FI59100B - Foetbaettring foer foerfarande foer framstaellning av 12b-fenyl-8,12b-dihydro 4h-(1,3)oksatsino(3,2 d)(1,4)bentsodiazepin-4,7(6h)-dioner - Google Patents

Description

Γβ1 KUULUTUSJULKAISU C Q-1 η Π 39¾ W <”) u-rLAeeNINOSSKRIPT 5 0 (45) Patent meddelat >s * ^ (51) Kv.ik?/h*t.a.3 C 07 D 498/04 SUOMI—FINLAND (21) p“e"tt,h*k*,m»—p«t*ntsnseki»ing Τ50Τ9^ (22) H*k«ml*p»|yf — Anteknlnpdig l8. O3.75 (Fl) (23) AlkupUvt — GlMghutsdsg 18. O 3 · T 5 (41) Tullut luikituksi — Bllvit offuntMg 20.09. 75

Fetenttl- j» rekisterihallitus (44) Nlkttvtkslpmen |« kuuUjulktlsun pvm. — Q

Patent- och registerstyrelsen Arotkin utligd oeh utl.skrtftsn publkersd 27.02.81 (32)(33)(31) Pyydetty •tuoikuut—Bugärd prioritw 19-03- 7^

Englanti-England(GB) 12068/71* (71) Delmar Chemicals Limited, 9321 Airlie Street, Ville LaSalle, ^ Quebec, Kanada(CA) (72) Vladimir Hach, Montreal, Quebec, Kanada(CA) (74) Oy Kolster Ab (5I*) Parannus menetelmään 12b-fenyyli-8 ,12b-dihydro 1+H-A ,3/oksatsino /3,2 d7A A_7bentsodiatsepiiniA,7(6H)-dionien valmistamiseksi -Förbättring för förfarande för framställning av 12b-fenyl-8,12b-dihydro 1*H-A ,^7oksatsino/3,2 d/A AJbentsodiazepinA ,7(6H)-dioner Tämän keksinnön kohteena on parannus menetelmään 12b-fenyyli-8,12b-dihydro-✓ 4H-/l.3joksatsino [3,2 dj /l,4/bes-tsodiatsepiini-4,7CGH)-dionxen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on

R

fl A

C1 /t N \ (IJ

_ / 0 C=0 ( Y Ή wy ch3 2 59100 jossa R merkitsee vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai bentsyyliryhmää jossa menetelmässä 5-fenyyli-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2(lH)-oni, jonka yleinen kaava on

R

I "2 ci o jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan diketeenin kanssa, jonka yleinen kaava on ch2 = c-ch2 (III) o-c=o inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Edellä mainittu menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnettu US-patentista 3 573 282. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tiedetään omaavan hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia, kuten esimerkiksi ataraktisia, rauhoittavia ja kouristuksia laukaisevia vaikutuksia. Tunnetuin kaavan I mukainen yhdiste on ll-kloori-θ,12b-dihydro-2,8-dimetyyli-12b~fenyyli-4H- [l,3] oksatsino |§,2-dj [l,4j bentsodiatsepiini-4,7(6H)-dioni, yleisesti tunnettu nimellä ketatsolaami.

Edellä mainitun US-patentin mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä on aikaisemmin valmistettukäsittelemällä kaavan II mukaista 5-fenyyli-3H-l,4-bentsodiatsu-piini-2(1H)-onia diketeenillä, joka mahdollisesti valmistetaan in situ, so. hapno-halogenidien ja vahvan emäksen avulla. Tämän suoran menetelmän mukaan kuumennetaan kaavan II mukaista bentsodiatsepiiniä inertissä orgaanisessa liuottimessa pysty-jäähdyttimen alla suuren diketeeniylimäärän kanssa (5-15 mooliekvivalenttia) 1-1G tunnin ajan. Esimerkiksi ll-kloori-8,12b-dihydro-2,8-dimetyyli-12b-fenyyli-4H-[l,: ] oksatsino |T3,2-dJ bentsodiatsepiini-4,7(6H)-dionia saadaan seuraamalla mainitun patentin esimerkin 2 menettelyä 64-% kokonaissaannolla, jolloin kuumennetaan pystyjäähdyttimen alla 18 tunnin ajan seosta, joka sisältää 7-kloori~l-metyyli-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2(1H)-onia ja diketeenin 50 paino-% asetoniliuosta.

59100

Korkeassa lämpötilassa, jossa reaktio suoritetaan, on reaktiokompnnentni 11 e t.ai-pumus polymeroitumiseen, joten tällä tavalla saatu tuote on yleensä ollut rmlku epäpuhdas. Koska yhdisteet on tarkoitettu käytettäviksi lääkkeinä, joita mahdollisesti käytetään pitkiä aikoja, eivät tällaiset epäpuhtaudet olo suotavia. Nämä epäpuhtaudet on siis tarkoin poistettava, jotta saataisiin käyttökelpoinen lääkevalmiste, ja puhdistusoperaatiot huonontavat taloudellisuutta.

Valmistettaessa diketeeni in situ US-patentin 3 573 282 mukaisesti, siis käyttämällä asyylihalogenidia ja vahvaa emästä (ks. sarake 2, rivit G□-G11 reaktio on hidas, koska emäs toimii halogeenivedyn sitojana, eikä kondensaatiu katalysaattorina.

„ Keksinnön mukaisella menetelmälle on tunnusomaista, että edellä mainittu reaktio suoritetaan lämpötilassa -10...+30DC ja 0,1 ... 10 mooliekvivalentin, laskettuna bentsodiatsepiinireaktantista, emäksistä kondensaatiokatalysaattoria läsnäollessa ja että diketeeni reaktanttia on läsnä sellainen määrä, että bentsu-diatsepiinin ja diketeenin välinen moolisuhde on 1:1 ... 1:5, edullisesti 1:1...1:2.

Keksinnön mukaisella menetelmällä on useita etuja tunnettuihin menetelmiin verrattuna = lyhyt reaktioaika, pieni diketeeniylimäärä riittää, saanto on hyvä ja tuote puhdas.

Tämän keksinnön erittäin edullinen sovellutus on yhdisteen 11-kloori-8,12b-dihydro-2,8-dimetyyli-12b-fenyyli-4H fl,3J oksatsino- [ 3,2-dJj[l,4-J bentsodiatsepiini-4,7(6H)-dionin (ketatsolaami) valmistaminen saattamalla 7-kloori-l-metyyli-5-fenyyli-3H-l,4-bentsodiatsepiini-2(1H)-oni reagoimaan dike-taenin kanssa.

Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, soDivia liuottimia ovat esimerkiksi asetoni, bentseeni, kloroformi, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja mikä tahansa muu orgaaninen liuotin, joka ei mainittavasti reagoi reaktiokomponenttien kanssa tai muuten vaikuta reaktion kulkuun.

Asetoni on usein valittu liuotin. Lisäksi liuottimina voidaan myös käyttää nestemäisiä orgaanisia happoja kuten muurahais-, etikka tai propionihappoja.

— Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn emäksisen katalysaattorin tulisi edullisesti olla valittuun liuottimeen liukeneva. Sopivia emäksisiä katalysaattoreita ovat orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, trimetyyliamiini, tributyyli-arniini, dimetyylianiliini, pyridiini ja kinoliini. Epäorgaanisia emäksiä, kuten sinkkioksidia tai emäksistä ioninvaihtohartsia, voidaan myös käyttää (suspensioina). Edullisia emäksisiä katalysaattoreita ovat tertiääriset amiinit, kuten pyridiini, joka on heikko emäs sen emäksisen dissosiaatiovakion ollessa noin 10’^. Emäksen edullinen käyttömäärä on välillä G,1-10 mooliekvivalenttia, edullisesti välillä 0,1-2 mooliekvivalenttia, laskettuna bentsodiatsepiinireaktiokomponentista.

59100

Bentsodiatsepiinin ja diketeenin välinen kondensaatioreaktio on huomionarvoinen edetessään nopeasti ympäröivässä lämpötilassa tai jopa alle sen 24-26°L, ja hämmästyttävästi reaktio etenee tasaisesti antaen hyvät saannot haluttuja oksatsinobentsodiatsepiinejä suoritettuna lämpötilassa -10°C ... +30°C. Yleensä reaktio on käytännöllisesti katsoen päättynyt tunnissa tai lyhyerrmässäkin ajassa. Kuitenkin lämmitystä voidaan haluttaessa käyttää.

Tämän keksinnön mukaisesti 5-fenyyli-3H-bentsodiatsepiini-2MH)-onin trooli-suhde diketeeniin on alueella 1:1 - 1:5, edullisesti välillä 1:1 - 1:2.

Saatu tuote eristetään ja puhdistetaan tavallisilla menetelmillä kuten uuttamalla, kromatografisesti, trituroimalla, kiteyttämällä ja uudelleenkite-yttämällä.

Seuraavat edullisen yhdisteen,ketatsolaamin , valrriistusta esittävät esimerkit ovat tämän keksinnön mukaista parannettua menetelmää kuvaavia.

Esimerkki 1: 5 litran kolviin pantiin 42 g (0,14 moolia)7-kloori-1-metyyli-5-fenyyli-3H-1,4-sentsodiatsepiini-2(1H)-onia, 360 ml asetonia liuottimeksi ja 90 ml (1,11 moolia) pyridiiniä emäksiseksi kondensaatiokatalysaattoriksi. Saatu seos jäähdytettiin 5°C:seen, jonka jälkeen lisättiin 30 ml (0,39 moolia) diketeeniä yhden tunnin kuluessa, jonka aikana kolvin sisältöä sekoitettiin. Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin 1 tunnin ajan lämpötilassa välillä 5-10°().

Sen jälkeen lisättiin 3Θ00 ml jääkylmää vettä 30 minuutin kuluessa, jolloin saostji kiinteä aine. Sekoittamista jatkettiin edelleen 30 minuutin ajan pitäen kolvin sisältö huoneen lämpötilassa. Sitten kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 54,4 g (94,7 %) haluttua 11-kloori-8,12b-dihydro-2,8-dimetyyli-l2b-fenyyli-4H- ["l, 3] oksatsino [3,2-d] [1,4j-bentsodiatsepiini-4,7(6H) -dionia.

50 g:n annos tätä ainetta jauhettiin hienoksi 75 ml:ssa asetonia 5°C:ssa suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen 50 g tätä asetonissa pestyä tuotetta liuotettiin 1250 ml:aan asetonia, lisättiin 5 g aktiivihiiltä (Norit) ja lietettä sekoitettiin 10 minuutin ajan, sitten suodatettiin, suodatin massan läpi ja johdettiin 3250 ml:aan vettä, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ja suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä yli yön, jolloin saatiin 42,87 g (kokonaissaanto 79 %) valkeaa kiteistä jauhetta. Tämän tuotteen IR, NMR ja kromatografinen analyysi osoitti sen olevan erittäin puhdasta, joten yhdisteen pysyvyyden tulisi olla erikoisen hyvä.

Esimerkki 2: 0,7 g (0,023 moolia) 7-kloori-1-metyyli-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2(lH)-onia liuotettiin 10 ml:aan etikkahappoa 50 ml:n kolvissa. Sitten lisättiin 1 ml (0,012 moolia) pyridiiniä ja 0,0 rnl (0,0078 moolia) diketeeniä ja 59100 5 reaktioseos pidettiin lämpötilassa välillä 0°C - 5°C kahden tunnin ajan siiloin tällöin sekoittaen. Sitten lämpötila nostettiin huoneen lämpötilaan (velille 2D - 25°C) ja pidettiin siinä edelleen kahden tunnin ajan silloin tällöin sekoittaen.

Koko reaktioseos kaadettiin sitten 225 ml:aan kylmää vettä, sekoitettiin viiden minuutin ajan, saostunut valkea kiteinen aine suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 0,75 g (saanto 78,9 %) haluttua 11-kloori-8,12b-dihydro-2,8-dimetyyli-12b-fenyy]i-4H- d ,3j oksatsino-(.3,2-djf-1,4-bentsodiatsepiini-4,7(6H)-dionia.

Esimerkki 3; 1 litran koImikaulapuIloon pantiin 86,4 ml jääetikkaa ja 4,8 ml pyridiiniä sekä 13,6 g (0,048 moolia) 7-kloori-1-metyyli-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2(1H)-onia pienissä erissä 5 minuutin kuluessa. Seos jäähdytettiin 10-15° C:een ja lisättiin 29,6 g 50 % diketeeni-asetoni-liuosta (0,176 moolia) 20 minuutin kuluessa pitäen lämpötilaa 10 ... 15°C:ssa (jäähdytys). Sekoitettiin 3 tuntia 15 - 20° C:ssa. Reaktioseos kaadettiin hitaasti (15 min) 340 ml:aan vettä (0-5°0), jolloin muodostui sakka. Sekoitettiin 0-5 °C:ssa tunnin ajan, jonka jälkeen muodostunut 11-kloori-8,12b-dihydro-2,8-dimetyyli-12b-fenyyli-4H- [j.3]-oksatsino-j_3,2-d/ |l,4jbentsodiatsepiini -4,7(6H)-dioni otettiin talteen suodattamalla ja pestiin 100 ml:11a kylmää vettä. Tämän jälkeen suodatinkakku kuivattiin huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 17,0 g (96 %) valkaista kiteistä jauhetta.

Claims (1)

1. 6 59100 Patenttivaatimus : Parannus menetelmään 12h-fnnyyli-ö, 12b-dihyrdo-4H-£"l,djoksatoi.nu/3,2 ijj (l,- · r.£zzzobiatsepi in i-4.,7 (6H) -dionien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on R . N 0 l\K 2 (I) Cl / \ r—_//C=D jossa R merkitsee vetyatomia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai bent-syyliryhmää, jolloin 5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini-2(1H)-oni, jonka ylennen kaava on R ί >2 (II) C1 O jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan diketeenin kanssa, jonka yleinen kaava on CH7=C-CH7 (III) z p , Z o-c=o inertissä orgaanisessa liuottimessa, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa -1C...+30°C ja 0,1...10 mooliekvivalentin, laskettuna bentso- “ diatsepiinireagenssista, emäksistä kondensaatiokatalysaattoria läsnäollessa ja että diketeenireagenssia on läsnä sellainen määrä, että bentsodiatsepiinin ja diketeenin välinen moolisuhde on 1:1...1:6, edullisesti 1:1...1:2.