Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenoksyalkanoloaminy oraz ich soli. Te nowe substancje sa objete ogól¬ nym wzorem 1, w którym grupy Rlf R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i ozna¬ czaja wodór, nizszy rodnik alkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa wysoko aktywnymi Pj-specyficznymi sympatykomimetykami z czesciowym skladnikiem antagonistycznym. Zwiazki te nie zostaly do¬ tychczas opisane w literaturze.W opisie patentowym RFN DOS 1957 706 opi¬ sane jest wytwarzanie pochodnych fenoksyalka¬ noloaminy o pokrewnej strukturze. Korzystne zwiazki tego opisu dotycza pochodnych 3-fenoksy- -l-fenoksyalkiloaminopropanolu-2, w których grupa fenylowa grupy fenoksyalkiloaminowej w polozeniu 1 zawiera polarny podstawnik odcia¬ gajacy elektrony i które w grupie fenoksylowej w polozeniu 3 korzystnie podstawione sa rodni¬ kami, alkilowymi. Sposród tych zwiazków te sa szczególnie aktywne, w których polarny podsta¬ wnik stanowi grupe karbamoilowa.Wybór korzystnych zwiazków okresla sie w za¬ leznosci od sily dzialania pochodnych 3-fenoksy- -l-fenoksyalkiloamino-propanolu-2, przy czym mierzy sie dzialanie blokujace na 0-adrenergicz- ne receptory oraz oslabienie dzialania katecho- loamin ukladu nerwowego. A wiec opisane i wy¬ róznione w opisie patentowym RFN DOS 1 957 706 zwiazki sa substancjami blokujacymi (3-recep- tory.• Jak zostalo stwierdzone przez M. J. Dawana, w Arch. Pharmacol. 179 (1973), R 13, jednym' z korzystnych zwiazków opisu patentowego RFN DOS 1957 706 jest l-[2-(4-karbamoilofenoksy)-ety- loamino]-3-(2-metylofenoksy)-propan-2-ol (Tola- io molol), kardioselektywny zwiazek blokujacy (3-receptory o dzialaniu w przyblizeniu równym sile dzialania Propranololu, nie posiadajacy je¬ dnak „wlasciwej aktywnosci sympatykomime- tycznej". 15 Zwiazki wedlug niniejszego wynalazku odróz¬ niaja sie wiec jednoznacznie od zwiazków zna¬ nych z opisu patentowego RFN DOS 1957 706 przez swe przeciwne dzialanie.Liczne dotychczas znane aminy o dzialaniu 20 sympatykomimetycznym mozna podzielic na po¬ chodne fenyloetyloaminy takie jak adrenalina, noradrenalina, lub dopamina oraz pochodne fe- nyloizopropyloaminy, takie jak siarczan foledry- ny i chlorowodorek oksyfedryny. Wszystkie te 25 zwiazki wykazuja a- i/lub 0-adrenergiczny sklad¬ nik dzialania.Stosowanie znanych sympatykomimetyków przy schorzeniach serca i ukladu krazenia, zwlaszcza przy szoku pochodzenia sercowego, jest silnie w ograniczone, poniewaz wskutek dzialania na na- 120 5403 120 540 czynia obwodowe wystepuja dzialania uboczne.Ponadto znane sympatykomimetyki posiadaja wlasciwosci kardiotoksyczne. Wskutek silnego podwyzszenia czestotliwosci dochodzi do podwyz¬ szenia zuzycia tlenu i substratu i do wystapie¬ nia nekroz miesnia sercowego oraz do czesto- skurczowych zaklócen rytmu. Kardioselektywne (dzialajace na preceptory) sympatykomimetyki nie sa dotychczas znane.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, sa wysoko aktywnymi Pj-specyficznymi sympatykomimetykami o czescio¬ wym skladniku antagonistycznym. W zwiazku z tym odrózniaja sie te zwiazki w swym farmakologiez- n/m "pn?fffu"^alam^ zarówno od znanych sym- pa^ommltyków', Jjik i od zwiazków blokuja¬ cych Pj-receptory, |pisanych w opisie patento¬ wym .^FN QA&U A 957 706. Na pierwszy plan u fzwiazków-wedlug .wynalazku w farmakologicz¬ nym tescie "Tn VrW wysuwa sie podwyzszenie inotropii, które wystepuje bez istotnego podwyz¬ szenia czestotliwosci w zakresie |Ag/kg (tablica 1).Dzialania tego brak zwiazkom wedlug opisu pa¬ tentowego RFN DOS 1 957 706, które dzialaja ne¬ gatywnie inotropowo i negatywnie chronotropowo.Okreslone wzorem ogólnym 1 zwiazki, wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja no¬ we dzialania sercowe, które bardziej szczególowo przedstawione sa w tablicy 2. Na pierwszy plan wysuwa sie podwyzszenie sily skurczu serca.Zalezna jest ona od . dawki iw zaleznosci od warunków doswiadczenia oraz stosowanych zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 uzyskuje sie najwyzsze wartosci. Czestotliwosc uderzen serca zostaje w znaczacy sposób podwyzszona dopiero przy wyzszym dawkowaniu, a maksymalne podwyz¬ szenie czestotliwosci lezy o wiele nizej niz uzys¬ kiwane podwyzszenie inotropii. Nie obserwuje sie wplywu na tetnicze cisnienie krwi; objetosc ser¬ ca w czasie zwieksza sie tylko nieznacznie tak, ze w wyniku uzyskuje sie tylko nieznaczne zmniejszenie obwodowego oporu ogólnego.Natomiast znane substancje P-sympatykomime- tyczne, takie jak chlorowodorek d,l-oksyfedryny i izoprenalina, powoduja przebiegajace w przy¬ blizeniu równolegle zwiekszenie kurczliwosci, czestotliwosci uderzen serca i zwiekszenia obje¬ tosci serca w czasie oraz rozszerzenie obwodo¬ wego ukladu naczyniowego; wskutek tego bardzo silnego *. zwiekszenia czestotliwosci i pracy zmia¬ ny objetosci nadmiernie podwyzsza sie zapotrzebo¬ wanie serca na tlen. Srodek o nazwie Dobutamin 10 80 powoduje równiez silne podwyzszenie inotropii, któremu jednak przy wyzszym dawkowaniu to¬ warzyszy silny wzrost czestosci i rozszerze¬ nie naczyn. Przy tym czas trwania dzialania Dobutaminy odpowiada bardzo krótkiemu czaso¬ wi trwania izoprenaliny. Ten kardiotoksyczny efekt nie wystepuje u zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.W doswiadczeniu in vitro na izolowanym pre¬ paracie przedsionka swinki morskiej mozna stwierdzic p-adrenergiczna blokade (tablica 1), przy czym wiele tych zwiazków wielokrotnie prze¬ wyzsza Propranolol pod wzgledem sily dzialania.Ta P-adrenergiczna blokada posiada wysoka 15 Pj-specyficznosc, gdyz na wyizolowanej tchawicy mozna stwierdzic blokade p2-receptorów dopiero w dawce 1000-krotnie wyzszej.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku Pj-specyficzne sympatykomimetyki o czesciowym skladniku antagonistycznym podwyzszaja poziom wolnych kwasów tluszczowych we krwi, hamuja jednak równiez równoczesnie wzrost wywolywa¬ ny przez izoprenaline w zaleznosci od dawki.Selektywne dzialanie na miesien sercowy ze zmniejszonym wplywem na chronotropie wynika ze zróznicowanej równowagi pomiedzy aktywnos¬ cia sympatykomimetyczna a blokada P-adrener¬ giczna przy receptorach serca. Na podstawie skladnika antagonistycznego zwiazki te powoduja hamowanie glikolizy w miesniu sercowym i tym samym przyczyniaja sie do podwyzszenia gliko- genu w miesniu sercowym.JW porównaniu z izoprenalina wysokie dawki nie prowadza do tworzenia nekroz w miesniu sercowym. Nie wystepuje równiez dzialanie aryt- mogeniczne katecholoaminy, a na zaklócenia rytmu przez g-stcrofantyne wplywaja antagonistycznie.Uwarunkowane przez nieznana dotychczas kom¬ binacje dzialania specyficznego Pj-mimetycznetgo z jednej strony i antagonistyczne dzialanie Pj-blokujace z drugiej strony w porównaniu z okreslonymi kardiotoksycznymi wlasciwosciami substancji sympaitykomimetycznych, zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja duzy terajpeutyczny zakres dzialania. Takie sub¬ stancje czynne mozna stosowac jako substancje kardioitoniicznei do. leczenia ostrej i chronicznej niewydolnosci serca. Rozwiazanie wedlug wyna¬ lazku jest nieoczekiwane, poniewaz zwiazki o wzo¬ rze 1 blokujace specyficznie tylko preceptory oraz tego rodzaju selektywne dzialania byly do¬ tychczas calkowicie nieznane. 35 40 45 50 Zwiazki o Zwiazek '. wedlug przykladu I VII XVI XVII Propranolol d,l-oksyfedryna Tolamolol Tabl wzorze 1A, w którym Sól HCL HCL HCL HCL .HCL HCL HCL A 2-CL 2,6-CH3 3-N02 3-NH2 — — — ica 1 A ma znaczenie podane w tablicy Przedsionek EDM moMO-8 5,49 4,28 2,20 23,7 14,5 100 5,52 Dzialania P-mimetyczne D 0,01 0,01 0,01 0,01 0,10 0,50 0,10 HR +11 +14 . +13 + 19 -'8 +2 -10 dp/dt +59 + 104 +57 + 84 -8 +38 -17 LDw 21 32 44 66 27 26 133120 540 Legenda do tablicy 1 - -Blokada (3-adreriergiczna na izolowanym pre¬ paracie przedsionka swinki morskiej, dzialanie P-mimetyczne na kurczliwosc i czestotliwosc ser-*. ca kota pod narkoza oraz toksycznosc ostra po dozylnej injekcji u szczura.Kolumna 1: ED5ft w mol* 10 ~8 na izolowanym samoistnie bijacym przedsionku swinki morskiej w porównaniu z dodatnio inoltrapowym dziala¬ niem 0,015 ng/ml izoprenaliny.Kolumna 2: Dzialanie (3-imimetyczne na kocie pod narkoza chloraloza — uretan, D — dawka w mg/kg dozylnie, HR — % zmian czestotliwos¬ ci serca w stosunku do wartosci wyjsciowej 6 dp/dt — % zmian maksimoim predkosci wzrostu cisnienia lewokomorowego (dp/dt max)w stosunku do wartosci wyjsciowej.Kolumna 3: L£50 — toksycznosc ostra w mg/kg io u szczura przy injekcji dozylnej.Zwiazek wedlug przy- | kladu X VII XVI XVII Dobu- tamina chloro¬ wodo¬ rek d,l- -oksy- fedryny 1 siarczan izopre¬ naliny 1 1,00 0,25 ' 1,00 1,00 12,5 10,0 0,125 2 30,0 15,0 10,0 20,0 — 200 — X % p X % P X % P X % P X % P X % P X % P Tablica 3 402,7—708,4 +76 0,001 510,0—876,4 +72 0,01 408,0—695,6 +71 0,005 408,4—753,2 +84 0,01 410,7—719,5 +75 0,005 408,6—611,8 +50 0,01 417,1—683,6 +64 0,0005 ED30=U,0 Max=+91% przy 50 ED30 - 5,0 Max=+72% przy 15 ED30=5,0 Max=+100% przy 30 ED30 - 5,5 Max=+93% przy 40 ED30 = 7,5 Max=+191% przy 50 ED30 = 130 Max=+89% przy 500 ED30 = 0,038 Max=+116% przy 0,1875 i 2 4 80—107 + 34 0,02 72—93 + 30 ns 83—94 + 13 ns 85—113 +33 0,005 78—84 +8 0,15 75—117 +56 0,001 76—115 +51 0,0005 ED30 = 20,0 Max=+37% przy 60 ED30 = 15,0 Max=+30% przy 15 ED30 - 20,0 Max=+39% przy 30 ED30- 16,0 Max=+49% przy 50 ED30 = 23,0 M£«=+56% przy 50 ED30 = 130 Max=+104% przy 600 ED30 — 0,06 Max=+75% przy 0,1875 5 115—195 +69 0,001 138—185 +35 ns 129—169 +32 0,025 138—198 +44 0,025 152—186 +23 0,025 112—186 +65 0,01 130—253 +94 0,0005 6 14,8—15,0 +2 ns 15,2—14,6 -3 ns 13,7—13,7 ±0 ns 13,7—13,8 +1 0,45 13,4r-13,7 +3 0,15 14,1—12,4 -13 0,02 15,4—15t0 -3 ns 7 7 4 7 8 1 4 1 8 1 9120 r Legenda do tablicy 2. Dzialanie na krazenie psa przy kroplówce dozylnej. Oznacza to: Kolumna 1: predkosc infuzji w fjugi/kg/min.Kolumna 2: laczna dawka w [Ag/kg.Kolumna 3: predkosc wzrostu cisnienia w le¬ wej komorze (dp/dt max) kPa-s-1, ED30 — daw¬ ka 30% podwyzszenia inotropii w \ngfcgt Max — maksymalne podwyzszenie inotropii w fh przy dawce (tg/kg.Kolumna 4: czestotliwosc uderzen serca w n-min-1 ED3D — dawka 30?V* podwyzszenia czestotliwosci w ng/kg, Max — maksymalne pod¬ wyzszenie czestotliwosci w % przy dawce i^g/kg, Kolumna 5: objetosc serca w czasie ml. min^1* •kg"1- Kolumna 6: rozkurczowe cisnienie krwi w kPa.Kolumna 7: liczba zwierzat doswiadczalnych.X — wartosc srednic (wartosc wyjsciowa i po calkowitej dawce), P/i —' procentowa zmiana w stosunku do wartosci wyjsciowej, p — war¬ tosci znamienne, ns — nie znamienne (p0,05) Zwiazki testowane podawane w postaci chlorowo¬ dorków. Celem niniejszego wynalazku jest wy¬ tworzenie wysoko aktywnych Pj-specyficznych sympatykomimetyków o czesciowym skladniku antagonistycznym i szerokim zakresie terapeutycz¬ nym.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w których Rv R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 sianowi wymienialna grupe, ta¬ ka jak atom chlorowca lub igrupa kwasu sulfo¬ nowego, zwlaszcza kwasu benzenosulfoncwego lub toluenosultfonowego, z warunkiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub miesza¬ nine tych rodników, to iB oznacza rodnik o wzo¬ rze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8 i zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami za pomoca fizjologicz¬ nie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w wolne zasady.W tych przypadkach, w których co najmniej jeden z rodników Rv Rj lub R3 w ogólnym wzo¬ rze 1 oznacza grupe aminowa, mozliwe sa rów¬ niez warianty sposobu wedlug wynalazku.I tak zwiazki o ogólnym wzorze 9, w którym grupy R5, R6 i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alki¬ lowe o 1—2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy aminowe lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R5, R6 i R7 oznacza grupe aminowa, oraz sole addycyjne tych zwiazków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi, mozna wytwarzac droga, polegajaca na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 121 poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem $ GgMnym wzorze U, w którym R'f, n\ 540 M i R'7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec,, grupy nitrowe, aminowe lub. acyloaminowe, pnzy b czym cp najmniej jedna z grup R'5, R'e i R'T oznacza grupe nitrowa, A oznacza rodnik o wzo¬ rze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6,, • a B oznacza rodlnik q wzorze 7 lub 8, przy czym io R4 sftanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub gru|pa kwasu sulfonowego, zwlasz¬ cza kwasu benzenosulfonoweigo lub toluenosulfo- nowego, z warunkiem, ze jezeli A stanowi rod¬ nik o wzorze 4 lub 5 lufo mieszanine tych rod- 15 ników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a Jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rod¬ nik o wzorze 8, i grupe lub grupy nitrowe redu¬ kuje sie, a zwiazki o ogólnym wzorze 9 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne 20 z kwasami za pomoca fizjologicznie dopuszczal¬ nych kwasów nieorganicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogól¬ nym wzorze 0 ewentualnie przeprowadza sie. w wolne zasady. 25 Mozna tez zwiazki o ogólnym wzorze 11, w którym grupy R8, R9 i Rl0 stanowia jednako¬ we lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1^2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe 30 lub aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R8, Rfl i Rl0 oznacza grupe aminowa, oraz addycyjne sole tych zwiazków z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami, wytwarzac droga polega¬ jaca na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 35 podidaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzo¬ rze 12, w których R'8, R'9 i R'10 stanowia jedna¬ kowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, *° aminowe lub acyloaminowe, przy czym co naj¬ mniej jedna z grup R'8, R'Q i R'10 oznacza grupe acyloaminowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5 lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza 45 rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu ben- zenosulfonowego lub toluenosulfonowego, z wa¬ runkiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 50 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B ozna¬ cza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8, i grupe lub grupy acyloaminowe hydrolizuje sie, a zwiazki o ogólnym wzorze 11 ewentualnie prze- M prowadza sie w ich sole addycyjne z kwasem za pomoca fizjologicznie dopuszczalnych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 11 ewentualnie przeprowadza sie w wolna zasade.*° Reakcje mozna prowadzic w obecnosci lub bez rozpuszczalników. Korzystnym sposobem jest po¬ stepowanie prowadzone w obecnosci rozpuszczal¬ ników organicznych. Jako rozpuszczalniki nadaja sie zwlaszcza rozpuszczalniki o grupach polar- *3 nych, takie jak nizsze alkohole, sposród których9 120.540 10 izopropanol jest najkorzystniejszy. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze od pokojo¬ wej do temperatury wrzenia.Jako grupy acylowe nadaja sie alifatyczne lub aromatyczne grupy acylowe, takie jak grupa aee- tylowa lub benzoilowa, albo monoestry kwasu weglowego, takie jak grupa alkoksykarbonylowa.Jezeli otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 zawieraja jedna lub kilka grup nitrowych, to mozna grupy te w znany sposób redukowac do grup aminowych. W razie potrzeby mozna zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 przeprowadzac za pomo¬ ca farmakologicznie dopuszczalnych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych w sole addycyjne tych zwiazków z kwasami, lub otrzymane sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 przeprowadzic w wolne zasady.Jako substrat stosowane dwuaminy o ogólnym wzorze 3, w: którym B oznacza rodnik o wzorze 7, mozna wytwarzac znanymi metodami w ten sposób, ze albo zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym B oznacza rodnik o wzorze 8, a R\, R'^; R'3 i R'4 maja znaczenie wyzej podane, pod¬ daje sie reakcji z amoniakiem albo ze zwiazka¬ mi, które pozwalaja na przeksztalcenie w pierw- szorzedowa grupe aminowa, takimi jak ftalimidek potasu, albo poddaje sie reakcji odpowiednio podstawione aniliny z etylenoimina.Przyklad I. Roztwór 11,2 N-(2-chlorofenylo)- -etylenodwuaminy i 9,9 g eteru fenylowego gli¬ cydu w 50 ml izopropanolu ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 5 godzin. Produkt krystalizujacy po ochlodzeniu odsysa sie, przemywa eterem i prze- krystalizowuje: z. etanolu. Otrzymuje sie 8,2 g (39% wydajnosci teoretycznej) 3-[P-(2-chlorofe- nyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypro- panu o temperaturze topnienia 88—91°C.Do roztworu tej substancji w 25 ml etanolu wprowadza sie chlorowodór i wytraca chlorowo¬ dorek przez dodatek 200 ml eteru. Po przekrys- talizowaniu z etanolu otrzymuje sie chlorowodo¬ rek 3-[0-(2-chlorofenyloamino)-etylo]-amino-2-hy- droksy-1-fenoksypropanu o temperaturze topnie¬ nia 126—129°C.Przyklad II. Analogicznie do przykladu I z 12,5 g N-(4-chlorofenylo)-etylenodwuaminy i 11 g eteru fenylowego glicydu w 50 ml izopropa¬ nolu otrzymuje sie 9,7 g (41,2% wydajnosci te¬ oretycznej) 3-[|3-(4-chlorofenyloamino)-etylo]-ami- no-2-hydroksy-l-fenoksy-propanu o temperaturze topnienia 102—104°C.Chlorowodorek otrzymany analogicznie do przy¬ kladu I posiada temperature topnienia 178—180°C.Przyklad III. Mieszanine 30 g N-(2,6-dwu- chlorofenylo)-etylenodwuaminy i 4,5 g eteru fe¬ nylowego glicydu ogrzewa sie w ciagu 10 godzin do 120°C. Po ochlodzeniu mieszanine zadaje sie 2n kwasem solnym do uzyskania wartosci pH 2, odsysa bezbarwny osad, przemywa woda i prze- krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 7,5 g (S4% wydajnosci teoretycznej) w odniesieniu do eteru fenylowego glicydu/chlorowodorku 3-[fl- -(2,6-dwuchlorofenyloamino(-etylo]-amino-2-hydro- ksy-1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia H9—153°C. Nadmiar wprowadzonej N-(2,6-dwu- chlorofenylo)-etylenodwuaminy mozna odzyskac przez alkalizowanie wodnego przesaczu zawiera¬ jacego kwas solny i ekstrakcje eterem. .Przyklad IV. Analogicznie do przykladu I 5 poddaje sie reakcji 14,1 g N-(o-toluilo)-etyleno- dwuaminy z 14,1 g eteru fenylowego glicydu w 50 ml izopropanolu. Roztwór zateza sie do su¬ cha i po kilkudniowym staniu krystalizujaca po¬ zostalosc przemywa sie eterem. Tak otrzymany io 3-[P-(o-toluiloamino)etylo]-amino-2-hydroksy-l-fe- noksypropan topnieje w temperaturze 69 do 73°C.Chlorowodorek, wytworzony analogicznie do przykladu I, posiada temperature topnienia 143—144°C. 15 Przyklad V. 7,3 g N-(m-toluilo)-etylenodwu- aminy i 7,3 g eteru fenylowego glicydu ogrzewa sie do wrzenia w 25 ml izopropanolu w ciagu 5 godzin, po czym roztwór zateza sie do sucha.Lepka pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml etano- 20 lu i do roztworu wprowadza sie chlorowodór az do calkowitego wytracenia. Po przekrystalizowa- niu z etanolu wyodrebnia sie 6,2 g (37,6!% wy¬ dajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3-[p-(m-to- luiloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypro- 23 panu o temperaturze topnienia 153—-157°C.Przyklad VI. Analogicznie do przykladu: V z 8,2 g N-(2,5-dwumetylofenylo)-etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 8,7 g (45% wydajnosci teoretycznej) dwuchloro- wodorku 3-[(M2,5-dwumetylofenyloaminy)-etylo]- -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu. Oczyszcze¬ nie nastepuje przez rozpuszczenie w etanolu, za¬ gotowanie z weglem aktywnym, saczenie i wy¬ tracenie eterem, temperatura topnienia: 138— 147°C.Przyklad VII. Analogicznie do przykladu V poddaje sie reakcji 16,4 g N-(2,6-dwumetylofeny- lo)-etylenodwuaminy z 15 g eteru fenylowego 40 glicydu w 100 ml izopropanolu i zateza do sucha.W celu wytracenia chlorowodorku lepka pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 100 ml eteru i do tego roztworu wprowadza chlorowodór. Krystalizujacy po kilkugodzinnym staniu chlorowodorek 3-[fJ- ^ -(2,6-dwumetylofenyloamino)-etylo]-amino-2-hy- droksy-1-fenoksypropanu przekrystalizowuje sie z etanolu. Wydajnosc: 11,5 g (32,8% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia 168—171°C.Przyklad VIII. Analogicznie do przykladu 50 I poddaje sie reakcji 10,2 g N-(2,4-dwuchlorofe- nylo)-etylenodwuaminy z 7,5 g eteru fenylowego glicydu. Wykrystalizowany produkt rozpuszcza sie w etanolu i do roztworu wprowadza sie chlorowodór do reakcji kwasnej, przy czym wy- M krystalizowuje sie 5,7 g (29,2% wydajnosci teore¬ tycznej) chlorowodorku 3-(P-(2,4-dwuchloro'feny- loamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypro- panu o temperaturze topnienia 137—142°C.Przyklad IX. Analogicznie do przykladu V, z 9,2 g N-(2-metylo-3-chlorofenylo)-etylenodwu- . aminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 6 g (32,4% wydajnosci teoretycznej) chloro¬ wodorku 3-[p-(2-metylo-3-chlorofenyloamino)-ety- lo]-amino-2-hydroksy-l-tfenoksypropanu o tempe- w raturze topnienia 171^18Q°C, n •o15 20 23 30 120 540 11 Przyklad X. Analogicznie do przykladu I, z 12 g N-(2l4,6-trójchlorofenylo)etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 8,9 g (45,6"% wydajnosci teoretycznej) 3-[|3-(2,4,6- -trójchlorofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy- -1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 86— 89°C. Chlorowodorek posiada temperature topnie¬ nia 164—166*C.Przyklad XI. Roztwór 3,7 g N-(2-bromo-4- -metylofenylo)-etylenodwuaminy i 2,5 g eteru fenylowego glicydu w 20 ml izopropanolu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu izopropanolu pozostaje bezbarwny olej, który rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu.Do roztworu tego wprowadza sie chlorowodór do osiagniecia wartosci pH 6. Po kilkudniowym sta¬ niu odsysa sie wytracony chlorowodorek 3-[f}-(2- -bromo-4-metylofenyloamino)-etylo]-amino-2-hy- droksy-1-fenoksypropanu i przekrystalizowuje sie z 100 ml wody. Wydajnosc: 2,5 g (37,3«/o wydaj¬ nosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 132— 137°C.Przyklad XII. Roztwór 11 g N-(4-bromofe- nylo)-etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu w 55 ml izopropanolu pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej.Krystalizujacy po zaszczepieniu bezbarwny pro¬ dukt odsysa sie i przemywa izopropanolem. Otrzy¬ muje sie 9,8 g (53,7*/o wydajnosci teoretycznej) 3-[p-(4-bromofenyloamino)-etylo]-am:no-2-hydro- ksy-1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 106—110°C.Chlorowodorek wytworzony wedlug przykladu V posiada temperature topnienia 185—187°C.Przyklad XIII. Analogicznie do przykladu XII z 10 g N-(3-fluorofenylo)-etylenodwuaminy i 9,7 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 12,2 g (ei,?10/* wydajnosci teoretycznej) 3-[|3-(3- -fluorofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l- -fenoksypropanu o temperaturze topnienia 107— 108°C.Chlorowodorek wytworzony analogicznie do przykladu V posiada temperature topnienia 151,5—153°C.Przyklad XIV. Analogicznie do przykladu I, z 5,4 g N-(4-nitrofenylo)-etylenodwuaminy 14,5 g eteru fenylowego glicydu w 25 ml izopropanolu otrzymuje sie 6,35 g (64,5fyo wydajnosci teoretycz¬ nej) zóltego 3-[p-(4-nitrofenylo/-amino)-etylo]-ami- no-2-hydroksy-l-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 131—133°C. Chlorowodorek wytworzo¬ ny wedlug przykladu V posiada temperature to¬ pnienia 128—132°C i barwe zólta.Przzyklad XV. Analogicznie do przykladu I z 5,6 g N-(2-nitrofenylo)-etylenodwuaminy i 4,6 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 7,1 g (70% wydajnosci teoretycznej) pomaranczowego 3-[P-(2-nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy- -1-fenoksypropanu o temperaturze topnienia 93 - 95°C.Chlorowodorek wytworzony wedlug przykladu V posiada temperature topnienia 156—158°C i bar¬ we zólta.Przyklad XVI. 3,6 g, N-(3-nitrofenylo)-ety- lenodwuaminy, 3 g eteru fenylowego glicydu 40 45 so 55 60 12 i 15 ml izopropanolu laczy sie w temperaturze pokojowej. Po pozostawieniu na okres okolo 1 go¬ dziny powstaje podczas ogrzewania klarowny roz¬ twór, z którego po pozostawieniu przez noc wy¬ dziela sie zólty produkt. Tak otrzymany N-[p-(3- -nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fe- noksypropan topnieje po przekrystalizowaniu z etanolu w 121—123°C. Wydajnosc 4,1 g (629D/t wydajnosci teoretycznej).Do zawiesiny 4 g 3-[P-(3-nitrofenyloamino)-ety- lo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu w 50 ml wody wkrapla sie, mieszajac, przy 90°C tyle 2n kwasu solnego, az uzyska sie wartosc pH 5. Go¬ racy roztwór odsysa sie przez spiek i po zaszcze¬ pieniu powoli chlodzi. Wykrystalizowany chloro¬ wodorek 3-[p-(3-nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2- -hydroksy-1-fenoksypropanu odsysa sie i suszy przy 100°C. Temperatura topnienia 159—161QC.Bromowodorek: temperatura topnienia 139—l43°C.Pólsiarczan: temperatura topnienia 182-~1$5°C Przyklad XVII. 4 g 3-[p-(3-nitrofenyloami- no)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fehoksypropanu w 60 ml metanolu ogrzewa sie z katalizatorem otrzymanym z 5 g niklu Raneya w autoklawie przy cisnieniu wodoru 58,8»105Pa w ciagu 16 go¬ dzin do 80°C. Nastepnie katalizator usuwa sie przez przesaczenie roztworu, przesacz zateza sie do 20 ml, rozciencza 20 ml acetonu i wprowadza chlorowodór az do calkowitego wytracenia. Po odsysaniu i przemywaniu acetonem substancje suszy sie w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 2,68 g- (53,6% wydajnosci teoretycznej) trój- chlorowodorku 3-[|3-(3-aminofenyloamino)-etylo]- -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu, który roz¬ klada sie pomiedzy 160 a 170°C.Przyklad XVIII. Analogicznie do przykladu XII, z 8,3 g N-(4-metoksyfenylo)-etylenodwuaminy i 7,5 g eteru fenylowego glicydu otrzymuje sie 7,8 g (49,5% wydajnosci teoretycznej) 3-[|3-(4-me- toksyfenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fe- noksypropanu o temperaturze topnienia 112— 114°C. Chlorowodorek wytworzony wedlug przy¬ kladu V posiada temperature topnienia 183— 185°C.Przyklad XIX. Analogicznie do przykladu I, z 11,1 g N-fenyloetylenodwuaminy i 12,2 g ete^ ru fenylowego glicydu w 70 ml izopropanolu otrzymuje sie 9,3 g (39,&l°/o wydajnosci teoretycz¬ nej) 3-[P-fenyloaminoetyloy-amino-2-hydroksy-l- -fenoksypropanu o temperaturze topnienia 109— 113°C. Przez rozpuszczenie tej substancji w eta¬ nolu i wprowadzenie chlorowodoru otrzymany dwuchlorowodorek 3-(|3-fenyloaminoetylo)-amino- -2-hydroksy-l-fenoksypropanu wykazuje po prze¬ krystalizowaniu z etanolu temperature topnienia 145—153°C.Przeklad XX. Mieszanine 30 g N-(2,6-dwu- chlorofenylo)-etylenodwuaminy i. 9,3 g 3-ciiloro- -2-hydroksy-l-fenoksyprppanu ogrzewa sie w cia¬ gu 10 godzin w temepraturze 120°C. Po ochlodze¬ niu do mieszaniny tej dodaje sie 50 ml 2n kwa¬ su solnego, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymany produkt przemywa sie woda i eta¬ nolem. Po osuszeniu otrzymuje sie 13,6 g chloro¬ wodorku S-tp^^HdwuchlorofenyloaminoJ-etylo]-13 -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu (69,4% wy¬ dajnosci teoretycznej) w odniesieniu na ilosc 3-chloro-2-hydroksy-l-fenoksypropanu o tempe¬ raturze topnienia 145—148°C.Odzyskanie stosowanej w nadmiarze N-(2,6- 5 -dwuchlorofenylo)-etylenodwuaminy jest mozliwe na drodze opisanej w przykladzie III.Przyklad XXI. Mieszanina 5 g 3-amino-2- -hydroksy-1-fenoksypropanu i 6,7 g N-(p-chloro- etyló)-2,6-dwuchloroaniliny ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 120—140°C. Nastepnie do cieplego jeszcze stopu dodaje sie 25 ml 2n kwastf solnego. Wytracajacy sie osad oddziela s!q i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 3,4 g (28,9*/o' wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3-[P-(2,6-dwuchlorofenyloamino)-etylo]-amino-2- -hydroksy-l^fenoksypropanu o temperaturze to¬ pnienia 139^-148°C.Przyklad XXII. Zawiesine 5,6 g chlorowo- 20 dorku. N-(3-acetyloaminofenylo)-etylenodwuaminy w 60 ml izopropanolu zadaje sie roztworem 1,25 g metanolanu sodowego w 5 ml metanolu i ogrze¬ wa te mieszanine; w ciagu 10 minut w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlo- 23 dzeniu osadzony chlorek sodowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, do przesaczu dodaje sie 4 g eteru fenylowego glicydu i pozostawia sie roztwór w ciagu nocy. Roztwór ten zateza sie i dodaje 4 ml roztworu chlorowodoru w izo- 39 propanolu, przy czym osiaga sie odczyn o war¬ tosci pH ¦» 5. Po 24 godzinnym odstaniu uzyskuje sie droga saczenia pod zmniejszonym cisnieniem 3,3 g chlorowodorku 3-[p-(3-acetyloaminofenylo- amino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fenoksypropa- u nu i przekrystalizowuje sie z 95 ml etanolu, otrzymujac 2,6 g (28,rVo wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 184—186°C.Jako substat stosowany chlorowodorek N-(3-ace- tyloaminofenylo)-etylenodwuaminy uzyskuje sie 40 przez reakcje N-acetylo-m-fenylenodwuaminy z etylenoimina w toluenie w obecnosci bezwod¬ nego chlorku glinowego, zadanie tej mieszaniny woda i lugiem sodowym wobec chlodzenia, ekstrakcje alkoholem izoamylowym i zobojetnie- u nie ekstraktu alkoholowego chlorowodorem. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymany chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 234— 237°C.Przyklad XXIII. Zawiesine 1 g chlorowo- bo dorku 3-tP-(3-acetyloaminofenyloamino)-etylo]- -amino-2-hydroksy-l-fenoksypropanu w 10 ml 20V»-owego kwasu solnego ogrzewa sie do wrze¬ nia w ciagu 8 godzin. Po odsaczeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem substancji nierozpuszczonej, u przesacz zateza sie do sucha. Z pozostalosci wy¬ odrebnia sie 0,6 g trójchlorowodorku 3-[0-(3-ami- nofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy-l-fend- ksypropanu o zakresie temperatury topnienia 158—173°C (z rozkladem). 60 Substancja ta wedlug chromatogramu cienko¬ warstwowego jest identyczna ze zwiazkiem otrzy¬ manym w przykladzie XVII droga uwodornienia 3-[P-(3-nitrofenyloamino)-etylo]-amino-2-hydroksy- ¦*i-fenoksypropanu. 01 ¦ M: ¦ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym grupy R1} R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe, oraz addycyjnych soli tych zwiaz¬ ków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nie¬ organicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rych Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub ozna¬ cza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzo¬ rze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwa¬ su sulfonowego, zwlaszcza kwasu benzenosulfono - wego lub toluenosulfonowego, z warunkierft, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8 i zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami za pomoca fi¬ zjologicznie dopuszczalnych kwasów nieorganicz- ¦" nyc.h. lub organicznych albo otrzymane sole ad¬ dycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w wolne zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 9, w któ¬ rym grupy R5 Rfl i R7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy aminowe lub acylo¬ aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R5, Rfl i R7 oznacza grupe aminowa, oraz addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z fizjologicznie do¬ puszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 10, w których R'6, R'fl i R'7 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze grupy alkilowe o 1—2 atomach we¬ gla, grupy metoksylowe, chlorowiec, grupy nitro¬ we, aminowe, lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R'6, R'fl i R'7 oznacza gru¬ pe nitrowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5, lub oznacza mieszanine rodników o wzorze 4 15, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub grupa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu ben- zenosulfonowego lub toluenosulfonowego, z wa¬ runkiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B ozna¬ cza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik120 540 o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 8, i grupe lub grupy nitrowe redukuje sie, a zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 9 ewentualnie przeprowa¬ dza sie w ich sole addycyjne z kwasami za po¬ moca fizjologicznie dopuszczalnych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych albo otrzymane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 9 ewentualnie przeprowadza sie w wolne zasady. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fe- noksyalkanoloaminy o ogólnym wzorze 11, w któ¬ rym grupy R8, R9 i R10 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze gru¬ py alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy meto- ksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe lub aminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R8, R9 i R10 oznacza grupe aminowa, oraz addycyjnych soli tych zwiazków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 12, w których R'8, R'9 i R'10 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja wodór, nizsze ii 15 grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla, grupy me- toksylowe, chlorowiec, grupy nitrowe, aminowe lub acyloaminowe, przy czym co najmniej jedna z grup R'8, R'9 R'10 oznacza grupe acyloaminowa, A oznacza rodnik o wzorze 4 lub 5 lub ozna¬ cza mieszanine rodników o wzorze 4 i 5, lub oznacza rodnik o wzorze 6, a B oznacza rodnik o wzorze 7 lub 8, przy czym R4 stanowi wymie¬ nialna grupe, taka jak atom chlorowca lub gru¬ pa kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu benze- nosulfonowego lub toluenosulfonowego, z warun¬ kiem, ze jezeli A stanowi rodnik o wzorze 4 lub 5 lub mieszanine tych rodników, to B oznacza rodnik o wzorze 7, a jezeli A stanowi rodnik o wzorze 6, to B oznacza rodnik o wzorze 6, i grupe lub grupy acyloaminowe hydrolizuje sie, a zwiazki o ogólnym wzorze 11 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwa¬ sem za pomoca fizjologicznie dopuszczalnych kwa¬ sów nieorganicznych lub organicznych albo otrzy¬ mane sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 11 ewentualnie przeprowadza sie w wolne zasady. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego roz¬ puszczalnika organicznego. 9. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia.120 540 ( "Vo-ckch-ch,-nh-ch-ch2-nh-{a\ \ / Zi * L * \ / GH Wzór TA Rt R, (J^O-CHjCH-CHjNH-CH^CH^NH^ OH ^rv 2 * ^ R, Ri R3 CHo LHj CHOH- CH2- R4 /¦yza- 5 CH0H-CH£;NH2 H^-CH^CH^NH ;•¥/£/¦ o Wzcr 7 R4-CH2-CH2-NH- tizór 8120 540 5? R ( Vo-CHpCHOH-CHo-NH-CHp-CH?-NH-\^ B~\ 3 ¦ B-<' 'O , ^XR7 WxR,o Re <: ) O -Cl^-CH0H-CH2- NH-CH^CH^NH-fjf NR10 mor v LzG Z-d Nr 2. Z. 463/S3 — 95+20 egz. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL