PL119267B1 - Method for manufacturing novel derivatives of alkanolamine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy, posiadajacych wlasciwosci pobudzania serca.Z opisu patentowego polskiego nr 94 580 znane sa pochodne alkanoloaminy o wzorze 1, w którym Y moze oznaczac grupe iminowa, alkiloiminowa, iminoalkilenowa lub iminoalkilenoksy, a R1 moze oznaczac atom wodoru lub rodnik weglowodorowy, taki jak alkilowy, alkenylowy, cykloalkilowy lub arylowy. Stwierdzono tam, ze zwiazki te oprócz blokowania adrenergicznych (5-receptorów wykazuja równiez wyrazne dzialanie pobudzajace serce. De¬ finicja wzoru 1 nie obejmuje takich przypadków, gdy Y oznacza dwupodstawiona grupe iminowa, a R1 jest alifatycznym podstawnikiem, przy czym sumaryczna grupa YR1 zawiera atom tlenu, a wiec sa to zwiazki poza zakresem wyznaczonym wzorem ogólnym 1.Uwaza sie, ze idealny srodek pobudzajacy serce powinien powodowac u psa, u którego usunieto odruchy sercowe, zwiekszenie szybkosci tetna o okolo polowe takiego zwiekszenia wywolanego izo- prenalina w takich samych warunkach, korzystnie o 45—60% zwiekszenia wywolanego izoprenalina; poza tym srodek ten powinien to zwiekszenie szyb¬ kosci tetna powodowac przy malej dawce doustnej oraz przy tej dawce zasadniczo nie powinien wyste¬ powac efekt obnizenia cisnienia krwi, jaki daje przy tej dawce izoprenalina. Zaden ze zwiazków znanych z cytowanego opisu patentowego nr 94 580 nie wykazuje tak zrównowazonych wlasciwosci, które dalej beda umownie okreslane jako wlasci¬ wosci kardioselektywnego stymulanta 0-adrener- gicznego, jakkolwiek wiele z tych zwiazków wy¬ kazuje wyrazne wlasciwosci pobudzania serca.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne zwiazki pod wzgledem budowy podobne do zwiaz¬ ków znanych z cytowanego opisu patentowego nr 94 580, lecz nie objete wzorem 1, posiadaja pozadane zrównowazone wlasciwosci kardioselektywnego sty¬ mulanta p-adrenergicznego.Nowe pochodne alkonoloaminy wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogól¬ nym 2, w którym R3 i R4 sa takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksy, przy tym co najmniej jeden z symboli R3 i R4 oznacza grupe hydroksy, R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R2 ozna¬ cza rodnik metylowy, etylowy lub grupe o wzorze —CH2CH2OR, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, albo R i R2 razem tworza rodnik —CH2— —CH2—. Wzór 2 obejmuje takze sole addycyjne z kwasami tych alkonoloamin.Pochodne alkanoloaminy o wzorze 2 posiadaja niesymetryczny atom wegla, to jest w grupie —CHOH— w lancuchu bocznym, moga wiec istniec zarówno w postaciach racemicznych, jak i w pos¬ taciach optycznie czynnych .Wynalazek zatem obejmuje swym zakresem wytwarzanie racemicz- 30 nych i optycznie czynnych postaci alkanoloaniin 10 15 20 25 119 267119 217 3 o wzorze Z o wyzej wsomnianych wlasciwosciach stymulanta 0-adrenergicznego. Wiadomo przy tym dobrze, Jak sie rozdziela racematy na postacie optycznie czynne i jak oznacza sie ich wlasciwosci pobudzania ; adrenergicznych (J-receptorów. Poza 5 tym nalezy przyjac, ze na ogól dzialanie pobudza¬ jace adrenergiczne 0-receptory przewaza u tych postaci optycznie czynnych, u których wspomniana grupa —CHOH— posiada konfiguracje absolut¬ na „S", ' , 10 Odpowiednimi solami alkanoloamin o wzorze 2, sa, na przyklad, sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan lub siarczan, lub sole kwasów organicznych, jak szcza¬ wian, fumaran, mleczan, winian, octan, salicylan, 15 cytrynian, benzoesan fl-naftoesan, adypinian lub l,l-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan), albo sole z kwasami zywicami syntetycznymi, np. z sulfo¬ nowanym polistyrenem.Konkretne pochodne alkonoloaminy wytworzone 2o sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przytoczonych dalej przykladach. Sposród tych zwiazków szczególnie korzystny jest l-(p-hydroksy- fenoksy)-3- p- propanol-2, zwlaszcza jego S-(-)-izomer, \u\ jego 25 sól addycyjna z kwasem.Wedlug wynalazku, spósólf wytwarzania pochod¬ nych alkanoloaminy o wyzej okreslonym wzorze ogólnym 2 polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym Rn i R14 moga byc 30 takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe R30—, w której R* oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenoli- zie lub hydrolizie, pod warunkiem ze co najmniej jeden z symboli Rw i R14 oznacza wyzej okreslo- 35 na grupe RK—, R7 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenolizie lub hydrolizie, a Z oznacza rodnik odszczepialny, taki jak chloro¬ wiec, grupa sulfonyloksy lub fenóksy, z amina o wzorze NHRKJHiCHjOR, w którym R i R2 maja 40 wyzej podane znaczenia, po czym w przypadku gdy R* i/lub R7 oznacza grupe ochronna, usuwa sie jed¬ na lub wiecej tych grup na drodze hydrogenolizy lub hydrolizy i w razie potrzeby racemiczna postac pochodnej alkanoloaminy rodziela sie na optycznie 45 czynne postacie enancjomorficzne i/lub pochodna alkanoloaminy w postaci wolnej zasady przepro¬ wadza sie w nietoksyczna farmaceutycznie dopusz¬ czalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie jej reakcji z odpowiednim kwasem. 50 Optycznie czynne postacie enancjomorficzne zwiazków o wzorze 2 mozna otrzymac przez roz¬ dzielenie odpowiedniego racematu w zwykly spo¬ sób. Rozdzielenie takie moze polegac na nastepu¬ jacym postepowaniu: wytworzony wedlug wynalaz- 55 ku racemat alkanoloaminy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z kwasem optycznie czynnym, nastepnie otrzymana diasteraoizomeryczna mieszanine soli krystalizuje sie z rozcienczalnika lub rozpuszczal¬ nika, np. z etanolu, po czym optycznie czynna alka- 60 noloamine uwalnia sie z jej soli przez potraktowa¬ nie zasada. Jako kwas optycznie czynny odpowied¬ ni jest np? kwas (+— lub (—)^0, O-dwu-p-toluo- Uowinowy lub (—J—2,3 : 4,5-dwu-O-izopropylideno- -2-keto-L-gulonowy. 65 W celu ulatwienia rozdzielenia racematu, do otrzymanej alkanoloaminy, po pierwotnej krystali¬ zacji frakcyjnej i po uwolnieniu jej z soli, mozna dodac substancje ulatwiajaca rozpuszczanie, np. amine pierwszorzedowa, taka jak alliloamina, w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku stosunkowo nie- polarnym, np. w eterze naftowym.Pochodna alkanoloaminy o wzorze Z otrzymana w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w sól addycyjna poddajac ja reakcji z kwasem w zwykly sposób.Gdy Rs lub R7 oznacza grupe ochronna, ko¬ rzystnie jest to grupa benzylowa, która korzystnie usuwa sie hydrogenolitycznie.Korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 otrzymuje sie poddajac reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym Ru i R14 oznaczaja grupy RHy—, w których R* oznacza grupe benzylowa, R7 oznacza równiez grupe benzylowa, a Z ma wyzej podane znaczenie, z ami¬ na o wzorze NHR2CH2CH2OR, w którym R i R* maja wyzej podane znaczenia i grupy beznylowe usuwa sie hydrogenolitycznie, albo poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym Ru oznacza atom wodoru, R15 oznacza grupe R*Q—, w której R5 ma wyzej podane znaczenie oraz R7 i Z maja wyzej podane znaczenia, z amina o wzorze NHR2- -CH2CH2OR, w którym R i R2 razem tworza rodnik etylenowy.Jak wspomniano wyzej, nowe pochodne alkano¬ loaminy oraz ich sole addycyjne z kwasami wyka¬ zuja dzialanie pobudzajace adrenergiczne p-recepto¬ ry, a co wiecej, dzialanie to jest kardioselektywne.Dzialanie to mozna stwierdzic na podstawie wzrostu szybosci tetna serca pod wplywem badanego zwiaz¬ ku podanego psu, któremu uprzednio podano syro- singopine, aby usunac katecholaminy i któremu przecieto nerwy bledne w celu odizolowania serca, oraz niewystepowania obnizenia cisnienia krwi w odnerwionej konczynie tylnej tego samego psa, gdy perfuzja krwi w tej konczynie odbywa sie przy stalym przeplywie objetosciowym.W odróznieniu od izoprenaliny, znanego srodka pobudzajacego serce, korzystna nowa pochodna alkanoloaminy lub jej sól addycyjna przy podawa¬ niu doustnym dobrze jest wchlaniana i charakte¬ ryzuje ja znaczny okres dzialania. Nie zaobserwo¬ wano przy tym zadnych objawów toksycznych no¬ wych alkanoloamin dla dawek wywolujacych sku¬ teczne pobudzenie serca u psów.Alkanoloaminy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac zwierzetom cieplokrwis- tym, w tym ludziom, w postaci srodków farmaceu¬ tycznych, w których jako skladnik aktywny wyste¬ puje co najmniej jedna taka alkanoloamina, lub jej sól addycyjna z kwasem, oraz rozcienczalnik lub nosnik dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycz¬ nym. Odpowiednimi postaciami srodka farmaceu¬ tycznego sa tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emulsje, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwan, proszek do dyspergowania, spray lub aerozol.Srodek farmaceutyczny oprócz nowych alkono- loamin moze zawierac jeden lub wiecej takich leków, jak srodki uspokajajace, np. fenobarbiton,119 267 meprobamat, chloropromarin, srodki uspokajajace pochodne diazepiny, np. chlorodiazepoksyd i dia- zepam, srodek rozszerzajacy naczynia, np* trójazo- tan gliceryny, czteroazotan pentaerytryti* i dwu- azotan izosorbidu, srodek moczopedny, np. chlo- rtiazyd, srodek obnizajacy cisnienie, np. rezerpina, betanidyna i guanetidina, srodek stabilizujacy blo¬ ne sercowa, np. chinidyna, srodki przeciwko choro¬ bie Parkinsona i innym drzeniom, np. benzheksol, srodek tonizujacy serce, np. preparaty z napar¬ stnicy, srodki blokujace adrenergiczne a-receptory, np. fentolamina i srodek sympatykotoniczny, np. izoprenalina, orciprenalina, adrenalina i efedryna.Przewiduje sie, ze do leczenia ostrych lub chro¬ nicznych niewydolnosci serca u ludzi powinno sie stosowac dawki calodzienne ' 10—200 mg, z po¬ dzialem na dawki co 6—8 godzin lub dozylnie w dawkach 1—100 mg. Korzystna postac leku, tablet¬ ka lub kapsulka, powinna zawierac 10 mg lub 50 mg skladnika aktywnego. Do wstrzykiwan ko¬ rzystna postacia jest wyjalowiony roztwór wodny alkanoloaminy lub jej soli addycyjnej z kwasem, w ilosci 0,05—1% wagowych, a zwlaszcza 0,11% wagowych, skladnika aktywnego.Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, nastepujace przyklady.Przyklad I. Do mieszanego roztworu 4,06 g 3-N-(3-aminoetylo)-N-benzyloamino-l- ksyfenoksypropanolu-2 w 15 ml toluenu dodano najpierw 2,5 g wodoroweglanu sodu, a nastepnie 1,6 g chloromrówczanu fenylu, przy wzroscie tem¬ peratury mieszaniny do 50°C. Nastepnie dodano wody i odsaczono osad, który przemyto toluenem i wysuszono. Otrzymano 3-N-(p-fenoksykarbóna- midoetyloy-N-benzyloamino-l-/p-benzyloksyfeno- ksy/propanol-2 o temperaturze topnienia 63—65°C. 2,63 g tego zwiazku, 0,48 g morfoliny i 25 g toluenu przez 72 godziny ogrzewano w 100°C, po czym schlodzono i rozcienczono eterem. Mieszanine przemyto 2 n wodnym wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda, wysuszono i odparowano do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymana po¬ zostalosc rozpuszczono w mieszaninie 20 ml etano¬ lu i 20 ml kwasu octowego, dodano 0,1 g 30% kata- lizatora-pallad na weglu drzewnym i calosc ws¬ trzasano z wodorem w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem, dopóki nie uleglo pochlonieciu 250 ml wodoru. Po przesaczeniu od¬ parowano do sucha pod obnizonym cisnieniem i po¬ zostalosc rozpuszczono w etanolu.Nastepnie dodano w nadmiarze nasyconego roz- ^toru kwasu szczawiowego w etanolu. Wytracony osad odsaczono, przemyto wrzacym etanolem i wysuszono. Otrzymano wodoroszczawian l-/p-hy- -droksyfenoksy/-3^P-/morfolinokarbonamido/-etylo- aminopropanolu-2, temperatura topnienia 168— \S9°C (z rozkladem).Postepowano jak wyzej, stosujac odpowiedni m-benzyioksyfenoksy-zwiazek zamiast p-benzylo- 60 ksyfenoksy-zwiazku i otrzymano wodoroszczawian l-/m-hydroksyfenoksy/-3HWmorfolinokarbonami- doyetyloaminopropanolu-2 o temperaturze topnie¬ nia 122—1I260C.Przyklad II. Postepowano jak opisano w przykladzie I, lecz zamiast morfoliny stosowano odpowiednia amine. Otrzymano nastepujace zwiaz¬ ki o wzorze 4 (tabela). 10 15 20 25 30 35 45 55 R H metyl H H " % " T R* metyl metyl etyl 0-hydroksy- etyl abela Sól chlorowodo¬ rek dwuwodzian wodoroszcza¬ wian wodoroszcza¬ wian pólwodzian chlorowodo¬ rek trójwodzian Tempera¬ tura top¬ nienia °C olej 158—160 149—151 * olej Zastrzezenie patent o we Sposób wytwarzania nowych pochodnych alka¬ noloaminy o wzorze ogólnym 2, w którym R* i R4 moga byc takie same lub rózne i niezalezne oznaczaja atom wodoru lub 'grupe hydroksy, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R* i R4 oznacza grupe hydroksy, R oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, a R2 ozna¬ cza rodnik metylowy lub etylowy lub grupe o wzo¬ rze —CH2CH2OR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo R i R* lacza sie tworzac razem rodnik —CH2CH2—/ ewentualnie w postaci nietok¬ sycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym Ru i R14 sa takie same lub rózne i niezalezne oznaczaja atom wodoru lub grupe RK)—, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ule¬ gajaca hydrogenolizie lub hydrolizie, pod warun¬ kiem, ze co najmniej jeden z symboli RM i R1* oznacza wyzej okreslona grupe RHD—, R7 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydro¬ genolizie lub hydrolizie, a Z oznacza rodnik od- szczepialny ,taki jak chlorowiec, grupa sulfonylo- ksy lub fenoksy, z amina o wzorze NHR*CHiCH2- -OR, w którym R i R2 maja wyzej podane znacze¬ nia, po czym, w przypadku gdy R5 i/lub R7 ozna¬ cza grupe ochronna, usuwa sie jedna lub wiecej tych grup na drodze hydrogenolizy lub hydrolizy i ewentualnie racemiczna postac pochodnej alka¬ noloaminy rozdziela sie na optycznie czynne po¬ stacie enancjomorficzne i/lub pochodna alkanoloa¬ miny w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie jej reakcji z kwasem.119 267 ^V0CH CHOH CH NHCH CH NHCO YR1 HO WZÓR 1 2 R ?— R3 CH£H£F WZÓR 2 R R ~f\-^^2 CH0H CH2 NR (CH2}2 NHC0Z WZÓR 3 2 R HO^jV-OCHL.CHOH.CH NH(CH ) NHCOh( WZÓR 4 CH2CH2OR ZGK 5 Btm, zam. 9022 — 95 egz.Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patent o we Sposób wytwarzania nowych pochodnych alka¬ noloaminy o wzorze ogólnym 2, w którym R* i R4 moga byc takie same lub rózne i niezalezne oznaczaja atom wodoru lub 'grupe hydroksy, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R* i R4 oznacza grupe hydroksy, R oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, a R2 ozna¬ cza rodnik metylowy lub etylowy lub grupe o wzo¬ rze —CH2CH2OR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo R i R* lacza sie tworzac razem rodnik —CH2CH2—/ ewentualnie w postaci nietok¬ sycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pod¬ daje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym Ru i R14 sa takie same lub rózne i niezalezne oznaczaja atom wodoru lub grupe RK)—, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ule¬ gajaca hydrogenolizie lub hydrolizie, pod warun¬ kiem, ze co najmniej jeden z symboli RM i R1* oznacza wyzej okreslona grupe RHD—, R7 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydro¬ genolizie lub hydrolizie, a Z oznacza rodnik od- szczepialny ,taki jak chlorowiec, grupa sulfonylo- ksy lub fenoksy, z amina o wzorze NHR*CHiCH2- -OR, w którym R i R2 maja wyzej podane znacze¬ nia, po czym, w przypadku gdy R5 i/lub R7 ozna¬ cza grupe ochronna, usuwa sie jedna lub wiecej tych grup na drodze hydrogenolizy lub hydrolizy i ewentualnie racemiczna postac pochodnej alka¬ noloaminy rozdziela sie na optycznie czynne po¬ stacie enancjomorficzne i/lub pochodna alkanoloa¬ miny w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w nietoksyczna, farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie jej reakcji z kwasem.119 267 ^V0CH CHOH CH NHCH CH NHCO YR1 HO WZÓR 1 2 R ?— R3 CH£H£F WZÓR 2 R R ~f\-^^2 CH0H CH2 NR (CH2}2 NHC0Z WZÓR 3 2 R HO^jV-OCHL.CHOH.CH NH(CH ) NHCOh( WZÓR 4 CH2CH2OR ZGK 5 Btm, zam. 9022 — 95 egz. Cena 100 zl PL