PL117246B1 - Process for manufacturing novel mixedesters of polyhydric alcoholsykh spirtov - Google Patents
Process for manufacturing novel mixedesters of polyhydric alcoholsykh spirtov Download PDFInfo
- Publication number
- PL117246B1 PL117246B1 PL1976194851A PL19485176A PL117246B1 PL 117246 B1 PL117246 B1 PL 117246B1 PL 1976194851 A PL1976194851 A PL 1976194851A PL 19485176 A PL19485176 A PL 19485176A PL 117246 B1 PL117246 B1 PL 117246B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- groups
- compound
- acid
- aci
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- -1 2-p-chlorophenoxy-2-methylpropionyl residue Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNYWBJRDQHPSJL-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-6-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1(O)C=CC=CC1C(O)=O GNYWBJRDQHPSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DIVBBUKIOUKDKZ-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-acetyloxyphenyl)methoxy]-3-[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]oxypropyl] 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1COC(COC(=O)C(C)(C)OC=1C=CC(Cl)=CC=1)COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 DIVBBUKIOUKDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N triethanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(CCO)CCO HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MAUQVQSXTOZPSX-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 MAUQVQSXTOZPSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHMWXVQPUYRIQM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxyphenyl)methoxy]ethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1COCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 OHMWXVQPUYRIQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXKJKUOEPZUGRS-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,3-dichloropropoxymethyl)-1-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-yl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1(C(COC(CCCl)Cl)C=CC=C1)O XXKJKUOEPZUGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 2
- OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 OODRWLGKUBMFLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVULGGBRRNJCGL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-acetyloxyphenyl)methoxy]ethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1COCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XVULGGBRRNJCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUAXUYMFMHJWHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound ClCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 IUAXUYMFMHJWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVRFXEYVUZOYTI-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl] 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 VVRFXEYVUZOYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCSUSQDUTXEIIH-UHFFFAOYSA-N [2-(oxiran-2-ylmethoxymethyl)phenyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC=1C(COCC2CO2)=CC=CC1 DCSUSQDUTXEIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hexane Chemical compound CCCCCC.CCCC(O)=O SASIATPWJJLYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- IFDLXKQSUOWIBO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-1-ol Chemical compound OC(Cl)CCCl IFDLXKQSUOWIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYCCIUNWPSLBB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(2,2,2-trichloroethyl)benzene Chemical compound CC1=CC=C(CC(Cl)(Cl)Cl)C=C1 BGYCCIUNWPSLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZQAAHHYJTZCPV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dichloropropan-2-yloxymethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1COC(CCl)CCl XZQAAHHYJTZCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGRUNBJGIGMQE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxymethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1COCCCl IHGRUNBJGIGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFEZILPHQJCCMV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RFEZILPHQJCCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEPEEZVACZYLN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound ClC1=CC=C(OC(C(=O)OCC(C)O)(C)C)C=C1 VXEPEEZVACZYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXWRZZAMFZWCBX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical compound ClCC(C)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 ZXWRZZAMFZWCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde glyceryl acetal Chemical compound O1CC(O)COC1C1=CC=CC=C1 BWKDAAFSXYPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRCXCAMJVGUBE-UHFFFAOYSA-N CC(C1(C=CC=CC1O)C(Cl)=O)=O Chemical compound CC(C1(C=CC=CC1O)C(Cl)=O)=O VLRCXCAMJVGUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- ACMNZPDBACFBJW-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-acetyloxyphenyl)methoxy]-2-[2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoyl]oxypropyl] 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1COCC(OC(=O)C(C)(C)OC=1C=CC(Cl)=CC=1)COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 ACMNZPDBACFBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVWEXHLACAWNE-UHFFFAOYSA-N [3-[(6-acetyl-6-hydroxycyclohexa-2,4-dien-1-yl)methoxy]-2-hydroxypropyl] 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound C(C)(=O)C1(C(COCC(COC(C(C)(C)OC2=CC=C(C=C2)Cl)=O)O)C=CC=C1)O UJVWEXHLACAWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N dichlorine trioxide Inorganic materials ClOCl(=O)=O SAUMVKNLVQDHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- NIBXAOXBKXLOOJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,5-dichlorobenzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(C(=O)OCC)C=C1Cl NIBXAOXBKXLOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- QWLSIYKWCNTFCL-UHFFFAOYSA-N methyl propanoate;sodium Chemical compound [Na].CCC(=O)OC QWLSIYKWCNTFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N monomethyl-formamide Natural products CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IUICKCNUBIKWJG-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoate Chemical compound C1OC1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 IUICKCNUBIKWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 15. 03.1983 117246 Int. Cl.3 C07C 69/90 Twórca wynalazku : Uprawniony z patentu: Laboratoires OM Societe Anonyme, Genewa (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych, mieszanych estrów alkoholi wielowodorotlenowych 1 * na z grup Ri, Rz, R3 oznacza grupe hydroksylowa, a dwie inne oznaczaja atom chlorowca, zwlaszcza chloru, poddaje sie najpierw reakcji z halogenkiem kwasowym o wzorze Ac-hal lub z kwasem o wzo¬ rze Ac-OH, przy czym Ac oznacza pierwsza z reszt kwasowych wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Ac3, a nastepnie poddaje sie reakcji z sola o wzo¬ rze Ac-O-M, w którym Ac oznacza druga z reszt ikwasowych wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Acs, a M oznacza atom metalu alkalicznego lub równowaznik metalu ziem alkalicznych lub reszte silnej organicznej zasady azotowej, przy czym ko¬ lejnosc reakcji moze byc odwrotna, a wymieniona reszta 2-acetylosalicylowa o wzorze 3 moze byc za¬ stapiona reszta salicylowa tej grupy, która nastep¬ nie poddaje sie acetylowaniu.
Korzystnie wytwarza sie zwiazek o wzorze 5, w którym symbol clof oznacza reszte o wzorze 2, a .symbol asp oznacza reszte o wzorze & W tym przypadku zwiazek o wzorze 6 najpierw poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze asp-OH lub z halo¬ genkiem o wzorze asp-hal, przy czym symbol asp ma wyzej podane znaczenie, a hal oznacza atom chlorowca, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 7 poddaje ,sie reakcji z sola metalu o wzorze clof- -OM. Mozna równiez zwiazek o wzorze 6 najpierw poddac reakcji z kwasem salicylowym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 8 poddac reakcji z so¬ la metalu o wzorze clof-OM, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wozrze 9, a nastepnie poddaje sie ace- Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych, terapeutycznie czynnych, mieszanych estrów alkoholi wielowodorotlenowych o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe/ 0 lub 1, grupy Aci, Ac2 i Ac3 oznaczaja reszte !2-p-chlorofenoksy-2-me- 5 tylopropionylowa o wzorze 2 lub reszte 2,-acetylo- salicylowa o wzorze 3, przy czym co najmniej jed¬ na z grup Aci, Ac2, Ac8 oznacza grupe o wzorze 2 i co najmniej jedna z grup Aci, Ac2, Ac8 oznacza grupe o wzorze3. 10 Zwiazki o wzorze 1 sa nowymi zwiazkami, po¬ siadajacymi nieoczekiwane wlasciwosci farmakolo¬ giczne i kliniczne, charakteryzujace sie dzialaniem obnizajacym nadmiar tluszczu i obnizajacym po¬ ziom cholesterolu we krwi oraz hamowaniem sku¬ piania sie plytek krwi.
Zwiazki te moga byc wprowadzone do zestawów farmaceutycznych do stosowania w rozmaity spo¬ sób, w róznych postaciach farmaceutycznych, np. 20 doustnie w postaci tabletek lub kapsulek.
Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a Ri, R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksy¬ lowa lub atom chlorowca, przy czym gdy n ozna- 25 cza O, jedna z grup Ri, R2, R3 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, a druga atom chlorowca, zwlaszcza chlo¬ ru, zas gdy n oznacza 1, dwie z grup Rj, R2, R3 oznaczaja grupy hydroksylowe, a pozostala grupa oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, albo jed- 30 117 2463 117 246 4 tylowaniu fenolowa grupa hydroksylowa w zwiaz¬ ku wzorze 9.
Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc przetworzone na ich farmaceutycznie do¬ puszczalne sole, przez dzialanie odpowiednim kwa¬ sem lub zasada.
Powyzsze reakcje prowadzi sie w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych; reakcje moga -byc katalizowane przez zastosowanie katalizatorów od¬ powiednich dla danego typu reakcji.
Nastepujace przyklady ilustruja rózne warianty sposobu wytwarzania zwiazków wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. W przykladach za¬ stosowano okreslenia: TEA dla trójetyloaminy i THF dla czterowodorofuranu.
Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku II, 1,3- -dwu(2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy)-2- -(acetylosalicyloksy)-propanu.
Wariant I. 2.1.1. Wytworzenie l,3-benzylideno-2-(acetylosali- cyloksy)-gliceryny.
Do roztworu 19,8 g (0,11 mola) 1,3-benzylideno- gliceryny (temperatura wrzenia 110°C) 13,3 Pa (w suchym eterze zawierajacym 15,3 mld TEA i 8,9 ml pirydyny mieszajac wkroplono roztwór 21,8 g chlorku ikwasu acetylosalicylowego. Po 24 godzinach wydzielono ester z chlorowodorku TEA i otrzyma¬ ny zwiazek przekrystalizowano z octanu etylu ozie¬ bionego do temperatury — 18°C.
Ci9Hi806 (342,3). Temperatura topnienia 129— —13(2°C.
Rf 0,59 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo).
Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 1760, 1710, 1610, 1196 cm"1. 2.1.2. Wytwarzanie 2-£acetylosalicyloksy)-glicery- ny.
Zwiazek otrzymany w p. 2.1.1. poddano hydró- genolizie w temperaturze 1'0°C, po usunieciu po¬ wietrza, w obecnosci palladu, osadzonego na weglu i wodoru o temperaturze pokojowej, pod cisnieniem atmosferycznym.
Ci2H1406 (254,2) > Rf bez migracji (n-heksan) octan etylu 2:1 objeto¬ sciowo).
Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 3380, 1765, 1725 cm^1. 2.1.3. Wytwarzanie l,3-dwu-(2-p-chlorofenoksy-2- -metylo-propionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)-pro- panu.
Do roztworu w suchym eterze 14,9 g (0,0585 mo¬ la) zwiazku otrzymanego w p. 2.1.2. 16,3 ml TEA i 9,4 ml pirydyny, mieszajac wkroplono roztwór w suchym eterze 27,3 g (0,117 mola) chlorku kwasu p-chlorofenoksy-2-metylopropionowego. Po 15 go¬ dzinach reakcji oddzielono roztwór eterowy od chlorowodorku TEA, po czym roztwór eterowy prze¬ myto roztworem wodnym NaHC03. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano bezbarwny produkt II.
C32H32Cl2Oio (647,5) Analiza Obliczono % Otrzymano % O 59,36 59,38 iH 4,98 5,02 Cl 10,95 11,11 !2!26 nm = 20'73O (etanol 95%) Rf 0,67 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): Sh 1765, 1750, Sh 1735, 1605, 1595, 1580, 1485, 1465, 1380, 1370, 12:85, 1240, 1170, 1100, 1125, 5 10i9i5, 1'080, 1010, 965, 920, 830, 760, 700, 670 cm"1.
Wytworzenie zwiazku II, l,3-dwu(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)- -propanu.
Wariant II 10 2.2.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2,3-epoksypropanu.
Do roztworu 7,4 g (0,1 mola) 1,2-epoksypropano- lu-3, zawierajacego 13,93 ml TEA wkroplono 23,3 g (0,1 mola) chlorku kwasu 2-p-chlorofenoksy-2-me- 15 tylopropionowego w suchym eterze. Po 17 godzinach oddzielono roztwór eterowy od chlorowodorku TEA, po czym roztwór eterowy przemyto 5% roztworem wodnym NaHC03.Eter epoksydowy przedestylowa¬ no, nastepnie przedestylowano ponownie wtempe- 2« raturze 113—116°/119,7 Pa Ci3Hi5C104 (270,7).
Rf 0,80 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo).
Widmo w podczerwieni (charakterystyczne czesto¬ tliwosci): 1745, 1600, 1590, 1250, 860, 840 cm"*. 2.2.2. Wytworzenie l,3-dwu(2-p-chlorofenoksy-2- 25 -metylopropionyloksy)-propanolu-2.
Mieszanine 5,4 g (0,02 mola) z 4,3 g (0,02 mola) kwasu p-chlorofenoksyizomaslowego i 0,47 g p-chlo- rofenoksy-2-metylopropionianu sodu ogrzewano w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin. Po eks- 30 trakcji produktu reakcji eterem, roztwór eterowy zadano 5% roztworem wodnym NaHC03. Otrzyma¬ no oleisty produkt, z którego (w temperaturze do 2i00°C/93,l Pa wydzielono niewielka frakcje pro¬ duktu wyjsciowego. 35 C23H26C1207 (485,4) Rf 0,62 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 34&0, 1740, 1600 i 1590, 1150, 840 i 850 cm-1. 40 2.2.3. Wytworzenie l,3-dwu-2-p-chlorofenofksy-2- -metylopropionyloksy(-2-/acetylosalicyloksy)-propa- nu. Do roztworu 10,4 g zwiazku otrzymanego w p. 2.2.2., w suchym eterze, zawierajacym 3 ml TEA i 1 ml pirydyny, mieszajac wkroplono 4,26 g chlor- 45 ku kwasu acetylosalicylowego. Po 2:4 godzinach re¬ akcji roztwór produktu oddzielono od chlorowodor¬ ku TEA i przemyto 5% roztworem wodnym NaHC03. Otrzymano produkt II, taki sam, jak otrzy¬ many w p. 2.1,3. 50 Wytworzenie zwiazku II, l,3-dwu(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)- -propanu.
Wariant III. 2.3.1. Wytworzenie l,3-dwuchloro-2-(salicyloksy) propanu Do roztworu 138 g-(l mol) 'kwasu salicylowego w 645 g 1,3-dwuchloropropanolu dodano 40 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego i ogrzewano w tempera¬ turze 105°C w ciagu 16 godzin, po czym oddestylo- 60 wano nadmiar alkoholu przez ogrzewanie w tem¬ peraturze 60°C/1599,9 Pa. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i roztwór przemyto wodnym roztworem NaHC03. Faze eterowa wysuszono, odparowano rozpuszczalnik i ester przedestylowano dwukrotnie 65 w temperaturze 153—155°C/1599,9 Pa i 125—126i°C/8 117 246 * /66,66 Pa, po czym przekrystalizowano z eteru naf¬ towego w temperaturze — 18°C.
' C10H1(,Cl2O3 (.249,1) Temperatura topnienia 491—50°C.
Rf 0,615 (n-heiksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 3240, 1685, 1610, 1580, 1480, 1460, 1400, 1395, 1370, 1305, 1295, 1250, 1180, 1150, 1130, 1085, 1035, 880, 780, 760, 710 cm-1. 2.3.2. Wytwarzanie l,3-dwu(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksy)-2-(salicyioksy)-propanu Mieszanine 124,5 g (0,5 mola) zwiazku otrzymane¬ go w p. 2.3.1 i 236,5 g (1,0 mola) p-chlorofenoksy-2- -metylopropionianu sodu ogrzewano w temperatu¬ rze 180°C w ciagu 10 godzin, po czym wyekstraho¬ wano eterem i przesaczono. Z pozostalosci otrzy¬ manej po odparowaniu rozpuszczalnika, uzyskano zadany zwiazek C30H30CI2O9 (605.5).
Rf 0,68 (n-heksan/octan etylu 2:1 objetosciowo) Widmo w podczerwieni': 3150, 1745, 1730, 1610, 1595—1580, 1485, 1385, 1360, 1310, 1300, 1285, 1250— —1220, I2O1O, 1170i—1145, 1120, 1090, 1010, 970, 830, 770, 730, 700, 670 cm"1. 2.3.3. Wytwarzanie l,3-dwu-(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloiksy)-2-(acetylosalicyloksy)propanu Roztwór 280 g zwiazku otrzymanego w p. 2.3.2:. w 500 ml bezwodnika octowego (d = 1,08) ogrzewa¬ no w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godzin, po czym nadmiar bezwodnika oddestylowano i otrzymano produkt II taki sam, jak otrzymany w p. 2.1.3.
Wytworzenie zwiazku II. l,3-dwu(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy) propanu Wariant IV 2.4.1. Wytworzenie l,3-dwu-(-2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksy)-propanolu-2 Zawiesine 118,3 g (0,5 mola) p-chlorofenoksy-2- -metylopropionianu sodu w roztworze. 60 ml bez¬ wodnego etanolu zawierajacym 7,5 NaJ i 64,5 g (0,5 mola) l,3-dwuchloropropanolu-2 ogrzewano w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 90 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem z pozostalosci odebrano frakcje o temperaturze wrzenia 138—141°C/9,33 Pa C^H-hsCI-jOt (485,4). 2.4.2. Wytworzenie l,3-dwu-(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)propanu Do 24,2 g (0,05 mola) l,3^dwu(2-p-chlorofenoksy-2- -metylopropionyloksyj-propanolu dodano 300 ml su¬ chego eteru zawierajacego 0,055 mola trójetylo- aminy, 10,9 g (0,055 mola) chlorku kwasu acetylo¬ salicylowego i 4 ml pirydyny i mieszano w ciagu 16 godzin. Zawiesine organiczna przesaczono, po czym przesacz przemyto 5% roztworem NaHC03, nastepnie 2 objetoseiami H20 i wysuszono Na2S04.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano produkt II taki sam, jak otrzymany w p. 2.1.3. l,3-dwu(2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy) -propanol-2 uzyty jako zwiazek wyjsciowy w eta¬ pie 2.4.2. równiez mozna wytworzyc nastepujaco: zawiesine 23,7 g (0,1 mola) p-chlorofenoksy-2:-mety- lopropionianu sodu w 14 g (0,11 mola) 1,3-dwuchlo- ropropanolu-2 ogrzewano w stalowym autoklawie w temperaturze 155°C w ciagu 14 godzin, po czym ochlodzono i wyekstrahowano eterem. Z roztworu eterowego oddestylowano frakcje o temperaturze wrzenia 138—141°C/9,33 Pa. 5 Wytworzenie zwiazku II. l,3-dwu-(2-p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionyloiksy)-2-(acetylosalicyloksy)- -propanu.
Wariant V 2.5.1. Wytworzenie 2-acetylosalicyloksy-l,3-dwu- !0 chloropropanu.
Do roztworu 12,9 g (0,1 mola) 1,3-dwuchloropro- panolu-2 w THF dodano 10,1 g (0,1 mola) TEA, po czym mieszajac dodano powoli 19,9 g (0,1 mola) chlorku kwasu7 acetylosalicylowego. Po odsaczeniu 15 chlorowodorku TEA otrzymano z wydajnoscia teo¬ retyczna 2-acetylosalicyloksy- 1,3-dwuchloropropan, który przekrystalizowano z eteru naftowego.
C12H12CI2O4 (291,1). Temperatura topnienia 67— ^69°C 20 Rf 0,58 (Octan etylu)n-heksan 2:1 objetosciowo Widmo w podczerwieni: 1750, 1725, 1610, 1580, *1485, 1335, 1295, 1270, 1250, 1200, 1135, 1075, 1010, 915, 820, 760, 700 cm"1. • 2.5.2. Wytworzenie 2-(acetylosalicyloksy)-l,3-dwu) 25 2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy) propanu.
Zmieszano 29,1 g (0,1 mola) zwiazku otrzymane¬ go w p. 2.5.1 z 47,3 g p-chlorofendksy-2-metylopro- pionianu sodu i podobna do pasty mieszanine ogrze¬ wano w temperaturze 160°C w ciagu 5 godzin. Pro- 30 dukt reakcji wyekstrahowano eterem, po czym roz¬ twór eterowy wyekstrahowano 5% roztworem wod¬ nym NaHC08, nastepnie faze organiczna przemyto dwukrotnie woda i wysuszono bezwodnym Na2S04.
Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano z wy- 35 dajnoscia teoretyczna produkt II taki sam, jak otrzymany w p. 2.1.3.
Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku III, 3-(ace- tylosalicyloksy)-l,2-dwu(2-p-chlorofenoksy-2-mety- lopropionyloksy)-propanu. 40 Wariant I 3.1.1. Wytworzenie l-(acetylosalicyloksy)-2,3-epo- ksypropanu.
Do roztworu 44,4 g (0,6 mola) 2,3-epoksypropano- lu-1 w suchym eterze mieszajac wkroplono 84 ml 45 TEA, po czym dodano 119,1 g (0,6 mola) chlorku kwasu ^-acetylosalicylowego. Po 24 godzinach od¬ saczono z mieszaniny porekacyjnej chlorowodorek TEA, roztwór eterowy przemyto 5% roztworem wodnym NaHCOs i wyodrebniono zwiazek oleisty 50 jako frakcje o temperaturze wrzenia 114—115°C/ 72,67 Pa.
Ci2Hi205 (263,2) H 227 nm = 14'120 (metanol) Rf 0,52 (n-heksan)ostan etylu 2:1 objetosciowo 55 Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 1760, 1735, 1610 1265 cm-*. 3.1.2. Wytworzenie 3-(acetylosalicyloksy)^l,2-dwu- -(2-p-chlorofeno;ksy-,2-metylopropionylolksy)-propa- nu. 60 Mieszanine 23,0 g (0,1 mola) zwiazku otrzymane¬ go w p. 3.1.1. i 41,1 g (0,1 mola) bezwodnika kwasu p-chlorofenoksy-2-metylopropionowego mieszano w. tempefraturze 10O°C az' do uzyskania jednorodnej mieszaniny, po czym podniesiono temperature do 65 l2i0°C i ogrzewano w ciagu 1,5 godzin. Mieszanine7 117 245 s poreakcyjna wyekstrahowano eterem, ekstrat prze¬ myto 5% roztworem wodnym NaHCOj i odbarwio¬ no weglem aktywnym. Otrzymano zwiazek III w po¬ staci bezbarwnego oleju.
Ca^iaCl-Ao (647,5) ^Analiza Obliczono % Otrzymano % C 99,35 59,32 H 4,94 5,22 Ol 10,97 11,11 226 nm = 30-900 (etanol 95%) Rf 0,67 (n-heksan)octan etylu 2:1 objetosciowo Chromatografia 'kolumnowa: pik jednofazowy/ /carbowax 4%, Temperatura 152°C N2 30 ml/minute Widmo w podczerwieni (charakterystyczne cze¬ stotliwosci): 17160^1730, 1610, 1600 i 1595, 840—860 cm-1.
Uwaga: Reakcje w p. 3.1.2. mozna prowadzic w za¬ kresie temperatury 60—220°C, w obecnosci kwasu Lewisa, takiego jak BF8, (wprowadzonego w postaci BFaO(C2H5) lub BF*(C5H9N);reakcja moze przebie¬ gac w temperaturze pokojowej. Reakcje mozna rów¬ niez prowadzic w rozpuszczalniku obojetnym w sto¬ sunku do bezwodnika i grupy epoksydowej.
Wytwarzanie zwiazku III, 3-(acetylosalicyloksy)- -l,2-dwu(2-p-chlorofenoksy)-2-metylopropionyloksy) propanu.
Wariant II 3.2.1. Wytworzenie 3-chloro-l,2-dwu(2-p-chlorofe- noksy-2-metylopropionyloksy)-propanu.
Do 9,25 g (0,1 mola) epichlorohydryny dodano 41,1 g (0,1 mola) bezwodnika kwasu p-chlorofenoksy-2- -metylopropionowego i ogrzano do temperatury 13Ó°C, po czym nadmjar nie przereagowanego bez¬ wodnika usunieto przez hydrolize za pomoca NaHC03. Otrzymano zadany zwiazek w postaci oleju.
CzsHsjCIjOb (503,8) Widmo w podczerwieni: 1745, 1592, 1490, 1480, 1390, 1370, 1280, 1240, 1150, 1130, 1100, 10151, 970', 855', 845, 770, 725, 710, 68K> cm"1. 3.2.2. Wytworzenie 3-(salicyloksy)-l,2Hdwu(-2:-p- -chlorofenoksy-2Lmetylopropionyloksy)-propanu.
Zmieszano 2'5 g (0,05 mola) zwiazku otrzymanego w p. 3.2.1. z 12 g (0,075 mola) salicylanu sodu i ogrzewano w temperaturze 180°C w ciagu 16 go¬ dzin, po czym usunieto chlorek sodu przez wytra¬ cenie po dodaniu eteru. Otrzymano zadany zwiazek w postaci oleju.
CaoHaoClzOB (606,5) Widmo w podczerwieni: 1740, 1680, 1590, 1575, 1485, 1330, 1330, 1300, 1240, 1180, 1160, 1120, 1090, 1010, 965, 850, 825, 760, 695, 680 cm"1. 3.2.3. Wytworzenie 3-acetylosalicyloksy(-l,2-dwu-(2- -p-chlorofenoksy)^2-metylopropionyloksy)propanu.
W 50 ml bezwodnika octowego rozpuszczono 28 g (0,04 mola) zwiazku otrzymanego w p. 3.2.2 i ogrza¬ no do temperatury 1Q5°C, po czym nadmiar rea¬ genta usunieto przez przemycie roztworu eterowe¬ go 5% roztworem wodnym NaHCOj. Faze organicz¬ na wysuszono NazSO^ Otrzymano zwiazek III w po¬ staci oleistej, ta'ki sam, jak otrzymany w p. 3.1.2.
Przyklad III, Wytworzenie zwiazku IV, l-(ace- tylosalicyloksy)-3-2-p-chlorofenoksy-2-metylopro- pionyloksy)-2-acetoksypropanu. 4.L Wytworzenie l-(acetylosalicyloksy)-3-(2-p- -chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy)-propanolu-2.
Roztwór 21,4 g (0,1 mola) kwasu p-chlorofeno- ksy-2-metylopropionowego i 23,6 g (0,1 mola) l-(ace- * tylosalicyloksy)-2,3-epoksypropanu w 100 ml dwu- metyloformamidu ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 18 godzin, po czym oddestylowano roz¬ puszczalnik i pozostalosc rozpuszczono w eterze nastepnie przemyto roztworem wodnym NaHCOt io Otrzymano 26 g zadanego zwiazku w postaci oleju CraHsaCl Os (450,9) Rf 0,12 (octan etylu)Jieksan 1:2 obj.
Widmo w podczerwieni: 3500, 1770, 1735—1740, 1610, 1595, 1580, 1490, 1570, 1290, 1260^-1240, 1200, U 1140, 1080, 1010, 830, 750, 705, 570 cm"1. 4.2. Wytworzenie 1-(acetylosalicyloksy)-3-(2-p- -chlorofenoksy-2-metylopropionyloksy)-2-acetofcsy- propanu.
W mieszaninie 5 ml kwasu octowego i 5 ml bez- 20 wodnika octowego rozpuszczono 9 g (0,02 mola) l-(2-acetylosalicyloksy)-3-(2-p-chlorofenoksy-2-me- tylopropionyloksy)-propanolu-2. Po 4 godzinach re¬ akcji w temperaturze otoczenia odparowano nad¬ miar reagenta i rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpu- 25 szczono w eterze i roztwór przemyto 5% roztworem wodnym NaHCOg. Otrzymano zwiazek IV w postaci oleistej.
C^H^ClOa (492,9) tAnaliza: Obliczono Otrzymano 30 C 5<8,48 58,35 H 1,11 5,19 Cl 7,19 7,16 227 nm = 18'700 (etanol 95%) Rf 0,38 (octan etylu/heksan 1:2 objetosciowo) 35 Widmo w podczerwieni: 1770, 1740, 1600, 1595, 1490, 1270, 1230, 1195, 1130, 1080, 1010, 960, 910, 815, 750, 700, 680 cm"1.
Przyklad IV. Wytworzenie zwiazku VI, 1- -(acetylosalicyloksy)-2-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- 40 propionyloksy)1etanu.
WariantI 6.1.1. Wytwarzanie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo. propionyloksy)-2-chloroetanu.
W 24<1,5 g (3 rriola) 2-chloroetanolu rozpuszczono 45 107,3 g (0,5 mola) kwasu p-chlorofenoksy-2-metylo- propionowego i otrzymany roztwór nasycono gazo¬ wym HC1. Nadmiar rozpuszczalnika oddestylowano1 pod cisnieniem 14i6i6,5 Pa; wytworzony ester od¬ destylowano w temperaturze 97—98°C przy cisnie- 50 niu 2,66 Pa.
CizHmCIjjO, (277,1) Rf 0,88 (octan etylu/n-hgksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 1740, 1590, 1580, 1485, 1280, 1240, 1180, 1140, 1090, 1010, 9T0, 825, 670 cm"1. w 6.1.2. Wytworzenie l-(2-p*chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-(salicyloksy)etanu.
Mieszanine 50 g (0,18 mola) l-(2-p-chlórofen"o!ksy- -2-metylopropionylóksy)-2-chloroetanu z 43,3 g (0,27 mola) salicylanu sodu ogrzewano w tempera- 60 turze 195°C w ciagu 8 godzin. Mieszanine poreak¬ cyjna wyekstrahowano eterem, NaCl odsaczono i z roztworu eterowego wykrystalizowano dwuester 7 wydajnoscia ilosciowa.
Temperatura topnienia 43—45°C « Ci9HigC10f (378,8)117 246 9 10 Rf 0,7 (octan etylu/n-heksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 3220, 1720, 1675, 1605, 1590, 1575, 1480, 1330, 1290, 1240," 1180, 1150, 1090, ,1040, 980, 820, 760, 720, 660 cm"*. 6.1.3. Wytwarzanie M2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-{acetylosalicyloksy)-etanu.
Do roztworu 68 g l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2^(salicyloksy)-etanu w 30 ml piry¬ dyny dodano 34 ml bezwodnika octowego i po uplywie 2,5 godzin oddestylowano nadmiar reagen¬ ta, po czym pozostalosc ogrzewano do temperatury 150°C przy cisnieniu 6,66 Pa. Otrzymano zwiazek VI w postaci oleju, który samorzutnie wykrysta¬ lizowal w temperaturze otoczenia.
CaHnClOT (420,9) Analiza: Obliczono: Otrzymano: C 59,93 60^03 H 5,03 5,12 226 nm =* 19'950 (etanol 95%) Temperatura topnienia 48—50°C Rf 0,55 (octan etylu/n-heksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 1760, 1710—1720, 1600, 1590, 1570, 1485, 1265, 1195, 1150, 1080, 1050—1040, 1000 910, 820, 750, 700, 650 cm"*.
Wytworzenie zwiazku VI Macetylosalicyloksy)- -2nC2-p-chlorofenoksy-2-metylopropionyldksy)-etanu Wariant II 6.2.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-etanolu.
Do 18 g (0,22 mola) chloroetanu wprowadzono 23,6 g (0,1 mola) 2-p-ehlorofenoksy-2-metylopropio- nianu sodu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w temperaturze 160°C w ciagu 2 godzin, po czym oddestylowano nadmiar rozpuszczalnika. Pozosta¬ losc wyekstrahowano eterem i otrzymano zadany alkohol jako frakcje o temperaturze wrzenia 110— —117°C2,06 Pa.
Rf 0,35 (octan etylu/n-heksan 1:2 objetosciowo) Widmo w podczerwieni: 3440, 1730, 1590, 1580, 1485, 1385, 1360, 1280, 1240, 1180, 1140, 1090, 10,10, 970, 890, 850^-830, 670 cm"1. 6.2.2. Wytwarzanie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-(acetylosalicyloksy)-etanu.
Do roztworu 5,17 g (0,02 mola) zwiazku otrzyma¬ nego w p. 6.2.1. w suchym eterze dodano 2,8 ml (0,02 mola) trójetyloaminy, po -czym wkroplono 4,05 g (0,02 mola) chlorku kwasu acetylosalicylowe¬ go. Utworzony chlorowodorek trójetyloaminy od¬ saczono i roztwór eterowy wyekstrahowano 5% roz¬ tworem wodnym NaHCOg. Pd wysuszeniu warstwy eterowej samorzutnie wykrystalizowal zwiazek, który ponownie przekrystalizowano z eteru nafto¬ wego, otrzymujac zwiazek VI, taki sam, jak wy¬ tworzony w p. 6.L3.
Wytworzenie zwiazku VI l-(acetylosalicyloksy)- -2-(2-p-ohlorofenoksy-2-metylopropionylok5y)-etanu Wariant III - 6.3.1. Wytworzenie l-salicyloksy-2-ehloroetanu.
Roztwór 13,8 g (0,1 mola) kwasu salicylowego w 48,3 g (0,6 mola) 2-chioroetanolu, w obecnosci 4 ml kwasu siarkowego, ogrzewano w temperatu¬ rze do 110°C w ciagu .2 godzin. Po usunieciu nad¬ miaru 2-chloroetanolu dodano eteru i roztwór ete^ rowy wyekstrahowano 5% roztworem wodnym NaHCOi. Po usunieciu eteru z warstwy organicz¬ nej otrzymano zadany zwiazek jako frakcje o tem¬ peraturze wrzenia 128—129°C przy 1463 Pa.
C9H9CI3 (200,6) Rf 0,80 (octan etylu)n-heksan 1:2 objetosciowo 5 6.3,2. Wytworzenie l-salicyloksy-2^(2-p-chlorofe- noksy-2-metylopropionyloksy)-etanu.
Mieszanine 2 g (0,91 mola) zwiazku otrzymanego w p. 6.3.1. i 3.55 g (0,015 mola) p-chlorofenoksy-2- -metylopropionianu sodu ogrzewano w temperatu- 10 rze 1S0°C w ciagu 4 godzin, po czym wyekstraho¬ wano eterem, przesaczono i wykrystalizowano zwiazek, identyczny, jak otrzymany w p. 6.1.2. 6.3.3. Wytworzenie l-(acetylosalicyloksy)-2-(2-p- -chlorofenoksy-'2-metylopropionyloksy)-etanu. 15 W sposób, jak opisano w p. 6.1.3. wytworzono zwiazek VI, wychodzac z l-salicyloksy-2-(2^p-chlo- rofenóksy-2-metylopropionyloksy)-etanu otrzyma¬ nego w p. 6.3.2.
Wytworzenie zwiazku VI. l-(acetylosalicyloksy)- 20 -2-(2-p-chlorofendksy-2-metylopropionyloksy)-etanu Wariant IV 6.4.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-etanu.
Do roztworu 6,2 g (0,1 mola) glikolu etylenowego 25 w THF dodano 13,93 ml (0,1 mola) trójetyloaminy, po czym wkroplono roztwór 23,3 g {0,1 mola) chlor¬ ku kwasu p-chlorofenoksy-2-metylopropionowego w THF. Wytracony chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono i przesacz przemyto 5% roztworem wod- w nym NaHCOj. Po odparowaniu eteru z warstwy organicznej pozostalosc poddano destylacji pod zmniejszonym cisnieniem do 2,67 Pa. Otrzymano taki sam zwiazek, jak zwiazek otrzymany w p. 6.2.1.; z tak wytworzonego l-(2-p-chlorofenoksy-2- ,5 -metylopropionyloksy)-etanolu-2, w spos6b opisany w p. 6.2.2. Otrzymano zwiazek VI. Wytworzenie zwiazku VI. l-(acetylosalicyloksy)-2-(2-p-chlorofe- noksy-2-metylopropionyloksy)-etanu. - Wariant V 6.5.1. Wytworzenie l-(2-p-chlorofenoksy-2-metylo- propionyloksy)-2-chloroetanu.
Do-roztworu 80,5 g (1 mol) chloroetanolu w 'THF, zawierajacego 101 g (1 mol) trójetyloaminy, miesza¬ jac wkroplono 233 g <1 mol) chlorku kwasu p-chlo- rofenoksy-2-metylopropionowego. Chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono i wytworzono ester od¬ destylowano pod zmniejszonym cisnieniem, uzysku¬ jac taki sam zwiazek, jaki otrzymano w p. 6.1.1.
Synteze zwiazku VI kontynuowano w sposób opisa- ny w p. 6.L2., nastepnie jak w p. 6.1.3.
Wlasciwosci farmakologiczne A. Zakres toksycznosci Toksycznosc zwiazków II, III, IV, VI, podana w tabeli 1, okreslono na szczurach samcach Tabela 1 Zwiazek ¦ . II III IV VI Sposób podania per os LD50 g/kg 7,5 6,2 5 011 117 246 12 Wszystkie powyzsze pochodne sa zatem mniej toksyczne niz clofibrylan (LD5o 1,2 g/kg) i kwas acetylosalicylowy (LEfeo 1,75 g/kg).
B. Dzialanie farmakologiczne iWszystkie zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wyzwalaja bezposrednio we krwi kwas clofibrowy i kwas acetylosalicylowy. Metabolity okreslono metoda chromatografii gazowej po prze¬ mianie na pochodne silanu. Badano dwa piki — jeden sumy pochodnych salicylowych, drugi — kwasu clofibrowego.
W tabeli 2 podano maksymalne poziomy osocza, osiagniete u szczurów po pojedynczym podaniu ba¬ danego zwiazku oraz próby porównawczej.
Tabela 2 Tabela 3 Badany produkt Próba: : clofibry¬ lan+ +kwas acetylo¬ salicylowy zwiazek II zwiazek III zwiazek IV zwiazek VI Dawka per os mg/kg 300 + 100 400 400 400 400 | Maksymalny poziom w oso¬ czu ng/ml po¬ chodne salicy¬ lowe 180 40 45 150 150* kjwas clotfi- browy 280 60 58 115 200 pd uplywie godzin ; 1 16| 8 8 | Jak widac, na wyzwolenie dwóch czynnych me¬ tabolitów mozna wplywac zmiana przestrzennej przeszkody w badanych zwiazkach i rzeczywiscie, gdy przeszkoda przestrzenna wzrasta, to zdolnosc przemiany zwiazku maleje.
C. Dzialanie obnizajace we krwi poziom chole¬ sterolu i cial tluszczowych.
Grupom po 10 szczurów o normalnej zawartosci cial tluszczowych we krwi podawano co 12 godzin przez 10 dni, za pomoca zglebnika zoladkowego, badany produkt w ilosci równowaznej 75 mg/kg clofibrylanu. Po 10 dniach, po uplywie 12 godzin od ostatniego podania badanego produktu, szczury usmiercono i zbadano na zawartosc cholesterolu i trój glicerydów. Wyniki podano w tabeli 3.
D. Dzialanie obnizajace krzepliwosc krwi i roz¬ szerzajace „naczynia krwionosne.
Badanie zwiazków II, III, IV, VI na aktywnosc przeciwdzialania krzepliwosci krwi i rozszerzania naczyn krwionosnych prowadzono w zywym ustro¬ ju na królikach po podaniu badanego zwiazku w ilosci równowaznej 50 mg/kg kwasu acetylosali¬ cylowego. Wszystkie zwiazki wykazuja wlasciwosc zarówno obnizania krzepliwosci krwi, jak i rozsze- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Badany produkt Próba bez pro¬ duktu Próba z clofi- brylanelm zwiazek II zwiazek III zwiazek IV ¦ zwiazek VI , | Trój- glice- rydy m|ili- ;mol/l 1,13- 0,83 0,92 0,91 . .0,97 0,83 Obna¬ zenie % 27 |19 |19 14 27- Chole¬ steroli mg/100 iml 90,78 65,24 73,90 75,63 7a,12, 67,34 Obni¬ zenie % 28 . 1(9 17 2V1 | 26 rzania naczyn "krwionosnych (ADP, kolagen); taka sama, jak w próbach odniesienia (50 mg/kg kwasu acetylosalicylowego). Krew pobierano podczas nar¬ kozy, po 24 godzinach od podania dawki przez in¬ tubacje.
Zwiazki II, Hi, IV, VI sa przeznaczone do lecze¬ nia róznorodnych postaci hipercholesterolemii i hi- perlipemii, nadmiernego skupiania se plytek krwi, jak równiez skutków miazdzycy, zwiazanych z ta¬ kimi zaburzeniami.
Zwiazki te podaje sie doustnie w jednej lub kil¬ ku dawkach dziennych w ilosci 0,3'0 g—4 g dzien¬ nie, w zaleznosci od zakresu choroby i wyników badan laboratoryjnych. Zwiazki podaje sie same jako takie lub z farmaceutycznie dozwolonymi nos¬ nikami, np. w postaci kapsulek twardych lub miek¬ kich, tabletek pelnych lub powlekanych, granulek lub syropów.
Claims (5)
1. Sposób wytwarzania nowych, mieszanych es¬ trów alkoholi wielowpdorotlenowych o wzo¬ rze 1, w którym n oznacza liczbe O lub 1, grupy Ad, Acz i Ac3 oznaczaja reszte 2-p-chlorofenoksy- -2-metylopropionylowa, o wzorze 2 lub reszte 2-ace- tylosalicylowa o wzorze 3, z tym, ze co najmniej jedna z grup Aci, Ac2 Aca oznacza grupe o wzorze 2 i co najmniej jedna z grup Aci, Ac2,. Ac« oznacza grupe o wzorze .3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym n ma wyzej podane znacze¬ nie, a Ri, R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksylowa lub atom chlorowca, przy czym, gdy n oznacza 0, jedna z grup Ri, R2 lufa R3 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, a druga atom chlorowca, zas gdy n ozna¬ cza 1, dwie z grup Ri, R2, R3 oznaczaja grupy hy¬ droksylowe, a pozostala grupa oznacza atom chlo- rowcaj albo jedna z grup Rlf R2, Ra oznacza grupe hydroksylowa, a dwie inne oznaczaja atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji z halogenkiem kwaso¬ wym o wzorze Ac-hal lub z kwasem o wozrze Ac-13 117 246 14 -OH, przy czym Ac oznacza pierwsza z reszt kwa¬ sowych wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Acs, a nastepnie poddaje sie reakcji z sola o wzorze Ac- -O-M, w którym Ac oznacza druga z reszt kwaso¬ wych wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Ac3, a M oznacza atom metalu alkalicznego lub równo¬ waznik metalu ziem alkalicznych lub reszte silnej, organicznej zasady azotowej.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 5, w którym symbol clof oznacza reszte kwasowa o wzorze 2, a symbol asp oznacza reszte kwaso¬ wa o wzorze 3, zwiazek o wzorze 6 poddaje sie re¬ akcji z kwasem o wzorze asp-OH lub z halogen¬ kiem o wzorze asp-hal, przy czym symbol asp ma wyzej podane znaczenie, a hal oznacza atom chlo¬ rowca, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 7 pod¬ daje sie reakcji z sola metalu o wzorze clof-OM.
3. Sposób wytwarzania nowych, mieszanych es¬ trów alkoholi wielowodorotlcnowych o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, grupy Aci, Ac2, Ac8 oznaczaja reszte 2^p-chlorofenoksy-2-metylopropio- nylowa, o wzorze 2 lub reszte 2-acetylosalicylowa o wzorze 3, z tym, ze co najmniej jedna z grup Aci, Ac2, AC3 oznacza grupe o wzorze 2 i co naj¬ mniej jedna z grup Aci, Ac2, Ac* oznacza grupe o wzorze 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a Ri, R2 i R3 oznaczaja grupe hydroksylowa lub atom chlo¬ rowca, przy czym, gdy n oznacza (T, jedna z grup Ri, R2, R3 oznacza grupe hydroksylowa, a druga atom chlorowca, zas gdy n oznacza 1, dwie z grup Ri, R2, R3 oznaczaja grupy hydroksylowe, a pozo¬ stala grupa oznacza atom chlorowca, albo jedna z grup Ri, R2, R3 oznaczaja grupe hydroksylowa, a dwie inne oznaczaja atom chlorowca, poddaje sie reakcji z sola o wzorze Ac-O-M, w której Ac ozna¬ cza druga z reszt kwasowych, wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Ac3, a M oznacza atom metalu alkalicznego lub równowaznik metalu ziem alka¬ licznych lub reszte silnej, organicznej zasady azo¬ towej, a nastepnie poddaje sie reakcji z halogen¬ kiem kwasowym o wzorze Ac-hal, lub z kwasem o wzorze Ac-OH w których Ac oznacza pierwsza z reszt kwasowych, wymienionych dla znaczen Aci, Ac2 i Ac*.
4. Sposób wytwarzania nowych mieszanych es- ' trów alkoholi wielowodorotlenowych o wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, grupy Aci, Ac2, Ac3 oznaczaja reszte 2-p-chlorofenoksy-2-metylopro- pionylowa o wzorze 2 lub reszte 2-acetylosalicylowa o wzorze 3, z tym, ze co najmniej jedna z grup 10 Aci, Ac2, Aca oznacza grupe o wzorze 2 i co naj¬ mniej jedna z grup Aci, Ac2, Ac3 oznacza grupe o wzorze 3, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym n ma wyzej podane znaczenie, a Ri, R2 i Rs oznaczaja grupe hydroksylowa lub atom chlo- 15 rowca, przy czym, gdy n oznacza 0, jedna z grup Ri, R2, R3 oznacza grupe hydroksylowa, a druga atom chlorowca, zas gdy n oznacza 1, dwie z grup Ri, R2, Rs oznaczaja grupy hydroksylowe, a pozo¬ stala grupa oznacza atom chlorowca, albo jedna 20 z grup Ri, R2, R3 oznacza grupe hydroksylowa, a pozostala grupa oznacza atom chlorowca, albo jedna z grup Ri, R2, R3 oznacza grupe hydroksylo¬ wa, a dwie inne oznaczaja atom chlorowca, pod¬ daje sie reakcji z kwasem salicylowym, po czym 25 otrzymany produkt poddaje sie reakcji z sola me¬ talu o wzorze clof-OM, w którym clof oznacza reszte kwasowa o wzorze 2, a M oznacza atom me¬ talicznego lub równowaznik metalu ziem alkalicz¬ nych, lub reszte silnej zasady organicznej, po czym 3C w otrzymanym produkcie acetyluje sie fenolowa grupe hydroksylowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania, zwiazku o wzorze 5, w którym symbol clof oznacza reszte kwasowa o wzo- 35 rze 2, a symbol asp oznacza reszte kwasowa o wzo¬ rze 3, zwiazek o wzorze 6 poddaje sie reakcji z kwa¬ sem salicylowym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 8 poddaje sie reakcji z sola metalu o wzo¬ rze clof-OM, w którym symbole maja znaczenie, 40 jak w zastrz. 4, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 9 poddaje sie acetylowaniu fenolowa gru¬ pe hydroksylowa.06 c8,'0OTT/ScOI MDZ 6 dOZM HO O d< O |op_o- cHO - HO-CHO-0-40P 8 dOZM xO 10-6HO-HO -6H0"10 L dOZM dse-o Z ! Z 10 - CH0 - HO - 6H0 - 10 e aoz/v\ 9 dOZM HO I 10-2H0 - HO-2HO-10 eHO-(O0KO s aozM z aozM dsB-o z ' z 4OP-0--H0-H3- HO-O-PP LHO 0-0-0 O LH0 v\ // i aoz/v\ i aoz/v\ Z'8-ZYQ -U(HO)-3HO-ld t3V-0 ?oV_ o-3HO-U(HO)-3HO 9fZ LU
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH17376A CH616911A5 (pl) | 1976-01-08 | 1976-01-08 | |
| CH979076A CH617175A5 (en) | 1976-07-30 | 1976-07-30 | Processes for the preparation of mixed polyol esters |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL194851A1 PL194851A1 (pl) | 1979-05-07 |
| PL117246B1 true PL117246B1 (en) | 1981-07-31 |
Family
ID=25683750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1976194851A PL117246B1 (en) | 1976-01-08 | 1976-12-30 | Process for manufacturing novel mixedesters of polyhydric alcoholsykh spirtov |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5285139A (pl) |
| BG (1) | BG27537A3 (pl) |
| CA (1) | CA1075708A (pl) |
| DD (1) | DD128400A5 (pl) |
| DE (1) | DE2654951A1 (pl) |
| EG (1) | EG12290A (pl) |
| ES (1) | ES453795A1 (pl) |
| FI (1) | FI763529A (pl) |
| FR (1) | FR2337552A1 (pl) |
| GB (1) | GB1572035A (pl) |
| GR (1) | GR61818B (pl) |
| IL (1) | IL51039A0 (pl) |
| NL (1) | NL7613457A (pl) |
| PL (1) | PL117246B1 (pl) |
| PT (1) | PT65894B (pl) |
| RO (1) | RO70355A (pl) |
| SE (1) | SE7613426L (pl) |
| YU (1) | YU286476A (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL176551C (nl) * | 1979-04-25 | 1985-05-01 | Shell Int Research | Werkwijze voor de bereiding van een aromatisch koolwaterstofmengsel door katalytische omzetting van een mengsel van koolmonoxyde en waterstof. |
-
1976
- 1976-11-19 FR FR7634925A patent/FR2337552A1/fr active Pending
- 1976-11-20 GR GR52230A patent/GR61818B/el unknown
- 1976-11-24 YU YU02864/76A patent/YU286476A/xx unknown
- 1976-11-26 PT PT65894A patent/PT65894B/pt unknown
- 1976-11-26 RO RO7688569A patent/RO70355A/ro unknown
- 1976-11-30 GB GB49963/76A patent/GB1572035A/en not_active Expired
- 1976-11-30 ES ES453795A patent/ES453795A1/es not_active Expired
- 1976-11-30 SE SE7613426A patent/SE7613426L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-02 IL IL51039A patent/IL51039A0/xx unknown
- 1976-12-02 NL NL7613457A patent/NL7613457A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-02 CA CA267,026A patent/CA1075708A/en not_active Expired
- 1976-12-03 DE DE19762654951 patent/DE2654951A1/de not_active Withdrawn
- 1976-12-08 FI FI763529A patent/FI763529A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 BG BG7634871A patent/BG27537A3/xx unknown
- 1976-12-21 EG EG784/76A patent/EG12290A/xx active
- 1976-12-22 JP JP15351976A patent/JPS5285139A/ja active Pending
- 1976-12-27 DD DD7600196638A patent/DD128400A5/xx unknown
- 1976-12-30 PL PL1976194851A patent/PL117246B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG27537A3 (en) | 1979-11-12 |
| RO70355A (ro) | 1981-08-17 |
| DE2654951A1 (de) | 1977-07-21 |
| CA1075708A (en) | 1980-04-15 |
| DD128400A5 (de) | 1977-11-16 |
| SE7613426L (sv) | 1977-07-09 |
| EG12290A (en) | 1979-06-30 |
| PL194851A1 (pl) | 1979-05-07 |
| FI763529A (pl) | 1977-07-09 |
| NL7613457A (nl) | 1977-07-12 |
| YU286476A (en) | 1982-08-31 |
| JPS5285139A (en) | 1977-07-15 |
| PT65894A (fr) | 1976-12-01 |
| ES453795A1 (es) | 1978-01-16 |
| GB1572035A (en) | 1980-07-23 |
| PT65894B (fr) | 1978-05-18 |
| FR2337552A1 (fr) | 1977-08-05 |
| GR61818B (en) | 1979-01-22 |
| IL51039A0 (en) | 1977-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4414405A (en) | Process for preparing esters of 2-(6'methoxy-2'naphtyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphtyl)-propan-1-one and new esters of 2-(5'-bromo-6'-methoxy-2'-naphtyl)-propionic acid thus prepared | |
| Davis et al. | Chemistry of oxaziridines. 13. Synthesis, reactions, and properties of 3-substituted 1, 2-benzisothiazole 1, 1-dioxide oxides | |
| EP0099148A1 (en) | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS6366153A (ja) | バルプロ酸または（ｅ）―２―バルプロエン酸誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する抗てんかん剤または抗けいれん剤 | |
| JPH03135936A (ja) | アルコールおよびエーテル誘導体、その製法並びに該誘導体含有する５‐リポキシゲナーゼ阻害製薬学的組成物 | |
| Boerjesson et al. | Synthesis and conformational analysis of 2, 9-disubstituted 1-oxaquinolizidines | |
| HU183206B (en) | Process for preparing substituted oxirane-carboxylic acids | |
| EP0003664B1 (en) | Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL117246B1 (en) | Process for manufacturing novel mixedesters of polyhydric alcoholsykh spirtov | |
| NZ195702A (en) | 7-(3-(isopropyl or t-butyl)amino-2-hydroxypropoxy)-indolin-2,3-diones | |
| RU2478630C2 (ru) | Промежуточные соединения и способы получения зеараленоновых макролидных аналогов | |
| PL141501B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of quinoline and indene | |
| CA1090812A (en) | Substituted 1,3-diphenoxypropan-2-o1 derivatives and their manufacture and use | |
| US3534086A (en) | Adamantylamino - 5,8 - dihydronaphthyloxypropanols and related compounds | |
| SU1072801A3 (ru) | Способ получени производных простациклина или их эпимеров | |
| WO2003095424A1 (fr) | Procede de production de shogaol et produits intermediaires servant a la synthese de shogaol | |
| JPS6026094B2 (ja) | テトラヒドロｍｌ↓−２３６ｂおよびその誘導体並びにそれを有効成分とする高脂血症治療剤 | |
| US4118583A (en) | Mixed esters of polyols | |
| HRP20040489A2 (en) | PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2H-DIBENZO[3,4:6,7] YKLOHEPTA[1,2-b]FURAN | |
| US6613918B1 (en) | Synthesis of spiro ortho esters, spiro ortho carbonates, and intermediates | |
| PL110007B1 (en) | Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane | |
| PL106207B1 (pl) | Sposob wytwarzania 2-podstawionych pochodnych 4-h-pirydo/3,2-d/-1,3-dioksyno-6-epoksyetanu | |
| JPS6320434B2 (pl) | ||
| PL71267B1 (pl) | ||
| LU83547A1 (fr) | Derives d'heteroprostaglandines ainsi que leurs procedes de preparation |