Opis patentowy opublikowano: 15. 03.1983 117246 Int. Cl.3 C07C 69/90 Twórca wynalazku : Uprawniony z patentu: Laboratoires OM Societe Anonyme, Genewa (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych, mieszanych estrów alkoholi wielowodorotlenowych 1 * na z grup Ri, Rz, R3 oznacza grupe hydroksylowa, a dwie inne oznaczaja atom chlorowca, zwlaszcza chloru, poddaje sie najpierw reakcji z halogenkiem kwasowym o wzorze Ac-hal lub z kwasem o wzo¬ rze Ac-OH, przy czym Ac oznacza pierwsza z reszt kwasowych wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Ac3, a nastepnie poddaje sie reakcji z sola o wzo¬ rze Ac-O-M, w którym Ac oznacza druga z reszt ikwasowych wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Acs, a M oznacza atom metalu alkalicznego lub równowaznik metalu ziem alkalicznych lub reszte silnej organicznej zasady azotowej, przy czym ko¬ lejnosc reakcji moze byc odwrotna, a wymieniona reszta 2-acetylosalicylowa o wzorze 3 moze byc za¬ stapiona reszta salicylowa tej grupy, która nastep¬ nie poddaje sie acetylowaniu. Korzystnie wytwarza sie zwiazek o wzorze 5, w którym symbol clof oznacza reszte o wzorze 2, a .symbol asp oznacza reszte o wzorze & W tym przypadku zwiazek o wzorze 6 najpierw poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze asp-OH lub z halo¬ genkiem o wzorze asp-hal, przy czym symbol asp ma wyzej podane znaczenie, a hal oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 7 poddaje ,sie reakcji z sola metalu o wzorze clof- -OM. Mozna równiez zwiazek o wzorze 6 najpierw poddac reakcji z kwasem salicylowym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 8 poddac reakcji z so¬ la metalu o wzorze clof-OM, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wozrze 9, a nastepnie poddaje sie ace- Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych, terapeutycznie czynnych, mieszanych estrów alkoholi wielowodorotlenowych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe/ 0 lub 1, grupy Aci, Ac2 i Ac3 oznaczaja reszte !2-p-chlorofenoksy-2-me- 5 tylopropionylowa o wzorze 2 lub reszte 2,-acetylo- salicylowa o wzorze 3, przy czym co najmniej jed¬ na z grup Aci, Ac2, Ac8 oznacza grupe o wzorze 2 i co najmniej jedna z grup Aci, Ac2, Ac8 oznacza grupe o wzorze3. 10 Zwiazki o wzorze 1 sa nowymi zwiazkami, po¬ siadajacymi nieoczekiwane wlasciwosci farmakolo¬ giczne i kliniczne, charakteryzujace sie dzialaniem obnizajacym nadmiar tluszczu i obnizajacym po¬ ziom cholesterolu we krwi oraz hamowaniem sku¬ piania sie plytek krwi. Zwiazki te moga byc wprowadzone do zestawów farmaceutycznych do stosowania w rozmaity spo¬ sób, w róznych postaciach farmaceutycznych, np. 20 doustnie w postaci tabletek lub kapsulek. Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a Ri, R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksy¬ lowa lub atom chlorowca, przy czym gdy n ozna- 25 cza O, jedna z grup Ri, R2, R3 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, a druga atom chlorowca, zwlaszcza chlo¬ ru, zas gdy n oznacza 1, dwie z grup Rj, R2, R3 oznaczaja grupy hydroksylowe, a pozostala grupa oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, albo jed- 30 117 2463 117 246 4 tylowaniu fenolowa grupa hydroksylowa w zwiaz¬ ku wzorze 9. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc przetworzone na ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole, przez dzialanie odpowiednim kwa¬ sem lub zasada. Powyzsze reakcje prowadzi sie w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych; reakcje moga -byc katalizowane przez zastosowanie katalizatorów od¬ powiednich dla danego typu reakcji. Nastepujace przyklady ilustruja rózne warianty sposobu wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. W przykladach za¬ stosowano okreslenia: TEA dla trójetyloaminy i THF dla czterowodorofuranu. Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku II, 1,3- -dwu(2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy)-2- -(acetylosalicyloksy)-propanu. Wariant I. 2.1.1. Wytworzenie l,3-benzylideno-2-(acetylosali- cyloksy)-gliceryny. Do roztworu 19,8 g (0,11 mola) 1,3-benzylideno- gliceryny (temperatura wrzenia 110°C) 13,3 Pa (w suchym eterze zawierajacym 15,3 mld TEA i 8,9 ml pirydyny mieszajac wkroplono roztwór 21,8 g chlorku ikwasu acetylosalicylowego. Po 24 godzinach wydzielono ester z chlorowodorku TEA i otrzyma¬ ny zwiazek przekrystalizowano z octanu etylu ozie¬ bionego do temperatury — 18°C. Ci9Hi806 (342,3). Temperatura topnienia 129— —13(2°C. Rf 0,59 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo). Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 1760, 1710, 1610, 1196 cm"1. 2.1.2. Wytwarzanie 2-£acetylosalicyloksy)-glicery- ny. Zwiazek otrzymany w p. 2.1.1. poddano hydró- genolizie w temperaturze 1'0°C, po usunieciu po¬ wietrza, w obecnosci palladu, osadzonego na weglu i wodoru o temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym. Ci2H1406 (254,2) Rf bez migracji (n-heksan) octan etylu 2:1 objeto¬ sciowo). Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 3380, 1765, 1725 cm^1. 2.1.3. Wytwarzanie l,3-dwu-(2-p-chlorofenoksy-2- -metylo-propionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)-pro- panu. Do roztworu w suchym eterze 14,9 g (0,0585 mo¬ la) zwiazku otrzymanego w p. 2.1.2. 16,3 ml TEA i 9,4 ml pirydyny, mieszajac wkroplono roztwór w suchym eterze 27,3 g (0,117 mola) chlorku kwasu p-chlorofenoksy-2-metylopropionowego. Po 15 go¬ dzinach reakcji oddzielono roztwór eterowy od chlorowodorku TEA, po czym roztwór eterowy prze¬ myto roztworem wodnym NaHC03. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano bezbarwny produkt II. C32H32Cl2Oio (647,5) Analiza Obliczono % Otrzymano % O 59,36 59,38 iH 4,98 5,02 Cl 10,95 11,11 !2!26 nm = 20'73O (etanol 95%) Rf 0,67 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): Sh 1765, 1750, Sh 1735, 1605, 1595, 1580, 1485, 1465, 1380, 1370, 12:85, 1240, 1170, 1100, 1125, 5 10i9i5, 1'080, 1010, 965, 920, 830, 760, 700, 670 cm"1. Wytworzenie zwiazku II, l,3-dwu(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)- -propanu. Wariant II 10 2.2.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2,3-epoksypropanu. Do roztworu 7,4 g (0,1 mola) 1,2-epoksypropano- lu-3, zawierajacego 13,93 ml TEA wkroplono 23,3 g (0,1 mola) chlorku kwasu 2-p-chlorofenoksy-2-me- 15 tylopropionowego w suchym eterze. Po 17 godzinach oddzielono roztwór eterowy od chlorowodorku TEA, po czym roztwór eterowy przemyto 5% roztworem wodnym NaHC03.Eter epoksydowy przedestylowa¬ no, nastepnie przedestylowano ponownie wtempe- 2« raturze 113—116°/119,7 Pa Ci3Hi5C104 (270,7). Rf 0,80 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo). Widmo w podczerwieni (charakterystyczne czesto¬ tliwosci): 1745, 1600, 1590, 1250, 860, 840 cm"*. 2.2.2. Wytworzenie l,3-dwu(2-p-chlorofenoksy-2- 25 -metylopropionyloksy)-propanolu-2. Mieszanine 5,4 g (0,02 mola) z 4,3 g (0,02 mola) kwasu p-chlorofenoksyizomaslowego i 0,47 g p-chlo- rofenoksy-2-metylopropionianu sodu ogrzewano w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin. Po eks- 30 trakcji produktu reakcji eterem, roztwór eterowy zadano 5% roztworem wodnym NaHC03. Otrzyma¬ no oleisty produkt, z którego (w temperaturze do 2i00°C/93,l Pa wydzielono niewielka frakcje pro¬ duktu wyjsciowego. 35 C23H26C1207 (485,4) Rf 0,62 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 34&0, 1740, 1600 i 1590, 1150, 840 i 850 cm-1. 40 2.2.3. Wytworzenie l,3-dwu-2-p-chlorofenofksy-2- -metylopropionyloksy(-2-/acetylosalicyloksy)-propa- nu. Do roztworu 10,4 g zwiazku otrzymanego w p. 2.2.2., w suchym eterze, zawierajacym 3 ml TEA i 1 ml pirydyny, mieszajac wkroplono 4,26 g chlor- 45 ku kwasu acetylosalicylowego. Po 2:4 godzinach re¬ akcji roztwór produktu oddzielono od chlorowodor¬ ku TEA i przemyto 5% roztworem wodnym NaHC03. Otrzymano produkt II, taki sam, jak otrzy¬ many w p. 2.1,3. 50 Wytworzenie zwiazku II, l,3-dwu(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)- -propanu. Wariant III. 2.3.1. Wytworzenie l,3-dwuchloro-2-(salicyloksy) propanu Do roztworu 138 g-(l mol) 'kwasu salicylowego w 645 g 1,3-dwuchloropropanolu dodano 40 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego i ogrzewano w tempera¬ turze 105°C w ciagu 16 godzin, po czym oddestylo- 60 wano nadmiar alkoholu przez ogrzewanie w tem¬ peraturze 60°C/1599,9 Pa. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i roztwór przemyto wodnym roztworem NaHC03. Faze eterowa wysuszono, odparowano rozpuszczalnik i ester przedestylowano dwukrotnie 65 w temperaturze 153—155°C/1599,9 Pa i 125—126i°C/8 117 246 * /66,66 Pa, po czym przekrystalizowano z eteru naf¬ towego w temperaturze — 18°C. ' C10H1(,Cl2O3 (.249,1) Temperatura topnienia 491—50°C. Rf 0,615 (n-heiksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 3240, 1685, 1610, 1580, 1480, 1460, 1400, 1395, 1370, 1305, 1295, 1250, 1180, 1150, 1130, 1085, 1035, 880, 780, 760, 710 cm-1. 2.3.2. Wytwarzanie l,3-dwu(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksy)-2-(salicyioksy)-propanu Mieszanine 124,5 g (0,5 mola) zwiazku otrzymane¬ go w p. 2.3.1 i 236,5 g (1,0 mola) p-chlorofenoksy-2- -metylopropionianu sodu ogrzewano w temperatu¬ rze 180°C w ciagu 10 godzin, po czym wyekstraho¬ wano eterem i przesaczono. Z pozostalosci otrzy¬ manej po odparowaniu rozpuszczalnika, uzyskano zadany zwiazek C30H30CI2O9 (605.5). Rf 0,68 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni': 3150, 1745, 1730, 1610, 1595—1580, 1485, 1385, 1360, 1310, 1300, 1285, 1250— —1220, I2O1O, 1170i—1145, 1120, 1090, 1010, 970, 830, 770, 730, 700, 670 cm"1. 2.3.3. Wytwarzanie l,3-dwu-(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloiksy)-2-(acetylosalicyloksy)propanu Roztwór 280 g zwiazku otrzymanego w p. 2.3.2:. w 500 ml bezwodnika octowego (d = 1,08) ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godzin, po czym nadmiar bezwodnika oddestylowano i otrzymano produkt II taki sam, jak otrzymany w p. 2.1.3. Wytworzenie zwiazku II. l,3-dwu(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy) propanu Wariant IV 2.4.1. Wytworzenie l,3-dwu-(-2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksy)-propanolu-2 Zawiesine 118,3 g (0,5 mola) p-chlorofenoksy-2- -metylopropionianu sodu w roztworze. 60 ml bez¬ wodnego etanolu zawierajacym 7,5 NaJ i 64,5 g (0,5 mola) l,3-dwuchloropropanolu-2 ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem z pozostalosci odebrano frakcje o temperaturze wrzenia 138—141°C/9,33 Pa C^H-hsCI-jOt (485,4). 2.4.2. Wytworzenie l,3-dwu-(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)propanu Do 24,2 g (0,05 mola) l,3^dwu(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksyj-propanolu dodano 300 ml su¬ chego eteru zawierajacego 0,055 mola trójetylo- aminy, 10,9 g (0,055 mola) chlorku kwasu acetylo¬ salicylowego i 4 ml pirydyny i mieszano w ciagu 16 godzin. Zawiesine organiczna przesaczono, po czym przesacz przemyto 5% roztworem NaHC03, nastepnie 2 objetoseiami H20 i wysuszono Na2S04. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano produkt II taki sam, jak otrzymany w p. 2.1.3. l,3-dwu(2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy) -propanol-2 uzyty jako zwiazek wyjsciowy w eta¬ pie 2.4.2. równiez mozna wytworzyc nastepujaco: zawiesine 23,7 g (0,1 mola) p-chlorofenoksy-2:-mety- lopropionianu sodu w 14 g (0,11 mola) 1,3-dwuchlo- ropropanolu-2 ogrzewano w stalowym autoklawie w temperaturze 155°C w ciagu 14 godzin, po czym ochlodzono i wyekstrahowano eterem. Z roztworu eterowego oddestylowano frakcje o temperaturze wrzenia 138—141°C/9,33 Pa. 5 Wytworzenie zwiazku II. l,3-dwu-(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloiksy)-2-(acetylosalicyloksy)- -propanu. Wariant V 2.5.1. Wytworzenie 2-acetylosalicyloksy-l,3-dwu- !0 chloropropanu. Do roztworu 12,9 g (0,1 mola) 1,3-dwuchloropro- panolu-2 w THF dodano 10,1 g (0,1 mola) TEA, po czym mieszajac dodano powoli 19,9 g (0,1 mola) chlorku kwasu7 acetylosalicylowego. Po odsaczeniu 15 chlorowodorku TEA otrzymano z wydajnoscia teo¬ retyczna 2-acetylosalicyloksy- 1,3-dwuchloropropan, który przekrystalizowano z eteru naftowego. C12H12CI2O4 (291,1). Temperatura topnienia 67— ^69°C 20 Rf 0,58 (Octan etylu)n-heksan 2:1 objetosciowo Widmo w podczerwieni: 1750, 1725, 1610, 1580, *1485, 1335, 1295, 1270, 1250, 1200, 1135, 1075, 1010, 915, 820, 760, 700 cm"1. • 2.5.2. Wytworzenie 2-(acetylosalicyloksy)-l,3-dwu) 25 2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy) propanu. Zmieszano 29,1 g (0,1 mola) zwiazku otrzymane¬ go w p. 2.5.1 z 47,3 g p-chlorofendksy-2-metylopro- pionianu sodu i podobna do pasty mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze 160°C w ciagu 5 godzin. Pro- 30 dukt reakcji wyekstrahowano eterem, po czym roz¬ twór eterowy wyekstrahowano 5% roztworem wod¬ nym NaHC08, nastepnie faze organiczna przemyto dwukrotnie woda i wysuszono bezwodnym Na2S04. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano z wy- 35 dajnoscia teoretyczna produkt II taki sam, jak otrzymany w p. 2.1.3. Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku III, 3-(ace- tylosalicyloksy)-l,2-dwu(2-p-chlorofenoksy-2-mety- lopropionyloksy)-propanu. 40 Wariant I 3.1.1. Wytworzenie l-(acetylosalicyloksy)-2,3-epo- ksypropanu. Do roztworu 44,4 g (0,6 mola) 2,3-epoksypropano- lu-1 w suchym eterze mieszajac wkroplono 84 ml 45 TEA, po czym dodano 119,1 g (0,6 mola) chlorku kwasu ^-acetylosalicylowego. Po 24 godzinach od¬ saczono z mieszaniny porekacyjnej chlorowodorek TEA, roztwór eterowy przemyto 5% roztworem wodnym NaHCOs i wyodrebniono zwiazek oleisty 50 jako frakcje o temperaturze wrzenia 114—115°C/ 72,67 Pa. Ci2Hi205 (263,2) H 227 nm = 14'120 (metanol) Rf 0,52 (n-heksan)ostan etylu 2:1 objetosciowo 55 Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 1760, 1735, 1610 1265 cm-*. 3.1.2. Wytworzenie 3-(acetylosalicyloksy)^l,2-dwu- -(2-p-chlorofeno;ksy-,2-metylopropionylolksy)-propa- nu. 60 Mieszanine 23,0 g (0,1 mola) zwiazku otrzymane¬ go w p. 3.1.1. i 41,1 g (0,1 mola) bezwodnika kwasu p-chlorofenoksy-2-metylopropionowego mieszano w. tempefraturze 10O°C az' do uzyskania jednorodnej mieszaniny, po czym podniesiono temperature do 65 l2i0°C i ogrzewano w ciagu 1,5 godzin. Mieszanine7 117 245 s poreakcyjna wyekstrahowano eterem, ekstrat prze¬ myto 5% roztworem wodnym NaHCOj i odbarwio¬ no weglem aktywnym. Otrzymano zwiazek III w po¬ staci bezbarwnego oleju. Ca^iaCl-Ao (647,5) ^Analiza Obliczono % Otrzymano % C 99,35 59,32 H 4,94 5,22 Ol 10,97 11,11 226 nm = 30-900 (etanol 95%) Rf 0,67 (n-heksan)octan etylu 2:1 objetosciowo Chromatografia 'kolumnowa: pik jednofazowy/ /carbowax 4%, Temperatura 152°C N2 30 ml/minute Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 17160^1730, 1610, 1600 i 1595, 840—860 cm-1. Uwaga: Reakcje w p. 3.1.2. mozna prowadzic w za¬ kresie temperatury 60—220°C, w obecnosci kwasu Lewisa, takiego jak BF8, (wprowadzonego w postaci BFaO(C2H5) lub BF*(C5H9N);reakcja moze przebie¬ gac w temperaturze pokojowej. Reakcje mozna rów¬ niez prowadzic w rozpuszczalniku obojetnym w sto¬ sunku do bezwodnika i grupy epoksydowej. Wytwarzanie zwiazku III, 3-(acetylosalicyloksy)- -l,2-dwu(2-p-chlorofenoksy)-2-metylopropionyloksy) propanu. Wariant II 3.2.1. Wytworzenie 3-chloro-l,2-dwu(2-p-chlorofe- noksy-2-metylopropionyloksy)-propanu. Do 9,25 g (0,1 mola) epichlorohydryny dodano 41,1 g (0,1 mola) bezwodnika kwasu p-chlorofenoksy-2- -metylopropionowego i ogrzano do temperatury 13Ó°C, po czym nadmjar nie przereagowanego bez¬ wodnika usunieto przez hydrolize za pomoca NaHC03. Otrzymano zadany zwiazek w postaci oleju. CzsHsjCIjOb (503,8) Widmo w podczerwieni: 1745, 1592, 1490, 1480, 1390, 1370, 1280, 1240, 1150, 1130, 1100, 10151, 970', 855', 845, 770, 725, 710, 68K cm"1. 3.2.2. Wytworzenie 3-(salicyloksy)-l,2Hdwu(-2:-p- -chlorofenoksy-2Lmetylopropionyloksy)-propanu. Zmieszano 2'5 g (0,05 mola) zwiazku otrzymanego w p. 3.2.1. z 12 g (0,075 mola) salicylanu sodu i ogrzewano w temperaturze 180°C w ciagu 16 go¬ dzin, po czym usunieto chlorek sodu przez wytra¬ cenie po dodaniu eteru. Otrzymano zadany zwiazek w postaci oleju. CaoHaoClzOB (606,5) Widmo w podczerwieni: 1740, 1680, 1590, 1575, 1485, 1330, 1330, 1300, 1240, 1180, 1160, 1120, 1090, 1010, 965, 850, 825, 760, 695, 680 cm"1. 3.2.3. Wytworzenie 3-acetylosalicyloksy(-l,2-dwu-(2- -p-chlorofenoksy)^2-metylopropionyloksy)propanu. W 50 ml bezwodnika octowego rozpuszczono 28 g (0,04 mola) zwiazku otrzymanego w p. 3.2.2 i ogrza¬ no do temperatury 1Q5°C, po czym nadmiar rea¬ genta usunieto przez przemycie roztworu eterowe¬ go 5% roztworem wodnym NaHCOj. Faze organicz¬ na wysuszono NazSO^ Otrzymano zwiazek III w po¬ staci oleistej, ta'ki sam, jak otrzymany w p. 3.1.2. Przyklad III, Wytworzenie zwiazku IV, l-(ace- tylosalicyloksy)-3-2-p-chlorofenoksy-2-metylopro- pionyloksy)-2-acetoksypropanu. 4.L Wytworzenie l-(acetylosalicyloksy)-3-(2-p- -chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy)-propanolu-2. Roztwór 21,4 g (0,1 mola) kwasu p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionowego i 23,6 g (0,1 mola) l-(ace- * tylosalicyloksy)-2,3-epoksypropanu w 100 ml dwu- metyloformamidu ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 18 godzin, po czym oddestylowano roz¬ puszczalnik i pozostalosc rozpuszczono w eterze nastepnie przemyto roztworem wodnym NaHCOt io Otrzymano 26 g zadanego zwiazku w postaci oleju CraHsaCl Os (450,9) Rf 0,12 (octan etylu)Jieksan 1:2 obj. Widmo w podczerwieni: 3500, 1770, 1735—1740, 1610, 1595, 1580, 1490, 1570, 1290, 1260^-1240, 1200, U 1140, 1080, 1010, 830, 750, 705, 570 cm"1. 4.2. Wytworzenie 1-(acetylosalicyloksy)-3-(2-p- -chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy)-2-acetofcsy- propanu. W mieszaninie 5 ml kwasu octowego i 5 ml bez- 20 wodnika octowego rozpuszczono 9 g (0,02 mola) l-(2-acetylosalicyloksy)-3-(2-p-chlorofenoksy-2-me- tylopropionyloksy)-propanolu-2. Po 4 godzinach re¬ akcji w temperaturze otoczenia odparowano nad¬ miar reagenta i rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpu- 25 szczono w eterze i roztwór przemyto 5% roztworem wodnym NaHCOg. Otrzymano zwiazek IV w postaci oleistej. C^H^ClOa (492,9) tAnaliza: Obliczono Otrzymano 30 C 5<8,48 58,35 H 1,11 5,19 Cl 7,19 7,16 227 nm = 18'700 (etanol 95%) Rf 0,38 (octan etylu/heksan 1:2 objetosciowo) 35 Widmo w podczerwieni: 1770, 1740, 1600, 1595, 1490, 1270, 1230, 1195, 1130, 1080, 1010, 960, 910, 815, 750, 700, 680 cm"1. Przyklad IV. Wytworzenie zwiazku VI, 1- -(acetylosalicyloksy)-2-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- 40 propionyloksy)1etanu. WariantI 6.1.1. Wytwarzanie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo. propionyloksy)-2-chloroetanu. W 24<1,5 g (3 rriola) 2-chloroetanolu rozpuszczono 45 107,3 g (0,5 mola) kwasu p-chlorofenoksy-2-metylo- propionowego i otrzymany roztwór nasycono gazo¬ wym HC1. Nadmiar rozpuszczalnika oddestylowano1 pod cisnieniem 14i6i6,5 Pa; wytworzony ester od¬ destylowano w temperaturze 97—98°C przy cisnie- 50 niu 2,66 Pa. CizHmCIjjO, (277,1) Rf 0,88 (octan etylu/n-hgksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 1740, 1590, 1580, 1485, 1280, 1240, 1180, 1140, 1090, 1010, 9T0, 825, 670 cm"1. w 6.1.2. Wytworzenie l-(2-p*chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-(salicyloksy)etanu. Mieszanine 50 g (0,18 mola) l-(2-p-chlórofen"o!ksy- -2-metylopropionylóksy)-2-chloroetanu z 43,3 g (0,27 mola) salicylanu sodu ogrzewano w tempera- 60 turze 195°C w ciagu 8 godzin. Mieszanine poreak¬ cyjna wyekstrahowano eterem, NaCl odsaczono i z roztworu eterowego wykrystalizowano dwuester 7 wydajnoscia ilosciowa. Temperatura topnienia 43—45°C « Ci9HigC10f (378,8)117 246 9 10 Rf 0,7 (octan etylu/n-heksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 3220, 1720, 1675, 1605, 1590, 1575, 1480, 1330, 1290, 1240," 1180, 1150, 1090, ,1040, 980, 820, 760, 720, 660 cm"*. 6.1.3. Wytwarzanie M2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-{acetylosalicyloksy)-etanu. Do roztworu 68 g l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2^(salicyloksy)-etanu w 30 ml piry¬ dyny dodano 34 ml bezwodnika octowego i po uplywie 2,5 godzin oddestylowano nadmiar reagen¬ ta, po czym pozostalosc ogrzewano do temperatury 150°C przy cisnieniu 6,66 Pa. Otrzymano zwiazek VI w postaci oleju, który samorzutnie wykrysta¬ lizowal w temperaturze otoczenia. CaHnClOT (420,9) Analiza: Obliczono: Otrzymano: C 59,93 60^03 H 5,03 5,12 226 nm =* 19'950 (etanol 95%) Temperatura topnienia 48—50°C Rf 0,55 (octan etylu/n-heksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 1760, 1710—1720, 1600, 1590, 1570, 1485, 1265, 1195, 1150, 1080, 1050—1040, 1000 910, 820, 750, 700, 650 cm"*. Wytworzenie zwiazku VI Macetylosalicyloksy)- -2nC2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyldksy)-etanu Wariant II 6.2.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-etanolu. Do 18 g (0,22 mola) chloroetanu wprowadzono 23,6 g (0,1 mola) 2-p-ehlorofenoksy-2-metylopropio- nianu sodu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze 160°C w ciagu 2 godzin, po czym oddestylowano nadmiar rozpuszczalnika. Pozosta¬ losc wyekstrahowano eterem i otrzymano zadany alkohol jako frakcje o temperaturze wrzenia 110— —117°C2,06 Pa. Rf 0,35 (octan etylu/n-heksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 3440, 1730, 1590, 1580, 1485, 1385, 1360, 1280, 1240, 1180, 1140, 1090, 10,10, 970, 890, 850^-830, 670 cm"1. 6.2.2. Wytwarzanie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)-etanu. Do roztworu 5,17 g (0,02 mola) zwiazku otrzyma¬ nego w p. 6.2.1. w suchym eterze dodano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy, po -czym wkroplono 4,05 g (0,02 mola) chlorku kwasu acetylosalicylowe¬ go. Utworzony chlorowodorek trójetyloaminy od¬ saczono i roztwór eterowy wyekstrahowano 5% roz¬ tworem wodnym NaHCOg. Pd wysuszeniu warstwy eterowej samorzutnie wykrystalizowal zwiazek, który ponownie przekrystalizowano z eteru nafto¬ wego, otrzymujac zwiazek VI, taki sam, jak wy¬ tworzony w p. 6.L3. Wytworzenie zwiazku VI l-(acetylosalicyloksy)- -2-(2-p-ohlorofenoksy-2-metylopropionylok5y)-etanu Wariant III - 6.3.1. Wytworzenie l-salicyloksy-2-ehloroetanu. Roztwór 13,8 g (0,1 mola) kwasu salicylowego w 48,3 g (0,6 mola) 2-chioroetanolu, w obecnosci 4 ml kwasu siarkowego, ogrzewano w temperatu¬ rze do 110°C w ciagu .2 godzin. Po usunieciu nad¬ miaru 2-chloroetanolu dodano eteru i roztwór ete^ rowy wyekstrahowano 5% roztworem wodnym NaHCOi. Po usunieciu eteru z warstwy organicz¬ nej otrzymano zadany zwiazek jako frakcje o tem¬ peraturze wrzenia 128—129°C przy 1463 Pa. C9H9CI3 (200,6) Rf 0,80 (octan etylu)n-heksan 1:2 objetosciowo 5 6.3,2. Wytworzenie l-salicyloksy-2^(2-p-chlorofe- noksy-2-metylopropionyloksy)-etanu. Mieszanine 2 g (0,91 mola) zwiazku otrzymanego w p. 6.3.1. i 3.55 g (0,015 mola) p-chlorofenoksy-2- -metylopropionianu sodu ogrzewano w temperatu- 10 rze 1S0°C w ciagu 4 godzin, po czym wyekstraho¬ wano eterem, przesaczono i wykrystalizowano zwiazek, identyczny, jak otrzymany w p. 6.1.2. 6.3.3. Wytworzenie l-(acetylosalicyloksy)-2-(2-p- -chlorofenoksy-'2-metylopropionyloksy)-etanu. 15 W sposób, jak opisano w p. 6.1.3. wytworzono zwiazek VI, wychodzac z l-salicyloksy-2-(2^p-chlo- rofenóksy-2-metylopropionyloksy)-etanu otrzyma¬ nego w p. 6.3.2. Wytworzenie zwiazku VI. l-(acetylosalicyloksy)- 20 -2-(2-p-chlorofendksy-2-metylopropionyloksy)-etanu Wariant IV 6.4.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-etanu. Do roztworu 6,2 g (0,1 mola) glikolu etylenowego 25 w THF dodano 13,93 ml (0,1 mola) trójetyloaminy, po czym wkroplono roztwór 23,3 g {0,1 mola) chlor¬ ku kwasu p-chlorofenoksy-2-metylopropionowego w THF. Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono i przesacz przemyto 5% roztworem wod- w nym NaHCOj. Po odparowaniu eteru z warstwy organicznej pozostalosc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem do 2,67 Pa. Otrzymano taki sam zwiazek, jak zwiazek otrzymany w p. 6.2.1.; z tak wytworzonego l-(2-p-chlorofenoksy-2- ,5 -metylopropionyloksy)-etanolu-2, w spos6b opisany w p. 6.2.2. Otrzymano zwiazek VI. Wytworzenie zwiazku VI. l-(acetylosalicyloksy)-2-(2-p-chlorofe- noksy-2-metylopropionyloksy)-etanu. - Wariant V 6.5.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-chloroetanu. Do-roztworu 80,5 g (1 mol) chloroetanolu w 'THF, zawierajacego 101 g (1 mol) trójetyloaminy, miesza¬ jac wkroplono 233 g <1 mol) chlorku kwasu p-chlo- rofenoksy-2-metylopropionowego. Chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono i wytworzono ester od¬ destylowano pod zmniejszonym cisnieniem, uzysku¬ jac taki sam zwiazek, jaki otrzymano w p. 6.1.1. Synteze zwiazku VI kontynuowano w sposób opisa- ny w p. 6.L2., nastepnie jak w p. 6.1.3. Wlasciwosci farmakologiczne A. Zakres toksycznosci Toksycznosc zwiazków II, III, IV, VI, podana w tabeli 1, okreslono na szczurach samcach Tabela 1 Zwiazek ¦ . II III IV VI Sposób podania per os LD50 g/kg 7,5 6,2 5 011 117 246 12 Wszystkie powyzsze pochodne sa zatem mniej toksyczne niz clofibrylan (LD5o 1,2 g/kg) i kwas acetylosalicylowy (LEfeo 1,75 g/kg). B. Dzialanie farmakologiczne iWszystkie zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wyzwalaja bezposrednio we krwi kwas clofibrowy i kwas acetylosalicylowy. Metabolity okreslono metoda chromatografii gazowej po prze¬ mianie na pochodne silanu. Badano dwa piki — jeden sumy pochodnych salicylowych, drugi — kwasu clofibrowego. W tabeli 2 podano maksymalne poziomy osocza, osiagniete u szczurów po pojedynczym podaniu ba¬ danego zwiazku oraz próby porównawczej. Tabela 2 Tabela 3 Badany produkt Próba: : clofibry¬ lan+ +kwas acetylo¬ salicylowy zwiazek II zwiazek III zwiazek IV zwiazek VI Dawka per os mg/kg 300 + 100 400 400 400 400 | Maksymalny poziom w oso¬ czu ng/ml po¬ chodne salicy¬ lowe 180 40 45 150 150* kjwas clotfi- browy 280 60 58 115 200 pd uplywie godzin ; 1 16| 8 8 | Jak widac, na wyzwolenie dwóch czynnych me¬ tabolitów mozna wplywac zmiana przestrzennej przeszkody w badanych zwiazkach i rzeczywiscie, gdy przeszkoda przestrzenna wzrasta, to zdolnosc przemiany zwiazku maleje. C. Dzialanie obnizajace we krwi poziom chole¬ sterolu i cial tluszczowych. Grupom po 10 szczurów o normalnej zawartosci cial tluszczowych we krwi podawano co 12 godzin przez 10 dni, za pomoca zglebnika zoladkowego, badany produkt w ilosci równowaznej 75 mg/kg clofibrylanu. Po 10 dniach, po uplywie 12 godzin od ostatniego podania badanego produktu, szczury usmiercono i zbadano na zawartosc cholesterolu i trój glicerydów. Wyniki podano w tabeli 3. D. Dzialanie obnizajace krzepliwosc krwi i roz¬ szerzajace „naczynia krwionosne. Badanie zwiazków II, III, IV, VI na aktywnosc przeciwdzialania krzepliwosci krwi i rozszerzania naczyn krwionosnych prowadzono w zywym ustro¬ ju na królikach po podaniu badanego zwiazku w ilosci równowaznej 50 mg/kg kwasu acetylosali¬ cylowego. Wszystkie zwiazki wykazuja wlasciwosc zarówno obnizania krzepliwosci krwi, jak i rozsze- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Badany produkt Próba bez pro¬ duktu Próba z clofi- brylanelm zwiazek II zwiazek III zwiazek IV ¦ zwiazek VI , | Trój- glice- rydy m|ili- ;mol/l 1,13- 0,83 0,92 0,91 . .0,97 0,83 Obna¬ zenie % 27 |19 |19 14 27- Chole¬ steroli mg/100 iml 90,78 65,24 73,90 75,63 7a,12, 67,34 Obni¬ zenie % 28 . 1(9 17 2V1 | 26 rzania naczyn "krwionosnych (ADP, kolagen); taka sama, jak w próbach odniesienia (50 mg/kg kwasu acetylosalicylowego). Krew pobierano podczas nar¬ kozy, po 24 godzinach od podania dawki przez in¬ tubacje. Zwiazki II, Hi, IV, VI sa przeznaczone do lecze¬ nia róznorodnych postaci hipercholesterolemii i hi- perlipemii, nadmiernego skupiania se plytek krwi, jak równiez skutków miazdzycy, zwiazanych z ta¬ kimi zaburzeniami. Zwiazki te podaje sie doustnie w jednej lub kil¬ ku dawkach dziennych w ilosci 0,3'0 g—4 g dzien¬ nie, w zaleznosci od zakresu choroby i wyników badan laboratoryjnych. Zwiazki podaje sie same jako takie lub z farmaceutycznie dozwolonymi nos¬ nikami, np. w postaci kapsulek twardych lub miek¬ kich, tabletek pelnych lub powlekanych, granulek lub syropów. PL PL PL PL PL PL