PL120035B1 - Process for preparing novel methyl esters of n-substituted derivatives of antibiotics from the group of polyenic macrolydesykh proizvodnykh antibiotikov iz gruppy polienovykh makrolidov - Google Patents
Process for preparing novel methyl esters of n-substituted derivatives of antibiotics from the group of polyenic macrolydesykh proizvodnykh antibiotikov iz gruppy polienovykh makrolidov Download PDFInfo
- Publication number
- PL120035B1 PL120035B1 PL21200778A PL21200778A PL120035B1 PL 120035 B1 PL120035 B1 PL 120035B1 PL 21200778 A PL21200778 A PL 21200778A PL 21200778 A PL21200778 A PL 21200778A PL 120035 B1 PL120035 B1 PL 120035B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- antibiotics
- polyene
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 22
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title claims description 16
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 title description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 37
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 32
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 14
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 7
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 claims description 6
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 6
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 6
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N amphotericin B methyl ester Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@]2(O)C[C@H](O)[C@H]([C@H](C1)O2)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób ortfrzymy- wania nowych estrów metylowych NHpocHstawio- nych pochodnych antybiotyków z grupy makro- lidóiw polienowych o wfcoraich ogólnych 1, 2 i 3, w których R oznacza reislzte makroliidu polieno- wego, zas R' oznacza allkii o 1 do* 4 atoniach wegla.Dotychczas z opisu patentowego St. Zijedn. Ani.Nr 3.780.173 d publikacji T. Bruzzeser et al, Expe- rimentia 26, 1515 (1972) i T. Bruzzeser et al, J.Pharmacent Sc., 644612 (1&65) znane sa esitry al¬ kilowe antybiotyków z grupy makrolidów poli¬ enowych, jak amfoterycytny B, nystatyny i pima- rycyny. Wykazuja one aktywnosc przeciwgrzybo- wa rzedu wyjsciowych antybiotyków i nizsza od nich toksycznosc, a z kwaisaimi tworza sole do¬ brze dyspergujace w wodzie. Szerokie badania biolcgjicznie przeprowadzono z estrem metylowym amfoterycyny B — B. P. Bonefr et al, J. Anrtliibiot. 25, 261 (1972), B. P. Romer et al, J. Antibiot 28, 132 <1975) oraz B. P. Boner et al, Antimicrob. A- gents Ghemother,, 7, 704 (1975).Znany z opisu patentowego St. Zj.edn. Am. No 3.780.173 sposób otrzymywania estrów alkilowych antybiotyków z, grupy mafcrcdidów polienowych polega na reakcji antybiotyku w zawiesinie lub roztworze w rozpuszczalniku organicznym z dwu- azoaikanami.Niedogodnoscia opisanego sposobu jest to, ze 10 15 20 25 30 2 wybuchowe i toksyczne wlasnosci dwuazoalka- nów czynia praca z nimi, zwlaszcza w Skali tech¬ nologicznej, riebeiz|piieczna. Komjpfliilpuje to w istot¬ ny sposób technologie otrzymywtania tych zwiaz¬ ków, dodatkowo utrudniona powistowaniem nie¬ korzystnych produktów ubocznych.Sposób otrzymywania nowych estrów metylo¬ wych N-podtetawionych .pochodnych antybiotyków z grupy makrotliidów .polienowych o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza' reszte makroliidu po- liernowego, wedlug wynalaziku polega na tym, ze na N-podstawiona pochodtna antybiotyku z grupy makrolidów polienowych o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyzej znaczenie, w rozpusz¬ czalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczal¬ ników organicznych, w temperaturze pokojowej i przy ciaglym mieszaniu dziala sie ^sarczataDem dwulmetylu w obecnosci srodka zobojetniajajcego, calosc pozostawia do przereagowania, a nafltejpoiie uzyskany produkt wydziela sie z miieazaniny po¬ reakcyjnej eterem etylowym, Tozpuiszcza w buta¬ nolu i wamstwe organiczna przemywa woda., za¬ geszcza pod zmniejszonym cisnieniem i etetrem e- tylowym ewentualnie z domieszka hekisalou wytra¬ ca koncowy prodiukt, który oczyszcza sie znanymi spcisobami.Jako N-podstaw^ona pocnoldfria antyfbcotyków z grufry makrolidów polienowych stosuje sie N-i/N', N^dwumetyloaminoZ-metyleno-pochodna polilfungi- 120 0353 120 035 4 ny, nystatyny, kandycydyny, aimfoterycyny B, rl- mocydyny.Jaiko rozpuszczaOiniilki organiczne stosuje sie N,N- -dwuimetyloacetamid, NyN-dwunietylotformaEmlid, al¬ kohole alifatyczne o dlugosci lancucha Ci—C5 lub ich mieszanine.Jatko srodek zobojetniajacy stosuje sie wodoro¬ weglan sodu.Sposób otrzymywania nowych estrów metylo¬ wych N-podstawionych pochodnych antybiotyków z grupy makrolidów polienowych o wzorach o- góJLnych 2 i 3, w których R oznacza reszte makro- lidu polienowego, zas R' oznacza al/kil o 1 do 4 atomach wegla, wedlug wynalaizku polega n(a tym, ze na N-podstawiona pochodlna antybiotyków z grupy makrolidów polienowych o< wzorach 5 lub 6, w któlrych R i R' ma podanej wyzej znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników organicznych, w temperaturze pokojowej i przy ciaglym mlieszaoiiu dziala sie siarczanem dwunietylu w obecnosci srodka zobo¬ jetniajacego, calosc pozostawia do przereagowanlia, a nastepnie uzyskany produkt wydziela sie z miie- szaminy poreakcyjnej eterem etylowym, rozpuszcza w butanolu i warstwe organiczna przemyca wo¬ da, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem i ete¬ rem etylowym ewentualnie z dodatkiem heksanu wytraca koncowy produkitj, który oczyszcza sie znanymi spoisoibamii.Jako N-podstawione pochodne antybiotyków z grupy makrolidów polienowych stosuje sile N-i/|pehi- ten-2-on-3-ylo-27- i N-Zlnkarboafllkaksy/ipropen-l- -yio-2 -pochodna poliifunginy, -nystatyny, kandycy¬ dyny, aimfoterycyny B, rimocydyny.Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie N,N- -dwuimetyloacetamid, N,N-idwunieityloformamid, al¬ kohole allifatyczne o dlugosci lanicucha Ci—C5 lufo ich mieszanine.Jako srodek zobojetniajacy stosuje sie wodoro¬ weglan sodu.Olpisane wyzieij nowe estry metylowe N-(podsta- wiohych pochodnych antybiotyków z grupy ma- krolidów polienowyth wykazuja wysoka aktyw¬ nosc przeciwgrzybowa,, co ilustruje zalaczona do opisu taibela.Estry metylowe N^/fN^N^dwurndtyloam^noZ-me- tyleno^ipodstawionych miakrolidów polienowych tworza z kwasami sole bardzo dobrze rozpuszczal¬ ne w wodzie. ?,, Uzyskane estry metylowe Nnpodstawionych po¬ chodnych mozna przeprowadzilo w estry wyjscio¬ wych amtyfoiotyków przez usuniecie podlstawnika grupy aminowej dzialaniem wodnego roztworu weglanu aimonu, buforu o pH 4^-6 lulb amina ali¬ fatyczna, a nastepnie wyizolowanie uzyskanego -produktu z mieszanniny poreaikcyjniej znanymi spo1- sobami.Estry metylowe N-pod!stawionych pochodnych mozna otrzymac rówiniiez z wyjsciowego antybio¬ tyku, przeprowadzajac go najpierw w N-^pod- stawiona pochodna dzialaniem acetalu alkilowego N,N-dwumetylofo»rmamidu lub aktywnego karbo- ; nylu, a nastepnie proponowanym '.. spoisoibem w e- -ster. metylowy.Okazuje sie, ze usuwanie podstawników ma gru¬ pie aminowej nie jest konieczne dla otrzymania aktywnych pochodnych antybiotyków z grupy ma¬ krolidów polienowyah poniewaz otrzymane estry metylowe z odpowiednimi podstawnikami na gru¬ pie aminowej wykazuja takze wysoka aktywnosc przeciwgrzybowa.Estry metylowe Nnpodstawionych pochodnych antybiotyków z grupy makrolidów polienowych sa zwiazkami nowymi, z których po usunieciu pod- stawinika na grupie aminowej dochodzi sie do zna¬ nych estrów metylowych antybiotyków z grupy maikroiiidów polienowych.Ponadto zastapienie dwuazometanu siarczanem dwuimietylu czyni proces estrycfikacjli bezpiecznym.Nowe zwiazki jako estry wykazuja mniejsza to¬ ksycznosc w stosunku do wyjsciowych antybioty¬ ków [D. Bonner, W. Mechlinski, C. Schaffner, „Polyene macrolide derivta/tiveis III. Biological pro- perties of polyene macrolide esters salss", Vo 25 281 (1(9712)] i dlatego moga byc stosowane w lecz¬ nictwie.Zaleta sposobu wedlug wynalaziku jest duza jego uniwersalnosc, prostota techinolcgiii oraz dobre wy¬ dajnosci. ' Przyklad I. 0,6(5 g N-4ienten^2-on-3-ylo-&/- -politfunginy o Ei°/« = 820 przy 304 rim rozpusz¬ cza sie w 35 ccm metanolu, dodaje 0,55 g wodoro¬ weglanu sodu i 0,6 ccm siarczanu dwumetylu, ca¬ losc mieszajac w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Nastepnie odwirowuje sie osad, roz¬ twór zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 5 ccm, dodaje 36 ccm butanolu i ekstrahuje dwulkrotnie woda. Roztwór butanolo- wy zageszcza sie w destylacji azeotropowej z wo¬ da pod zmlniejiszonyni cisnieniem. Uzyskany pro¬ dukt wytraca sie mieszanina eteru etylowego i heksanu w stosunku 1:1, przlemywa dwukrotnie etenem etylowym, heksanem i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Otrzymano 0,5 g estru metylowego N-/(penten^2- -on-ia-ylo^-politfuinglkiy o E1*/* =700 przy 904 nm, co stanowi 761% wydajnosci tearetyczlmej.P,r z yk) l a d II. 0,7 g Ni[/l-karboetoksy/-propen- -l-ylo-21-polilfunginy o Ei°/» = 680 przy 364 nm lem rozpuszcza sie w mieszaninie 6 ml N,N^dwumety- loacetaimidu i 0,5 ml metanolu, dodaje 0,6 g wodo¬ roweglanu sedu oraz 0,65 ml siarczanu dwumety- lu. Uzyskany produkt wytraca sie z mieszaniny poreakcyjnej kolejno 300 ml etleru i 20(0 ml hek¬ sanu, odwirowuje i rozpuszcza w 30 ml bujtanolu.Dalszy tok postejpowainia jak w przykladzie I.Otrzymano 0J5I5 g estru metylowego N-i['l-karbo- etoksy/ipropen-l-ylo-2i/)Hpolifunginy o El0/« ¦= 580 przy 304 nm, co stanowi 715)% wydajnosci.Przyklad III. 0,5 g nystatyny o E1*^ '= 500 lem przy 304 nm rozpuszcza sie w 4 ml NyN-dwumety- lofoinmamiidu i dodaje 0,08 ml dwumetyloacetalu N^-dwunietyloformamiidlu. Po godzinie dodaje sie 0,6. g wodrowegflanu sodu i przy intensywnym mieszaniu 0,6 ml siarczanu dwumetylu. Po 12 go¬ dzinach mieszania w temperaturze pokojowej uzy¬ skany produkt wytraca sie 200 ml eteru etylo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 €0120 035 wego, a odwirowany osad rozpuszcza w 10 ml butanolu. Dalszy tok postepowania jak w przy¬ kladzie I.Otrzymano 0,3 g estru metylowego ¦¦N-/N',N'^dwu- metyloamino/-metylenonystatyny o E^ ¦= 500 przy 304 nm, co stanowi 60% wydajnosci teore¬ tycznej.Przyklad IV. 0T15 g N^/N^N^dwumertyloami- noZ-metylenokandycydyiny o E i?/« = 735 pirzy 380 lem nm rozpuszcza sie w 10 ml N,'N-idwumetyloforma¬ midu i dodaje 0,2 g wodoroweglanu -sodu, wkrapla 0,2 ml siarczanu dwumetylu i miesza 115 godzin w temperaturze. pokojowej. Odwirowuje sie osad wodoroweglanu sedu, a z rozltworu wytraca osad mieszanina 100 mil eteru etylowego i heksanu w stosunku 1 : 1, który rozpuszcza sie w 40 mi bu¬ tanolu nasyconego woda, przemywa dwukrotnie 2 ml* wody, zas roztwór butanoiowy zageszcza w destylacji azeotropowej z woda pod zmniejszonym cisnieniem. Naistepnie 100 ml mieszaniny eteru etylowego' i heksanu w stosunku 2 :1 wytraca sie ester metylowy Nn/N^N'-dwTumeityloamino/-metyle- ncikandycydyny, przemywa eterem etylowym i heksanem oraz suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem.¦Otrzymano 0,0 g pirodulktu o EJW ¦ = 720 przy 380 nim, co stanowi 45% wydajnosci teoretycznej.Przy k l a d V. 0,3 g N-f[/l-karboetaksy/-propen- -l-ylo-i2]-amfoiterycyny B o Ei'/« = 1400 przy 383 lem nm rozpuszcza sie w 3 ml N^N-idwumetylocfornia- midu, dodaje 0yl g wodoroweglanu sodu i 0,05 mi siarcza»u dwumetylu. Calosc miesza sie 16 go¬ dzin w teftipecaturze pokojowej, a nastepnie dodaje 1(00 ml butanolu i UG *rn wmdy. Warstwe butono- Iowa przemywa sie dwukrotnie woda i zageszcza w destylacji azeo-tropowej z woda pod zmniejszo¬ nym Llisiiiuuluui. Uzyskany produkt wytraca sie z mieszaniny poreakcyjnej 100 ml eteru etylowego, odwirowuje i przemywa kolejno1 eterem etylowym, heksanem oraz suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. - .,. . Otrzymano 0,212 g estru .metylowego N-i[^ll-ikar- boetoiksy/npropen^l-yio-2]-amfoterycyny B o E ^m = 1100 przy 383 nm, co stanowi 701% wy¬ dajnosci teoretycznej. v • '¦ .Przyklad VI. 0,5 g N-^penten-2-on^3-yl'o-2i/- -amfolterycyny B o Ei*/# = 1400 przy 3®3 nm roz- lem puszcza sie w 2i5 mi N,N-dwumetyloacetamidu, dodaje 0,15 g wodoroweglanu sodu 1 0,i5 ml sttar- czanu dwumetylu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej izoluje sie uzyskany pro¬ dukt jaik w przykladzie V. ' Otrzymano 0,4 g estru metylowego Nn/lpemten-2- -on-3-yio^-amifoterycyny B o E *•/• = iooÓ przy - ... , lem ¦:,'-. . F ¦¦ 383 nm, co stanowi 80% wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad VII. 0,8 g poMfunginy o E1,/# ^ = 600 przy 304 nm rozipuiszcza sie w 10 ml N,N- ^dwumetyloaceitamidu i dodaje 1 ml acetyloaceto- nu, pozostawiajajc przez nojc w temperaturze (po¬ kojowej. Nastepnie jnadmiiar acatyioacetotnu odde- stylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, doda¬ lo 15 20 30 35 50 £ 55 05 je 0,9 ml siarczanu dwumetylu, Ofi g wodorowe¬ glanu sodu oraz 2 mi metanolu i calosc miesza.Po 4 godizinach oddziela sie wodoroweglan sodu, odparowuje ,pod zmniejszonym cisnieniiem meta¬ nol i uzyskany produkt wytraca z mieszaniny po¬ reakcyjnej eterem etylowym.Naistepiniie rozpuszcza sie go w 10 ml butanolu, dwukrotnie przemywa wodorotlenkiem amonu o pH = 8, weda, roztworem buforu octanowego o pH = 41 dwukrotnie woda. Roztwór butanoio¬ wy zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem i 200 ml eteru etylowego wytrajcia oisad estru me¬ tylowego polifunginy, który przemywa sie trzy¬ krotnie eterem etylowym i heksanem oraz suiszy pod zmniejszonymi cisnieniem. Otrzymano 0,y55 g Fi.odiiktu o El1/* 1= 560 przy 30*4 nm oraz IC50 = lem = 0,4 meg/cem, co stanowi 70% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad VIII. 0,5 g rimocydyny rozpuszcza sie w 5 ml NyN-dwumetyloacetaimcdu i dodaje 0,/5 mi aeetyloacetcmu. Po- 24 godzlinach odparowuje sie nadmiar, acetyloacetonu pod zmniejszonym cisnie¬ niem, jdodaje 0,5 ml siarczanu dwumetylu, 0,5 g wodoroweglanu sodu oraz 5 ml metanolu i calosc miesza. Po 4 godzinach mieszania na mieszadle magnetycznym odsacza sie osad wodoroweglanu sodu, odparowuje metanol i 200 mi eteru etylo¬ wego wytraca uzyskamy pirodufct.Nastepnie rozpuszcza sie go w 10 ml butanolu, przemywa buforem octanowym o pH = 3,8 i dwu- tórotnlie. woda. Roztwór butanoiowy zageszcza $ia pod zmniejszonym cisnieniem i 200 ml eteru ety¬ lowego ; wyttraca ester metylowy rimocydyny. &**m,M^ = fGW) przy 304 nan,, co stanowi 50% lem wydajnosci teoretycznej.Przyklad IX. 0,6 g NVN',iN'-dwulmetyloami- *Uif-iXtobyiuaopoiifaggiEy saspufiscza sie w 5 ml N,N^dwumetyloacetamiidu, dodaje 0,6 g wodorowe¬ glanu sodu, 5 ml metanolu, 0$ ml siarczanu dwu¬ metylu i calosc mliesza. Po 4 godzinach odwiro¬ wuje sie osad wodoroweglanu sodu, od(parowu|je metanol pod zmniejszonym cisnieniiem, zas pro¬ dukt wytraca 200 ml eteru etylowego, rozpuszcza w butanolu, dwuikrotnie przemywa1 chlorkiem wa¬ pnia i woda, zageszcza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a eterem etylowym wytraca sie ester mety¬ lowy Nnpodstawiionej polifunginy, który trzykrot¬ nie przemywa sie eterem etylowym.Otrzymano 0,3 g estru metylowego .N-ZiN^N'- ^dwumetyloamino/-metylenoipolifunginy oElV' = = 6150 przy 304 nm, IC50 = 0,6 mlcg/ccm i EH50 = = 150 meg/cem, co stanowi 50% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad X. 0,5 g N-i/N^N^dwuimeityloamino/- -metylienotpoliifuniginy o E1'^ =970 przy 304 nm rozpuszcza sie w 5 ml N,N-idwumetyloacetamidu, dodaje 0j5 g wodoroweglanu sodUj 5 ml metano¬ lu, 0,5 ml siarczanu dwumetylu i. calosc miesza.Po 2(0 godzlinach reakcji odsacza sie osad wodoro¬ weglanu sodu, cdjparowuje metanol pod zmniej¬ szonym cisnieniem i 200 ml eteru etylowego wy¬ traca uzyskany produlkt.7 120 035 8 Surowa pochodna rozpuszcza sie w butanolu, przemywa wodorotlenkiem! amonu o pH = 8 i dwukrotnie woda, roztwór zageszcza pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pochodlna wytraca sie 200 md eteru etylowego.Otrzymano 0,4 g ©stan metylowego Nn/!N',N'- -»dwu!metyloamino'/Hmeitylenopolifungliny o E l0/« = lem = 680 przy 304 nmf IQo •= 0,5 meg/cem i EH50 = = 120 megi/cem, co stanowa 801% wydajnosci teo¬ retycznej.Tabela Porównanie aktywnosci przeciwgrzybowej eistrów metylowych antybiotyków z grupy makrolidów polienowych ,i estrów metyHowych N^pod sitawio- hych pochodnych tych antybiotyków Antybiotyk Pimary- Cyna Rtimocy- dyna Nystatyna Polifungina Amfotery- cyna B Aureofa- cyna . Kandycy- dyna Ester meitylo- Wy aln/tyb.—*Mie * —Me —Me —Me —Me —Me —Me Eister metylo¬ wy N-podteita- wionej po- chodnej NPA — Me ** DMA—. Me*** NPA —i Me NPO —Me**** NPA —Me NPA ^Me DMA —Mc NPO —Me NPA — Me DMA — Me NPA — Me DMA — Me {mcgAjcm) 3,5 ¦ ¦ 4,5 I5fl 12,5 1,5 3,0 0,30 0,35 0,25 0,35 0,50 0,40 0,03 0,05 0,10 0,00(3 1 0,005 0,005 0,008 * — ester metylowy antybiotyku z grupy ma¬ krolidów polienowych ** — ester metylewy N-/peniten^2-on-3-ylo-2i/|po- chedmaj antybiotyku z grupy maikrolidów poLienowych o wzorze ogólnym 5 *** — ester metylowy N^^-dwumetyioaminoi/- -imieityleno pochodnej antybiotyku z grupy makroliidów polienowych o wzorze ogól¬ nym 4 **** — ester metylowy NH[/l-fcarboalkoiksy/-pTO- pen-l-ylo-2]-pochodlnej antybiotyku z gru¬ py makrolidów polienowych o wzorze o- gólnym 6 JOjo — oznacza stezenie substancji hamujace w 50*/o wprost s. cerevisiae w pozywce plyn¬ niej wg Sabourouda po 24 h w tempera¬ turze 32°C.Przyklad XI. 1 g polifunginy rozpuszcza sie w 10 ml N,,N-dwumetyiloacetamiidu, dodaje 1 ml acetylocctanu etylu i pozostawia przez noc w -tem- peraturzie pokojowej. Po 20 godzinach odparowuje sie nadmiar acetylocctanu etylu, dodaje 1 g wo¬ dorowegialnu sodu, 5 mi metanolu, 1. ml siarczanu dWumetylu i calosc miesza. Po 4 godzinach reak¬ cji odwirowuje sie osad wodoroweglanu sodu i odparowuje metanol, zas uzyskany produkt wy¬ traca sie 200 ml eteru etylowego, rozpuszcza w 10 ml butanolu i przemywa wodorotlenkiem amonu o pH = 8 oraz dwukrotnie woda.Roztwór butanolowy przemywa sie buforem octanowym o pH = 4,2 i dwukrotnie wocUa, zia- gesecza pod zmniejszonym cisnieniem, zas ester wytraca eterem etylowym. Otrzymano 0,511 g e- stru metylowego polifunginy o E *•/• = 800 przy lem 304 nm, IC50 = 0,4 meg/cem, co stanowi 511% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad XII. 0$ g rimocydyny 01 E1'^ = = 800 przy 3KM mm rozpuszcza sie w 5 ml N,N- -dwumetyloacetamidu i dodaje 0,15 ml acetyloccta¬ nu etylu. Po 20 godzinach odparowuje sie nad¬ miar acetylooctanu etylu, dodaje 0,3 g wodoro¬ weglanu sodu, 0,3 mi siarczanu dwumelylu oraz 3 ml metanolu i calosc miesza. Po 4 godzinach reaikioji oddziela s*ie osad wodoroweglanu sodu, od¬ parowuje metanol pod zmniiejisizonym cisnielniem, zas produkt wytraca 200 ml eteru etylowego, roz¬ puszcza sie w buitanoiu, przemywa kolejno wodo- roitlenkiem amonu o pH = 8 i woda oraz za¬ geszcza pod zimniejiszonym cisnieniem.Wytracony eterem etylowym ester odwirowuje sie i dwukrotnie przemywa eterem etylowym. O- trzymano 047 g estru metylowego rimocydyny o E i*/o = 740 pirzy 304 nm, co stanowi 57tyo wy- lcm dajhosci teoretycznej.Zastrzezenia^ patentowe i. Spcscib otrzymywania nowych es«trów mety¬ lowych N-podistawlionych pochodnych antybioty¬ ków z grupy maikrolidów polienowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza reszte makrolrldu polipowego, znamienny tym, ze na N-podlstawk: - na pochodna antybiotyku z grupy makrolidów poiierlewych o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podme wyzej znaczenie, w rozpuszczalniku orga¬ nicznym lub mieszaninie rozpuszczalników orga¬ nicznych, w temperaturze pokojowej i przy cia¬ glym mieszaniu dziala sie siarczanem dWumetylu w otecncsei sirodka zobojeitlniajacego, calosc pozo¬ stawia co lpirzereagowania", a nasitepnie uzyskany produkt wydziela sie z mieszaniny poreakcyjnej eterem etylowym, rozpuszcza w butanolu i war¬ stwe organiczna pirzemywa woda, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem i eterem etylowym e- wentualriie z dodatkiem heksanu wytraca konco¬ wy predukt, który cczyszcza* sie znanymi sposo¬ bami. 2. Sposób wedilug zastrz. l, znamienny tym, ze jako N-podstawiona pechedna antybiotyków z gru¬ py makrolidów polienowych stosuje sie N-/iN',N'- 10 15 20 15 80 35 40 45 10 II120 035 10 - ?.-wumiSityloantóno/Hmetylenopochodna polifumginy, nystotyny, kandycydyny, amfoterycy/ny B, rimocy- dyny. 3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze jako rczpuszczainiikli organiczne stosuje sie N,N- -d^umetyloacetaniid, N^-dwumetyloformaimiid,, al¬ kohole alifatyczne^ o dlugosci lancucha Cj—C5 lub ich mieszanine. 4. Spcsóib wed&ug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodisik zobojetniajacy stosuje sie wodoro¬ weglan sodu. 15. Spoisób otrzymywanlia nowych estrów mety¬ lowych N^podistawfcnych pochodnych antybiotyków z grupy miaikrolidów pollienowych o wzorach ogól¬ nych 2 i 3, w których R oznacza restete malkrolii- du pclielnowego, zas R' oznacza alkil o 1 do 4 ato¬ mach wegla, znamienny tym, z/e na Nipodstawio¬ na pochodna antybiotyków z grupy makrolidów polienowych o wzorach 5 lulb 6, w których R i R' ma podane wyzej znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym lulb mlieszaninde rozpiuszczaMków or¬ ganicznych, w temperaturze pokojowej i przy cia¬ glym mieszamiu dziala sie siarczanieni dwumetylu 10 15 20 w obecnosci sradika zobojetniajacego, calosc po^ zo.s,tawia do przeireagowania, a nastepnie uzyislkany produkt wydz-iela sie z mlieszaniny poreakcyjnej eterem etylowym, rozpusizcza w butanolu i war¬ stwe organiczna przemywa woda, zagejszeza pod zmniejszonym cisnieniem i eteirem etylowym 'e- wentualnde. z dodatkiem heksanu wyitraca produkt koncowy, który oczyszcza sie zinanymd sposoba¬ mi. 6. Sfposób wedlug zaistrz. 5, znamienny tym, ze jako N-podstaiwicne pochodne antybiotyków z gru¬ py imakrolidów polienowych stosuje sie N-/pen- ten-£-cn-3-ylo-2/- i NH[/l-:karboaIlkoksy/-iproplen-l- -ylo-i2]^pochodne polifunginy, nystatyny, kandycy¬ dyny, amfoterycyny B, rimocydyiny. 7. S|posólb wedlug zaistrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie N,N- Hdwumetyloaceitamid, N;N-idwumetyloformamid, al¬ kohole alifaityczne o dlugosci lancucha Cj—C5 lub ich mieszanine. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znajmienny tym, ze jako srodek zoibojetniajacy stasuje sie wodorowe¬ glan sodu.C\-\ R - N = CH - N C 3 1 NCH c.oocH wzór 1 R - NH - CH =¦ CH - C: 1 ' XCH ,COOCK CH3 wzór Z R-NH - CH.= CH -XZ(° , 1 JL OR COOCK CH3 wzóró R-N= CH-N COOH CH CK wzór n R - NH - C = CH - C - CK COOH CK wzór 5 O R -'NH - C = CH- C - OR' COOH CK wzór 0 O PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia^ patentowe i. Spcscib otrzymywania nowych es«trów mety¬ lowych N-podistawlionych pochodnych antybioty¬ ków z grupy maikrolidów polienowych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza reszte makrolrldu polipowego, znamienny tym, ze na N-podlstawk: - na pochodna antybiotyku z grupy makrolidów poiierlewych o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podme wyzej znaczenie, w rozpuszczalniku orga¬ nicznym lub mieszaninie rozpuszczalników orga¬ nicznych, w temperaturze pokojowej i przy cia¬ glym mieszaniu dziala sie siarczanem dWumetylu w otecncsei sirodka zobojeitlniajacego, calosc pozo¬ stawia co lpirzereagowania", a nasitepnie uzyskany produkt wydziela sie z mieszaniny poreakcyjnej eterem etylowym, rozpuszcza w butanolu i war¬ stwe organiczna pirzemywa woda, zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem i eterem etylowym e- wentualriie z dodatkiem heksanu wytraca konco¬ wy predukt, który cczyszcza* sie znanymi sposo¬ bami.
2. Sposób wedilug zastrz. l, znamienny tym, ze jako N-podstawiona pechedna antybiotyków z gru¬ py makrolidów polienowych stosuje sie N-/iN',N'- 10 15 20 15 80 35 40 45 10 II120 035 10 - ?.-wumiSityloantóno/Hmetylenopochodna polifumginy, nystotyny, kandycydyny, amfoterycy/ny B, rimocy- dyny.
3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze jako rczpuszczainiikli organiczne stosuje sie N,N- -d^umetyloacetaniid, N^-dwumetyloformaimiid,, al¬ kohole alifatyczne^ o dlugosci lancucha Cj—C5 lub ich mieszanine.
4. Spcsóib wed&ug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodisik zobojetniajacy stosuje sie wodoro¬ weglan sodu.
5. 15. Spoisób otrzymywanlia nowych estrów mety¬ lowych N^podistawfcnych pochodnych antybiotyków z grupy miaikrolidów pollienowych o wzorach ogól¬ nych 2 i 3, w których R oznacza restete malkrolii- du pclielnowego, zas R' oznacza alkil o 1 do 4 ato¬ mach wegla, znamienny tym, z/e na Nipodstawio¬ na pochodna antybiotyków z grupy makrolidów polienowych o wzorach 5 lulb 6, w których R i R' ma podane wyzej znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym lulb mlieszaninde rozpiuszczaMków or¬ ganicznych, w temperaturze pokojowej i przy cia¬ glym mieszamiu dziala sie siarczanieni dwumetylu 10 15 20 w obecnosci sradika zobojetniajacego, calosc po^ zo.s,tawia do przeireagowania, a nastepnie uzyislkany produkt wydz-iela sie z mlieszaniny poreakcyjnej eterem etylowym, rozpusizcza w butanolu i war¬ stwe organiczna przemywa woda, zagejszeza pod zmniejszonym cisnieniem i eteirem etylowym 'e- wentualnde. z dodatkiem heksanu wyitraca produkt koncowy, który oczyszcza sie zinanymd sposoba¬ mi.
6. Sfposób wedlug zaistrz. 5, znamienny tym, ze jako N-podstaiwicne pochodne antybiotyków z gru¬ py imakrolidów polienowych stosuje sie N-/pen- ten-£-cn-3-ylo-2/- i NH[/l-:karboaIlkoksy/-iproplen-l- -ylo-i2]^pochodne polifunginy, nystatyny, kandycy¬ dyny, amfoterycyny B, rimocydyiny.
7. S|posólb wedlug zaistrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie N,N- Hdwumetyloaceitamid, N;N-idwumetyloformamid, al¬ kohole alifaityczne o dlugosci lancucha Cj—C5 lub ich mieszanine.
8. Sposób wedlug zastrz. 5, znajmienny tym, ze jako srodek zoibojetniajacy stasuje sie wodorowe¬ glan sodu. C\-\ R - N = CH - N C 3 1 NCH c.oocH wzór 1 R - NH - CH =¦ CH - C: 1 ' XCH ,COOCK CH3 wzór Z R-NH - CH.= CH -XZ(° , 1 JL OR COOCK CH3 wzóró R-N= CH-N COOH CH CK wzór n R - NH - C = CH - C - CK COOH CK wzór 5 O R -'NH - C = CH- C - OR' COOH CK wzór 0 O PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL21200778A PL120035B1 (en) | 1978-12-20 | 1978-12-20 | Process for preparing novel methyl esters of n-substituted derivatives of antibiotics from the group of polyenic macrolydesykh proizvodnykh antibiotikov iz gruppy polienovykh makrolidov |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL21200778A PL120035B1 (en) | 1978-12-20 | 1978-12-20 | Process for preparing novel methyl esters of n-substituted derivatives of antibiotics from the group of polyenic macrolydesykh proizvodnykh antibiotikov iz gruppy polienovykh makrolidov |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL212007A1 PL212007A1 (pl) | 1980-10-20 |
| PL120035B1 true PL120035B1 (en) | 1982-02-27 |
Family
ID=19993399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL21200778A PL120035B1 (en) | 1978-12-20 | 1978-12-20 | Process for preparing novel methyl esters of n-substituted derivatives of antibiotics from the group of polyenic macrolydesykh proizvodnykh antibiotikov iz gruppy polienovykh makrolidov |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL120035B1 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013132014A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Blirt S.A. | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 |
| US9745335B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-08-29 | Blirt S.A. | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic amphotericin B and methods of their preparation and application |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL412799A1 (pl) | 2015-06-22 | 2017-01-02 | Secura B. C. Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Ciągły sposób wytwarzania wkładów filtracyjnych |
-
1978
- 1978-12-20 PL PL21200778A patent/PL120035B1/pl unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013132014A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Blirt S.A. | Semisynthetic derivatives of nystatin a1 |
| US9745335B2 (en) | 2012-06-15 | 2017-08-29 | Blirt S.A. | N-substituted second generation derivatives of antifungal antibiotic amphotericin B and methods of their preparation and application |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL212007A1 (pl) | 1980-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2585762C2 (ru) | Способ получения лакосамида | |
| RU2015102926A (ru) | Ингибитор ассоциированного с функцией лимфоцитов антигена-1 (lfa-1), способы его получения и его полиморф | |
| DE2702501C2 (de) | Oximderivate von 7-Aminothiazolylacetamidocephalosporansäure (syn-Isomere), ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JP2013503119A5 (pl) | ||
| CA2594017A1 (en) | Preparation of rosuvastatin | |
| WO2012088607A1 (en) | Process for treprostinil salt preparation | |
| EP0678514A1 (de) | 3,5-Disubstituierte Tetrahydrofuran-2-one | |
| EP1572699B1 (en) | Crystalline cefdinir salts | |
| WO1999058541A2 (en) | Improvements in macrolide production | |
| PL120035B1 (en) | Process for preparing novel methyl esters of n-substituted derivatives of antibiotics from the group of polyenic macrolydesykh proizvodnykh antibiotikov iz gruppy polienovykh makrolidov | |
| ME02348B (me) | POSTUPAK ZA PRIPREMU ESTARA (5-FLUORO-2-METIL-3-HINOLIN-2-lL METIL-INDOL-1-IL)-SIRĆETNE KISELINE | |
| CA2885994A1 (en) | Process for the preparation of dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| KR20240056726A (ko) | 니로가세스타트의 합성 | |
| CS244841B2 (en) | Herbicide agent and method of its production | |
| DE2730377A1 (de) | 7-beta-(2-oxyimino-2-arylacetamido)- cephalosporine | |
| EP2814819B1 (en) | Process for preparing 4-amino-5-biphenyl-4-yl-2-hydroxymethyl-2-methyl-pentanoic acid compounds | |
| EA004633B1 (ru) | Способ получения производного тетразола | |
| JP5289331B2 (ja) | ４−アミノ−ピリミジンの合成 | |
| SU670214A3 (ru) | Способ получени производных аминокислот, их солей рацематов или оптически-активных антиподов | |
| AU2001282577B2 (en) | Process for producing erythromycin derivative | |
| ES2742249T3 (es) | Proceso para la preparación de inhibidores de la integrasa de VIH | |
| DE60021481T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Alk(en)oxy- oder N-Aryloxy-carbonyl-isothiocyanaten sowie deren Derivate in Anwesenheit eines N,N-Dialkyl-arylamins als Katalysator | |
| OA11965A (en) | Diphosphate salt of a 4"-substituted-9-deoxo-9a-homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition. | |
| KR102048869B1 (ko) | 중금속 주석을 사용하지 않는 라말린의 합성방법 | |
| RU2817201C1 (ru) | 5'-О-(4-фенилбутаноил)-N4- гидроксицитидин и его применение |