 15 grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy me- toksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R'8, R'9 R'10 oznacza grupe acyloaminowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5 lub ozna¬ cza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymie¬ nialna grupe, taka jak atom chlorowca lub gru¬ pa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu benze- nosulfonowego lub toluenosulfonowego, z warun¬ kiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 6, i grupe lub grupy acyloaminowe hydrolizuje sie, a zwiazki o ogólnym wzorze 11 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwa¬ sem za pomoca fizjologicznie dopuszczalnych kwa¬ sów nieorganicznych lub organicznych albo otrzy¬ mane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 11 ewentualnie przeprowadza sie w wolne zasady.
8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego.
9. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia.120 540 ( "Vo-ckch-ch,-nh-ch-ch2-nh-{a\ \ / Zi * L * \ / GH Wzór TA Rt R, (J^O-CHjCH-CHjNH-CH^CH^NH^ OH ^rv 2 * ^ R, Ri R3 CHo LHj CHOH- CH2- R4 /¦yza- 5 CH0H-CH£;NH2 H^-CH^CH^NH ;•¥/£/¦ o Wzcr 7 R4-CH2-CH2-NH- tizór 8120 540 5? R ( Vo-CHpCHOH-CHo-NH-CHp-CH?-NH-\^ B~\ 3 ¦ B-<' 'O , ^XR7 WxR,o Re <: ) O -Cl^-CH0H-CH2- NH-CH^CH^NH-fjf NR10 mor v LzG Z-d Nr2. Z. 463/S3 — 95+20 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD77202331A DD146749A3 (de) | 1977-12-01 | 1977-12-01 | Verfahren zur herstellung von phenoxyalkanolamin-derivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL211328A1 PL211328A1 (pl) | 1979-08-13 |
| PL120540B1 true PL120540B1 (en) | 1982-03-31 |
Family
ID=5510642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978211328A PL120540B1 (en) | 1977-12-01 | 1978-11-29 | Process for preparing novel derivatives of phenoxyalkanoloaminena |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4356322A (pl) |
| JP (1) | JPS5484540A (pl) |
| AT (1) | AT361904B (pl) |
| BE (1) | BE872342A (pl) |
| BG (1) | BG33952A1 (pl) |
| CA (1) | CA1095934A (pl) |
| DD (1) | DD146749A3 (pl) |
| DE (1) | DE2844497C2 (pl) |
| DK (1) | DK520178A (pl) |
| ES (1) | ES475596A1 (pl) |
| FI (1) | FI783655A (pl) |
| FR (1) | FR2410640A1 (pl) |
| GB (1) | GB2010261B (pl) |
| IT (1) | IT7852072A0 (pl) |
| NL (1) | NL7810891A (pl) |
| PL (1) | PL120540B1 (pl) |
| RO (1) | RO76867A (pl) |
| SE (1) | SE7812371L (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3023369A1 (de) * | 1980-06-23 | 1982-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Aryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3048487A1 (de) * | 1980-12-22 | 1982-07-29 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung |
| DE3131146A1 (de) * | 1981-08-06 | 1983-02-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue heteroaryloxypropanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4556668A (en) * | 1983-07-15 | 1985-12-03 | American Hospital Supply Corporation | Ethylenediamine derivatives of aryloxypropanolamine aryl esters having various medicinal properties |
| DE3428525A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von alkylendiamin-derivaten zur behandlung von durchblutungsstoerungen sowie arzneimittel, die diese verbindung enthalten |
| HUP9702411A2 (hu) * | 1997-12-11 | 2000-03-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Fenoxi-alkil-amin-származékok és a vegyületeket tartalmazó antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2817675A (en) * | 1951-12-07 | 1957-12-24 | Saul & Co | Basic condensation products containing nitrogen |
| US3637852A (en) * | 1963-08-26 | 1972-01-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof |
| DE1957706C3 (de) * | 1968-11-18 | 1978-06-29 | Pfizer Corp., Colon (Panama) | Kernsubstituierte 3-Phenoxy-l-phenoxyalkylamino-propan-2-ole und Arzneimittel auf deren Basis |
| GB1395156A (en) * | 1971-07-28 | 1975-05-21 | Ici Ltd | Aldehyde derivatives |
| DE2339396C2 (de) * | 1973-08-03 | 1984-06-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | N-substituierte 1-Amino-3-phenoxypropan-2-ole, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten |
| JPS5059339A (pl) * | 1973-09-28 | 1975-05-22 | ||
| US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
-
1977
- 1977-12-01 DD DD77202331A patent/DD146749A3/de unknown
-
1978
- 1978-10-11 AT AT730878A patent/AT361904B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-10-12 DE DE2844497A patent/DE2844497C2/de not_active Expired
- 1978-11-01 NL NL7810891A patent/NL7810891A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-11-09 BG BG7841339A patent/BG33952A1/xx unknown
- 1978-11-15 GB GB7844545A patent/GB2010261B/en not_active Expired
- 1978-11-22 DK DK520178A patent/DK520178A/da unknown
- 1978-11-25 RO RO7895753A patent/RO76867A/ro unknown
- 1978-11-27 IT IT7852072A patent/IT7852072A0/it unknown
- 1978-11-28 FR FR7833577A patent/FR2410640A1/fr active Granted
- 1978-11-28 BE BE191990A patent/BE872342A/xx unknown
- 1978-11-29 FI FI783655A patent/FI783655A/fi unknown
- 1978-11-29 PL PL1978211328A patent/PL120540B1/pl unknown
- 1978-11-30 ES ES475596A patent/ES475596A1/es not_active Expired
- 1978-11-30 SE SE7812371A patent/SE7812371L/xx unknown
- 1978-12-01 JP JP14896878A patent/JPS5484540A/ja active Pending
- 1978-12-01 CA CA317,219A patent/CA1095934A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-03-24 US US06/133,128 patent/US4356322A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES475596A1 (es) | 1979-12-01 |
| FI783655A (fi) | 1979-06-02 |
| GB2010261B (en) | 1982-02-17 |
| AT361904B (de) | 1981-04-10 |
| DE2844497A1 (de) | 1979-06-07 |
| DD146749A3 (de) | 1981-03-04 |
| GB2010261A (en) | 1979-06-27 |
| DK520178A (da) | 1979-06-02 |
| CA1095934A (en) | 1981-02-17 |
| BE872342A (fr) | 1979-05-28 |
| SE7812371L (sv) | 1979-06-02 |
| DE2844497C2 (de) | 1982-12-02 |
| RO76867A (ro) | 1981-08-30 |
| ATA730878A (de) | 1980-09-15 |
| IT7852072A0 (it) | 1978-11-27 |
| FR2410640B1 (pl) | 1980-08-29 |
| FR2410640A1 (fr) | 1979-06-29 |
| NL7810891A (nl) | 1979-06-06 |
| BG33952A1 (en) | 1983-06-15 |
| JPS5484540A (en) | 1979-07-05 |
| US4356322A (en) | 1982-10-26 |
| PL211328A1 (pl) | 1979-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| EP0113778B1 (en) | Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents | |
| PL100052B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| PL119413B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of xanthine | |
| PL113997B1 (en) | Process for preparing novel 4-acyloaminophenylethanoloamines | |
| King et al. | 235. Antiplasmodial action and chemical constitution. Part VIII. Guanidines and diguanides | |
| PL120540B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenoxyalkanoloaminena | |
| PL90027B1 (pl) | ||
| DD295353A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten | |
| US4065461A (en) | Amino containing pyridyloxy propanols | |
| DE2830884C2 (pl) | ||
| PT808307E (pt) | Derivados biciclicos da isotioureia uteis em terapia | |
| DE69810606T2 (de) | 2-phenoxyanilinderivate | |
| SU1344245A3 (ru) | Способ получени N- (3- алкиламинопропил) -N @ - фенилмочевины или их фармакологически приемлемых солей /его варианты/ | |
| Short et al. | Sympathetic nervous system blocking agents. V. Derivatives of isobutyl-, tert-butyl-, and neopentylguanidine | |
| TW462960B (en) | 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic, and medicament containing them | |
| CS255884B2 (en) | Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine | |
| GB1579316A (en) | Secondary amino tetrazolyloxypropanols | |
| KR19990029070A (ko) | 벤젠술폰아미드 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료학적 사용 | |
| DE2320058A1 (de) | Neue propylen-diamin-derivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| PL85189B1 (pl) | ||
| DE68924416T2 (de) | Carboximidamid-Derivate. | |
| CS207661B2 (en) | Method of making the 1-phenylethanolamin derivatives | |
| KR100576905B1 (ko) | 신규한 항부정맥 화합물 | |
| CA1074338A (en) | Aryloxyaminobutanol derivatives and a process for the preparation thereof |