PL120083B1 - Method of manufacture of n-alkyl derivatives of 1,4-benzodiazepineazepina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-alkilowych pochodnych 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o ilosci atomów wegla od 1 do 4, Rx oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub acetoksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe, nitrowa, a n wynosi' 0 lub 1, na drodze alkilowania pochodnych 1,4-benzodwuazepiimy o ogólnym wzorze 2, w którym Bv R2 i R3 oraz n maja wyzej podane znaczenie.Pochodne 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzo¬ rze 1 posiadaja cenne wlasciwosci .farmakologiczne i znajduja szerokie zastosowanie w lecznictwie jako srodki o dzialaniu psychotropowym lub sa pólproduktami do ich wytwarzania.Znane sposoby wytwarzania N-alkilowych po¬ chodnych 1,4-benzodwuazepiny ze zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 2 polegaja na wytwarzaniu anionu pochodnej 1,4-benzodwuazepiny dzialaniem silnych czynników zasadowych, takich jak alkoholany lub wodorotlenki metali alkalicznych, w srodowisku bezwodnych rozpuszczalników organicznych, takich jak benzen, toluen lub rozpuszczalniki aprotyczne, i nastepnie reakcji z czynnikiem alkilujacym w podwyzszonej temperaturze [J. Org. Che-m. 26, 4936 . (1961)]. Jest to metoda ogólna o szerokim zastoso¬ waniu w badaniach i praktyce laboratoryjnej, ale ze wzgledu na niska wydajnosc i wlasciwosci rea¬ gentów nieprzydatna do celów technicznych. 15 20 25 Wedlug opisu patentowego RFN nr 2 227 977 N-metylo pochodne 1,4-benzodwuazepiny wytwarza sie na drodze alkilowania pochodnych 1,4-benzo¬ dwuazepiny arylosulfonianem metylu w alkoholo- wo-wodnym roztworze wodorotlenku sodu jako czynnika zasadowego. Metoda powyzsza posiada jednak ograniczone znaczenie praktyczne z tego wzgledu, ze czysty produkt, uzyteczny do celów farmaceutycznych, mozna uzyskac dopiero w wy¬ niku zastosowania zlozonych i wielokrotnych ope¬ racji oczyszczania, co wiaze sie ostatecznie z niska wydajnoscia calego procesu.Wszystkie znane metody otrzymywania N-alkilo¬ wych pochodnych 1,4-benzodwuazepiny na drodze bezposredniego alkilowania posiadaja te niedogod¬ nosc, ze prowadza do wytwarzania mieszaniny produktów trudnych do rozdzielenia i oczyszczenia do wymaganej czystosci, a ich praktyczne wydaj¬ nosci sa niskie. Niedogodnosci te poglebiaja sie znacznie przy stosowaniu tych znanych metod do alkilowania pochodnych 1,4-benzotiwuazepim z gru¬ pa hydroksylowa w pozycji 3, poniewaz powstaje wówczas mieszanina zwiazków jedno- i dwupod- stawionych.Natomiast alkilowanie pochodnych 1,4-benzodwu¬ azepiny z grupa nitrowa w pozycji 7 prowadzi do wydajnosci nizszych niz w przypadku innych 7-podstawionych benzodwuazepin.W poszukiwaniu praktycznych rozwiazan tego problemu opracowano szereg specjalnych metod 120 083120 083 '3 ,4 oczyszczania. Skutecznym -sposobem jest prepara- tywny rozdzial metoda chromatograficzna (opis patentowy RFN nr 2 229 487) lub oczyszczanie po¬ chodnych 1,4-ibemzodwuazepin poprzez polaczenie posrednie z kwasem p-toluenosulfonowym (opis pa- 5 tentowy RFN nr 2 333 382). Metody te pomimo nie- waftpliwych .zalet wiaza sie ze znacznymi naklada¬ mi i trudnosciami technicznymi, zwlaszcza przy zastosowaniu do wiekszych ilosci substancji.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 1,4- io -benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1 mozna wy¬ tworzyc sposobem, który prowadzi do uzyskania produktów z wysoka wydajnoscia i o czystosci po¬ zwalajacej na wyeliminowanie zlozonych procesów oczyszczania. 13 Sposobem wedlug wynalazku N-alkilowe po¬ chodne 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o ilo¬ sci atomów wegla od 1 do 4, R: oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub acetoksylowa, R2 20 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R3 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe- nitrowa, a n wynosi 0 lub 1, otrzymuje sie na drodze alkilowa¬ nia pochodnych 1,4-benzodwuazeipiny o wzorze ogólnym 2, w którym Rv R2, R3 oraz n maja wy- 25 zej podane znaczenie. Alkilowanie prowadzi sie ha¬ logenkami alkilowymi o wzorze ogólnym RX, w którym R posiada wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, wobec chlorku trój- etyLoibenzyloamoniowego jako katalizatora i wod- 30 nego roztworu zasady nieorganicznej w ukladzie heterofazowyim z uzyciem rozpuszczalnika orga¬ nicznego nie mieszajacego sie woda.Jako zasade nieorganiczna stosuje sie wodoro¬ tlenki metali alkalicznych w postaci wodnych roz- 35 tworów o stezeniu w granicach od 10 do 30% wagowych. Jako rozpuszczalniki organiczne nie mieszajace sie z woda stosuje sie chlorowcopo¬ chodne nizszych weglowodorów alifatycznych, ta¬ kie jak chlorek metylenu, chlorek etylenu, cztero- 40 chloroetylen lub ich mieszaniny.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc praktycznego wytwarzania N-alkilowanych pochod¬ nych 1,4-benzodwuazepiny w dowolnej skali na drodze bezposredniego alkilowania. Reakcja alki- 45 lowania wedlug wynalazku przebiega ilosciowo, a produkt uzyskuje sie z wydajnoscia powyzej 90% w zaleznosci od wlasciwosci wytwarzanego zwiaz¬ ku i stosowanego rozpuszczalnika.Metoda posiada szerokie zastosowanie i umozli- 50 wda wytwarzanie z wysoka wydajnoscia zwiazków, których otrzymywanie bylo dotychczas zwiazane z duzymi trudnosciami. Produkty wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie wy¬ sokim stopniem czystosci, wymaganym dla sub- 55 stancji stosowanych do celów farmaceutycznych.Podane przyklady objasniaja sposób wedlug wy- nalaztkUj nie ograniczajac jego stosowania.Przyklad I. Do zawiesiny 27,0 g (0,10 mola) 7-ch]oio-l,3-dwuhydro-5-fonylo 2H-l,,4-iben,zodwu- 60 azepin-2-onu i 2,3 g (0,01 mola) chlorku trójetylo- benzyloamoniowego w 250 ml chlorku etylenu po¬ daje sie podczas mieszania 200 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie do miesza¬ niny wkrapla sie w temperaturze otoczenia 9,4 ml w (0,15 mola) jodku metylu i miesza w ciagu 3 go¬ dzin. Po zakonczeniu reakcji oddziela sie wastwe organiczna, przemywa woda do wartosci pH 7 i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpusz¬ czalnik oddeistylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem a pozostalosc krystalizuje sie z 80 ml me¬ tanolu z dodatkiem wegla aktywnego.W wyniku krystalizacji otrzymuje sie lacznie 25,6 g 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-l-meitylo-2H- -l,4Hbenzodwuazep:jn-2-onu o temperaturze topnie¬ nia 132—133,5°C. Wydajnosc: 90% wydajnosci teo¬ retycznej. Produkt badany metoda chromatografiii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukla¬ dzie cykloheiksan-octan etylu (4 :6) wykazuje w swietle ultrafioletowym obecnosc jednej substancji -benzodwuazepim-2-onu i 2,3 g (0,01 mola) chlorku o Rf odpowiadajacym substancji wzorcowej.Przyklad II. Do zawiesiny 23,7 g (0,10 mola) 4^tlenku 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-feinylo-2H-l,4- trójetylobenzyloamoniowego w 400 ml chlorku me¬ tylenu dodaje sie podczas mieszania 80 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie do mieszaniny wkrapla sie 15 ml bromku etylu i miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze oto¬ czenia. Po zakonczeniu reakcji oddziela sie war¬ stwe organiczna, przemywa woda do odczynu obo¬ jetnego, saczy i oddestylowuje chlorek metylenu.Do pozostalosci dodaje sie 50 ml metanolu, a wy¬ tworzona zawiesine miesza sie, saczy, przemywa 10 ml metanolu i osad suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 28,8 g 4-tlenku 7-chloro- -l,3-dwuhydro-l-etylo-5-fenylo-2H-l,4-benzodwu- azepin-2-onu o temperaturze topnienia 210—212°C.Wydajnosc: 92% wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. Do zawiesiny 28,7 g (0,10 mola) 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-fenylo-3-hydroksy-2H-l,4- -benzodwuazepin-2-omu i 2,3 g chlorku trójetylo- benzyloamaniowego w 400 ml chlorku metylenu dodaje sie podczas mieszania w temperaturze oto¬ czenia 200 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Do mieszaniny wkrapla sie 7,8 ml (0,125 mola) jodku metylu i miesza w ciagu 3 godzin. Po za¬ konczeniu reakcji oddziela sie warstwe organiczna, przemywa woda, miesza z weglem aktywnym i sa¬ czy. Rozpuszczalnik usuwa sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci do¬ daje sie 60 ml metanolu, wytworzona zawiesine miesza sie, saczy, przemywa 10 ml izopropanolu i suszy osad pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie 29,5 g 7-chloro-l,3-dwuhydro-5-feinylo-3- -hydroksy-1 -imetylo-2H-1,4-benzodwuazepin-2-oinu o temperaturze topnienia 159—160°C, co stanowi 98% wydajnosci teoretycznej. Produkt badany me¬ toda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform-metanol (10 :1) wykazuje obecnosc jednej substancji o Rf odpowiadajacym substancji wzorcowej.Przyklad IV. Do roztworu 28,1 g (0,10 mola) 7-nitro-l,3-dwluhydro-5-fenylO-2H-l,4-ibenzodwuaze- 'pin-2-onu w 600 ml chlorku metylenu dodaje sie 2,3 g chlorku trójetylobenzyloamoniowego oraz 80 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Do mieszaniny wkrapla sie 11,3 ml (0,18 mola) jodku metylu w temperaturze otoczenia i miesza w ciagu 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji oddziela sie war*120 083 6 stwe organiczna, przemywa woda do odczynu obo¬ jetnego i suszy bezwodnym siarczanem magnezu.Rozpuszczalnik uuwa sie przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Sucha pozostalosc kry¬ stalizuje sie z 265 ml etanolu rektyfikowanego 5 z dodatkiem wegla aktywnego. Po krystalizacji otrzymuje sie 26,4 g 7-nitro-l,3-dwuhydro-5-fenylo- -l-metylo-2H-l,4-beinzodW(Uazepin-2-onu o tempera¬ turze topnienia 158—159°C, co stanowi 89,3% wy¬ dajnosci teoretycznej. Krystalizowany produkt ba- 10 dany metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform-octan etylu (1 : 1) wykazuje obecnosc jednej substancji o Rf odpowiadajacym substancji wzorcowej. 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-alkilowych pochodnych 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o ilosci ato¬ mów wegla od 1 do 4, Rx oznacza atom wodoru, 20 grupe hydroksylowa lub acetoksylowa, R2 oznacza R3 oznacza atom wo- atom wodoru lub chlorowca, doru, chlorowca lub grupe nitrowa, a n wynosi 0 lub 1, na drodze alkilowania pochodnych 1,4-iben- zodwuazepiny o wzorze ogólnym 2, w którym Rr K2, R3 oraz 11 maja wyzej podane znaczenie, zna¬ mienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie halogen¬ kami alkilowymi o wzorze ogólnym RX, w któ¬ rym R posiada wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, wobec chlorku trójetyloben- zyloamoniowego jako katalizatora i wodnego roz¬ tworu zasady nieorganicznej w ukladzie heterofa- zowyrn z uzyciem rozpuszczalnika organicznego mie mieszajacego sie z woda. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade nieorganiczna stosuje sie wodorotlenki metali alkalicznych w postaci roztworu wodnego o stezeniu od 10 do 30% wagowych. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny nie mieszajacy sia z woda stosuje sie chlorowcopochodne nizszych weglowodorów alifatycznych lub ich mieszaniny.Wzór i mór 2 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-alkilowych pochodnych 1,4-benzodwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy o ilosci ato¬ mów wegla od 1 do 4, Rx oznacza atom wodoru, 20 grupe hydroksylowa lub acetoksylowa, R2 oznacza R3 oznacza atom wo- atom wodoru lub chlorowca, doru, chlorowca lub grupe nitrowa, a n wynosi 0 lub 1, na drodze alkilowania pochodnych 1,4-iben- zodwuazepiny o wzorze ogólnym 2, w którym Rr K2, R3 oraz 11 maja wyzej podane znaczenie, zna¬ mienny tym, ze alkilowanie prowadzi sie halogen¬ kami alkilowymi o wzorze ogólnym RX, w któ¬ rym R posiada wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, wobec chlorku trójetyloben- zyloamoniowego jako katalizatora i wodnego roz¬ tworu zasady nieorganicznej w ukladzie heterofa- zowyrn z uzyciem rozpuszczalnika organicznego mie mieszajacego sie z woda.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade nieorganiczna stosuje sie wodorotlenki metali alkalicznych w postaci roztworu wodnego o stezeniu od 10 do 30% wagowych.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny nie mieszajacy sia z woda stosuje sie chlorowcopochodne nizszych weglowodorów alifatycznych lub ich mieszaniny. Wzór i mór 2 PL