Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 4,5,6,7-czterowodoro-lH- lub 2H-indazoli o wzorach 1 i la.Zwiazki o wzorach 1 i la stanowia cenne substancje przejsciowe stosowane do wytwarzania tautomery- cznych pochodnych 5-amino-czterowodoro- 1H- lub 2H-indazoli ujawnionych w opisie patentowym NRD nr 144669, stanowiacych srodki dzialajace agonistycznie wzgledem dopaminy, stosowane w leczeniu cho¬ roby Parkinsona oraz jako inhibitory prolaktyny.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 2a, w których R5 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe benzylowa, poddaje sie kwasowej hydrolizie.-Zwiazki o wzorach 1 i la sa tautomerami, co oznacza, ze w roztworze wystepuja one w stanie równowagi dynamicznej, przy czym procentowy udzial danego tautomeru w mieszaninie zalezy tak od srodowiska jak i sil kolumbowskich. Powyzszy wzór 1 przedstawia lH-indazoi, a wzór la przedstawia 2H-indazol. Wiele zwiazków posrednich stosowanych do wytwarzania zwiazków o wzorach 1 i la jest równiez tautomerami.Zwiazki o wzorach 1 i la wytwarza sie metoda zilustrowana schematem, na którym Rs ma wyzej podane znaczenie. Okreslenie „grupa alkilowa o 1-3 atomach wegla" obejmuje grupemetylowa, etylowa, n-propylo- wa i izopropylowa.Zgodnie ze schematem, 3-enolóeter 6-hydroksymetyleno-2-cykloheksenonu o wzorze 3, taki jak 3- etoksy-6-hydroksymetyleno-2-cykloheksenon, wytworzony metoda Wenkertai wsp., J. Org. Chem., 27 2278 (1962), poddaje sie reakcji z wodzianem hydrazyny we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, otrzymujac dl-6-alkoksy(-benzyloksy)-4,5-dwuwodoro-lH-indazol o wzorze 2 i jego 2H-tautomer o wzorze 2a. W wyniku hydrolizy z udzialem kwasu, korzystnie mocnego, silnie zjonizowanego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, trójfluorooctowy, solny i inne, otrzymuje sie dl-6-keto-4,5,6,7- czterowodoro- lH-indazol o wzorze 1 i jego 2H-tautomer o wzorze la. Otrzymane ketozwiazki poddaje sie redukcyjnemu aminowaniu za pomoca octanu amonowego i cyjanoborowodorku sodowego lub innego odpowiedniego czynnika redukcyjnego takiego jak wodorek metalu o odpowiedniej zdolnosci redukowania, we wspólnym obojetnym rozpuszczalniku, otrzymujac odpowiedni dl-6-amino-4,5,6,7-czterowodoro-lH- indazol o wzorze 4 oraz jego 2H-tautomer o wzorze 4a.W celu wytworzenia zwiazku o wzorze 3 enoloeter cykloheksadionu-1,3 o wzorze 5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie, formyluje sie w pozycji 6 metoda Wenkerta i wsp.Sposób wedlug wynalazku ilustruje ponizszy przyklad.2 118273 Przyklad. Otrzymywanie dl-6-keto-4,5,6,7-czterowodoro-lH-indazolu i dl-6-keto-4,5,6,7-cztero- wodoro-2H-indazolu. Mieszanine 3,2g dl-6-etoksy-4,5-dwuwodoro-lH-indazolu i jego 2H-tautomeru i 150ml In kwasu solnego miesza sie w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu w ciagu 1 Vi godziny.Metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje sie obecnosc nowej glównej plamy, nie bedacej zwiaz¬ kiem wyjsciowym. Widmo IR tej glównej plamy wykazuje absorpcje przy 1710cm~\ co wskazuje na utworzenie grupy ketonowej. Mieszanine reakcyjna wysyca sie krystalicznym wodoroweglanem sodowym i otrzymana wodna alkaliczna mieszanine poddaje kilkakrotnie ekstrakcji chloroformem. Roztwory chloro¬ formowe laczy sie i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy. Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie pozostalosc, która rozpuszcza sie w chloroformie i poddaje chro¬ matografu na 50g Florisil stosujac do elacji chloroform zawierajacy 2% metanolu. Frakcje, w których wykazano obecnosc dl-6-keto-4,5,6-czterowodoro-lH-indazolu i dl-6-keto-4,5,6,7-czterowodoro-2H-inda- zolu utworzonych w podwyzszonej reakcji, laczy sie i rozpuszcza w metanolu. Nastepnie dodaje sie 0,7 ml kwasu metanoeulfonowego i otrzymana mieszanine rozciencza sie eterem do objetosci okolo 125 ml. Otrzy¬ many roztwór oziebia sie i skladniki lotne usuwa za pomoca odparowania pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i roztwór etanolowy rozciencza sie eterem. Po oziebieniu tworzy sie oleisty produkt, który rozpuszcza sie w etanolu, po czym dodaje sie eter az do momentu zapoczatkowania wytracenia oaadu, po czym mieszanine pozostawia siew celu oziebienia, otrzymujac krystaliczny metanosul- fonian dl-6-keto-4,5,6,7-czterowodoro-lH (i) 2H-indazolu o temperaturze topnienia95-105°C (po krystali¬ zacji z mieszaniny eteru i etanolu). Wydajnosc: l,86g.Analiza elementarna.Obliczono: C41,37; H5,21; N 12,06; S 13,81; Znaleziono: C41,57; H5.38; N 11,77; S 13,63.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4,5,6,7-czterowodoro-lH-lub 2H-indazoli o wzorach 1 i la, ¦y tym, ze zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 2a, w których R3 oznacza grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe benzylowa, poddaje sie hydrolizie kwasowej. ctf HN / N = ro \ ^2ór 1 CH=k/ Wzór Ja HN../ ^OR' ^y Wzór 2o118273 HOHC O H N2H4-H20 A| 0R5C2H50H N C s ¦OR! \y Wzór 2 W kwas H=S% HN. /' vor: Wzór i Wzór 2a H N'N NH4AcV ChbOH NaBhkCN -NHS Wzór 4 HN N= / NH: Schemat o A Lor5 Wzór 4a Wzór 5 PL PL PL PL PL PL PL