PL116499B1 - Process for manufacturing novel hydrazone derivatives - Google Patents

Process for manufacturing novel hydrazone derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL116499B1
PL116499B1 PL1978211284A PL21128478A PL116499B1 PL 116499 B1 PL116499 B1 PL 116499B1 PL 1978211284 A PL1978211284 A PL 1978211284A PL 21128478 A PL21128478 A PL 21128478A PL 116499 B1 PL116499 B1 PL 116499B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
bis
precipitate
melting point
Prior art date
Application number
PL1978211284A
Other languages
English (en)
Other versions
PL211284A1 (pl
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL211284A1 publication Critical patent/PL211284A1/xx
Publication of PL116499B1 publication Critical patent/PL116499B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/52—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/18—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with hetero atoms attached to said nitrogen atoms, except nitro radicals, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych hydrazonu o ogólnym wzorze 1, w którym A, B i C oznaczaja wspólnie grupe antracenowa lub grupe 9,10-dwuwodoroan- tracenowa, Z oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, w którym n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, a R o- znacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atcmach wegla, grupe fenylowa lub grupe benzylowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1(—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub grupe o wzorze 6 lub 7, w którym ni oznacza liczbe 2, 3, 4 lub 5, R7 oznacza grupe aminowa, anilinowa, hydrazynowa, monohydroksyalkiloaniii- nowa o 2j-h4 atomach wegla, w której grupa hy¬ droksylowa nie moze znajdowac sie przy atomie wegla alfa w stosunku do atomu azo nowa o 1—4 atomach wegla, dwualkiloaminowa, w której kazda z grup alkilowych sklada sie z 20 Ir—4 atomów wegla, cykloalkttoaminowa o 3—6 a- tomach wegla), benzyloamiinowa, a-tenetyloamino- wa, ^-fenefcyloaminowa, 2-furfuryloaimiinowa, 3-fur- fuiryiloarmiinowa, a-tienyloaminowa, /?-tiienyloamino- wa, a-pirydyiametyloaminowa, ^-pirydylometylca- 25 minowa y-pirydylometyi-oamiinowa, indaanyloamino¬ wa, piiralidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tio- moriolinowa, N-metylcpiperazytnowa, alkokisylowa o 1^4 atomach wegla lub tiaalkilowa o lf—4 ato¬ mach wegla, X oznacza atom tlenu (O—), siarki 30 (S=) lub grupe iminowa o wzorze B.'—N=, w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe alkilo¬ wa o 1—4 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu (—O—), siarki [(—S—) lub dwuwartosaiowa grupe o wzorze B, w którym Rs oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe manohydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, w której grupa hydroksylowa nie moize znajdowac sie przy atomde wegla alfa w stosunku do atomu a- zotu, R3, R4, R5 i Re oznaczaja, kazdy z osoJbna, atom wodoru, fluorai, chloru, bromu,, jodu, grupe hydroksylowa, nitrowa, aminowa, sulfonamidowa, alkilowa o \V—4 atomach wegla lub grupe alko¬ kisylowa o 1—4 atomach wegla, przy czym R8 i R4 moga wspólnie z atomami wegla do których sa przylaczone tworzyc grupe fenlowa z zastrze¬ zeniem, ze w tym przypadku Ri musi oznaczac atom wodoru ,a R2 grupe o wzorze 9, w którym m i R8 maja podane wyzej znaczenie, oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami i czwartorzedowych soli amonowych.Podstawniki hydrazonowe zwiazane z grupa 9,10- -bis-karibonyloantracenowa moga byc takie same lub rózne i moga wystepowac w konfiguracji syn lub anty. Ponadto, w przypadku gdy atomy wo¬ doru lub innie podstawniki znajdujace isie w pozy¬ cjach 1, 4, 5 i 8 pierscienia antracenowego u- trudniaja rotacje wiazan grup rozbudowanych w pozycjach 9 i ii©' pierscieniia antracenowego, wó¬ wczas cale podstawniki ,0 wzorze 1K znajdujace 116 499116 499 sie w pozycjach 9 i ll0 moga tworzyc zarówno kon¬ figuracje cis (obie grupy znajduja sie po tej sa¬ mej stronnie pierscienia antracenowego) jak i trans (obie grupy znajduja sie po przeciwnych stronach pierscienia antracenowego). Wyniki uzyskane na podstawie analizy widmowej NMR dla chlorowo¬ dorku produktu z przykladu III (w D20) wskazuja w temperaturze 29°C na mieszanine izomerów ro¬ tacyjnych (cztery piki grupy —N(CH3)2: d 3,02, 3,05, 3,18 i 3,20), które w temperaturze 85?C prze¬ chodza w ostry singlet o 8 = 3,20. Podczas schla¬ dzania pojawia sie ponownie uklad kwadruplek- sowy tzn. cztery piki o których mowa wyzej.Analiza metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej w temperaturze 24°C wykazuje dwie plam¬ ki. Podobny wynik uzyskuje sie równiez dla pro¬ duktów z przykladów VII, VIII i XIV. Wyniki a- nalizy widmowej w ultrafiolecie uzyskane dla pro¬ duktów z przykladów III i IV wskazuja iz po¬ dwójne wiazania znajdujace sie w poblizu pier¬ scienia antracenowego zostaly odepchniete od pla¬ szczyzny pierscienia.Zgodnie z wynalazkiem nowe zwiazki uzyskuje sie przez reakcje przedstawiona schematem, na którym w wystepujacych wzorach A, B, C, Z, Ri, Ro, R3, R4, R5 i Re maja podane wyzej znaczenie.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, odpo¬ wiednio podstawiony 9,10-dwuformyloantraoen lub dwuketon o wzorze 3 poddaje sie reakcji z po¬ chodna hydrazyny o wzorze H^N—'NRiR2, uzysku¬ jac bis-hydrazony 9,10'-antracenu o wzorze 1. Re¬ akcje prowadzi sie w nizszym alkanolu, w obec¬ nosci kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, jo- dowodorowy lub octowy (jako podstawowego roz¬ puszczalnika mozna uzyc lodowatego kwasu octo¬ wego) i zwykle w temperaturze wrzenia miesza¬ niny pod chlodnica zwrotna.Posród zwiazków o wzorze 1 korzystna grupe stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym m, Y, R3, R4, R5, Re, A, B i C maja podane wy¬ zej znaczenie.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie w postaci zóltego, krystali¬ cznego osadu o charakterystycznej temperaturze topnienia i widmie charakterystycznym absorpcyj¬ nym, który mozna oczyszczac metoda przekrystali- zowahiia ze zwyklych rozpuszczalników organicz¬ nych takich jak nizsze alkainole, dwumetyloforma- mid, czterowodorofuran, mietyloizobutyloketon itp.Zasady organiczne, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku tworza nietoksyczne soile addycyjne z róznymi, farmakologicznie dozwolonymi, organicz¬ nymi i nieorganicznymi, odczynnikami tworzacy¬ mi sole. I tak, kwasne sole addycyjne wytwarzane za pomoca zmieszania organicznej wolnej zasady z li luib kilkoma równowaznikami kwasu, korzyst¬ nie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, 0- trzymuje sie przy uzyciu takich kwasów jak kwas siarkowy, fosforawy, solny, bromowodorowy, ami- dosulfonowy, cytrynowy, mlekowy, jablkowy, bur¬ sztynowy, winowy, octowy, benzoesowy, glifcono- wy, alskorbinowy • itp. L. ¦ Czwartorzedowe sole amonowe uzyskuje, sie na drodze reakcji wolnych zasad z jednym lub wiecej równowaznikiem róznych estrów organicznych kwasu siarkowego, chlorowcowodorowego lub a- romatycznosulfonowego. Jako reagenty organiczne stosuje sie korzystnie nizsze halogenki alkilu, lecz mozna tu uzyc równiez chlorku benzylu, chlorku * fenetylu, chlorku naftymetylu, siarczku metylu, benzenoSuIfonianu metylu, toluenosuilfonianu ety¬ lu, chlorku alMlu, bromku mietyloallilu i bromku krotylu. W sensie niniejszego wynalazku wolne za¬ sady sa równowazne ich nietoksycznym solom afd- 10 dycyjnym z kwasami i czwartorzedowym solom a- monowym. Czwartorzedowe sole amonowe i sole addycyjne zasad organicznych z kwasami otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku sa na ogól substancjami krystalicznymi,, odznaczaja sie wzgle- 15 dnie dobra rozpuszczalnoscia w wodzie, metanolu i etanolu oraz slaba rozpuszczalnoscia w organi¬ cznych rozpuszczalnikach niiepolarnych, takich jak •eter etylowy, benzen, toluen i/tp.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- 20 nalazku sa uzyteczne jako srodki przeciwbakteryj- ne o szerokim spektrum aktywnosci in vitro wobec róznych, typowych drobnoustrojów laboratoryj¬ nych. Dla zwiazków tych oznacza sie minimalne stezenie inhibitujace (MIC) uzywajac dwukrotnie 25 rozcienczonych zwiazków w agarowym srodowi¬ sku odzywczym. 1 ml kazdego roztworu umieszcza sie na jalowej plytce Petriego i dodaje 9 ml od¬ zywki agarowej. Pieciogodzinne hodowle wskaza¬ nych organizmów w Trypticase Soy Broth roz- 30 cieneza sie HO^-2 raza w odzywce hodowlanej i u- mieszcza na powierzchniach plytek za pomoca u- rzadzeniia Steersa, iinkubujac je w ciagu 24 godzin w temperaturze 37°C. MIC oznacza sie dla kazde¬ go organizmu jako najnizsze stezenie zwiazku, któ- 35 re powoduje calkowite zahamowanie wzrostu ma¬ kroskopowego w mikrogramach na mililitr.W tabelach I i II podane sa MIC typowych zwia¬ zków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w stosunku do wymienionych tam organizmów. 40 W tabeli III podano MIC uzyskane dla dwu- chlorowodorku 74'2-bis-i2-imijdazolin-2-ylohydrazonu 7,|l(2Hdwuformylobenzo[a]-antracenu uwazanego za typowy zwiazek wytworzony sposobem wedlug wy¬ nalazku. Uzyto tu replikatora Steersa, prowadzac 45 irkubcwanie w ciagu 1(8 godzin ,na agarze Mueller- Nintona w temperaturze 18°C. Minimalne steze¬ nie inhibitujace (MIC) podano w mikrogramach na mililitr.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy- 50 nalazku pos'adaja takze wlasciwosci hamowania wzrostu przeszczepialnych nowotworów mysich, jak to ustalono na podstawie nastepujacych testów standardowych.Test bialaczki limfatycznej P 388. 55 Uzytymi zwierzetami sa myszy DBA/2, wszy¬ stkie jednej plci, wazace minimiuim 17 g, przy czym róznice wagi wszystkich myszy nie przekraczaja 3 g. W grupach badanych znajduje sie po 5 lub 6 zwierzat. Nowotwór przaszczepiia sie za pomoca do- 60 otrzwnowego wstrzykniecia 0,1 ml rozcienczone¬ go plynu puchlinowego zawierajacej 106 komórek bialaczkowych bialaczki limfatycznej P 388.Badany zwiazek podaje sie dootrzewnowe w dniu pierwszym, piatym i dziewiatym w stosunku do 65 Lnokulacji tócwotworu, w róznych dawk&ch. Zwie-5 Mi 4*9 6 Tabela I Organizm Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Staphylococcuis auireujs Rose ATCC 14|li54 Streptococcus pyogenes C203 Enterobacter aerogemes 75 Escherichia coli 311 Klebsiella pneumoniae AD Proteus yulganis ATCC 9484 Pseudomonais aeruginosa ATCC .161415 Salmonella enteritidis K-»12 Minimalne stezenie inhilbitujace (mcg./ml.) (1) 11 25 0,5 25 1100 50 10 (2) 1 25 1 25 26 <3) 50 25 <4) 50 25 1 (5) 10 26 5 (6) 1 2,5 10 2,6 50 (1) dwuchiorojwodorek l;l'H[/9tjl0^£in!trylend1^ (2)Bis-l,4,5,6ntetrahydro-2-pirymidynylohydrazon 9,10^dwufonnyloantracenu (3) dwuisemikarbaizoin 9,10-dwufomyloantracenu (4) bis^iosemikarbazyd 9,10Hdwufo(nmy4oantracenu (5) dwujodowodorek l;l%baB-/3HbemyloguaruVdyeo/9A^ (6) dwujodowodorek tois^-imidazolin-^-ylometylohydmzo-iiu ^ilO-dwufoonmyloainltraceinu Tabela II Organizm Mycobacterium smegmaitis ATCC W Staphyloccoccuis aureuis Rotse ATOC 1)4154 Strejptoooccuis pyogenes O203 Eniterobacter aerogene9 7i5 Escherichia coli 311 Klebsiella pnjeumoraiae AD Proteus vulgaris ATOC 9484 Paeudomonas aeruginiosa ATOC 10145 Salmonella enteritidis K-il2 (1) 110 — 25 — — — — — — Minimalne stezenie inhibitujace (2) 100 -~ -~ — — -~ — —» — <3) *fi 25 0,5 — • — — -^ —. 25 <4) 10 — 10 — — —. — — — imcg*/ml.) (5) 5 • — — — — — — — — <6) 0,1 2,5 0,1 25 25 25 10 — 2,5 (1) dwuazyma 9,10-dwufoonyloaintraceinu wraz z dwujodowodoirkiem i,3^wurnetyloiinidazolidynoTiuH2 (2) dwujodowodorek estru metylowego kwasu 3;3'n[9,10Hbis/metyMdyiK)(ndtrylo/anfr^ wego (3) dwujodowodorek l\,l'-[9,10-bis/metyUdenoTntrylo/aint^ <4) dwucrriorowodorek dwuhydrazydu N^^wu'metyloglicyriio^9,,10-dwum (5) dwuchiorowodorek bisHmetylohydrazoinu 9,10-dwufotrmyloamtraceniu (6) dwuchiorowodorek bns^-imkiazolm^-ylohydrazoTiud^O^wuformyloantraceilu rzeta wazy sie i rejestruje sde w jednolity spo¬ sób ilosc przezywajacych przez 30 dni. Oblicza sie mediane czaisu przezycia oraz stosunek czasu prze¬ zycia zwierzat leczonych (T) do kontrolnych (C).Dodatnim zwiazkiem kontrolnym jest 5-fluoro- uracyl, podawany we wstrzyknieciach w ilosci 60 mg&g. Wyniki tego testu przy uzyciu reprezento¬ wanych zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku zamieszczono w ponizszej tablicy 1.Krjrterdum stotecmosci Jest T/C X 100 VS&h.Tabela III Badamy organizm Staphylococcuis aureus, OSU 76-2 Staphylococcuis aureus, Q 74-11 Staphylococous auireus, St. Paul <(NYC 7S—.1) EniteroCoccus, SM 77-15 MBC 8 8 <8ilc 464 T Test bialaczl Zwiazek 1 Dwuchlorowodorek bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazonu 9,10-dwuformylo- antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek l,l'n[9,10-bis/mety- lidynonitryloan- trylenoj-dwuguani ny Kontrola 5-Fluorouracyl Dwuchlorowodorek bis-l,4,5,6-tetrahy- dro-2-pirymidyny- lohydrazonu 9,10- -dwufenyloantra- cenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek l,l'H[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/an- tryleno]-bis-3-ben- zyloguanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek bis-2-imidazolin-2- -ylometylohydrazo- nu 9,10-dwuformy- loantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek l,l'-[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/an- tryleno]-bis-3Hme- tyloguanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek bis-4,5,6,7-tetrahy- dro-lH-l,3-dwuaze- pin^2-ylohydrazo- nu 9,10-dwuformy- loantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl | abela IV ki limfatycznej P Dawka png/kg) 1 2 6 3 1,5 0,75 0,37 0 60 25 12 6 3 1,5 0 60 123 6,25 3,12 1,56 0,78 0 60 25 12,5 3,12 1,56 0,78 0 60 5,26 3,12 1,56 0,78 0 60 25 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 60 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 ° 40 [ 388 Mediana | czasu przezy¬ cia (dni) 1 ^ 23,5 17,0 20,0 19,0 17,5 11,0 1 25,5 20,0 18,5 17,0 16,0 11,0 20^0 17,5 ' 18,0 16,5 16,0 11,0 18£ 17,0 16,0 14,5 14,0 11,0 2^5 20,0 17,5 16,0 11,0 29 j 25 22 17 19 15,5 11 19,0 18,0 17,0 16,5 16,0 10 20 . \ 1 T7CX10ol (°/o) "| 4 214 155 182 173 159 146—236 1 232 182 168 155 145 — 146—236 T82~~ 159 164 150 145 — 146—236 168 155 145 132 1 125 146-H236 214 182 • 159 145 146—236 ~~264~_ 227 200 155 173 141 146—236 190 180 170 165 160 200 - 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [ 60 11 1 1 dwubromowodorek l,l'n[9,10-bis/mety- J ?_ 1 12,5 6,25 lidynonitrylo/antryld 3,12 no]-bis-l-metylo- guanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek l,l'H[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/an- tryleno]-bis-3,3- -dwumetyloguani- dyny Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek l,l'H[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/an- tryleno]-bis-l,3- -dwumetyloguani- dyiny Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek l,l%[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/an- tryleno]-bis-3-/2- -hydroksyetylo/gua- nidyny Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazonu 2-chloro-9,10-dwu- formyloantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek bis-2^imidazolin- -2-lyohydrazonu 2-metylo-9,10-dwu- formyloantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek 2^2'-/9,10- tylidynoantryleno/ /hydrazydu kwasu 4Hmorfolinokarbo- nimidowego Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek bis-l-/2-hydroksy- propylo/-2-imida- zolin-2-ylo-hydra- zonu 9,10-dwufor- myloantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 0 40 " 6,25 3,12 1,56 0,78 0 40 6,25 3,12 1,56 0,78 0 40 25 12,5 6,25 3,12 0 40 1^5 6,25 3,12 1,56 0,78 0 40 12^5 6,25 3,12 1,56 0 40 50 " 25 12,5 0 40 ~as-~" 12,5 0 40 1 3 1 21,0 17,5 15,0 11 17,5 22fi 21,5 18,0 19,0 11 19 24^0 19,0 19,0 17,5 11 1 19 MM) 19,0 16,0 15,0 10 16,5 2U) 20,0 20,5 19,0 18,5 10,5 22^0 20,0 21,0 18,0 10,5 19,0 18^0 " 16,0 15,5 11,5 19,0 13,5~" 13,0 10 18 c.d. tab. IV 1 4 I ~i 191 159 136 159 1 205 195 164 173 165 218" 173 173 159 165 190 190 160 150 165 ~200 190 195 181 176 181 210 190 200 171 181 157 139 135 165 135 130 180116499 9 c.d. tab. IV 1 i i 2 dwuchlorowodorek bis/2-imidazolin- -2-lyo-hydrazonu 1,4-dwumetoksy- -9,10-dwuformylo- antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek l,l'-[9,10-bis/mety- Udyno/antryleno]- -bis-3-furfurylo- guanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwujodowodorek l,l'-[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/an- tryleno]bis-2,3-dwu- izopropyloguanidy- ny Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek l,l'H[9,10-bis/mety- lidynonitryloan- tryleno]bis-3-/2- tienylo/guanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwujodowodorek l,l'-i[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/-an- tryleno]bis-3-/l-in- danylo/guanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl j czterojodowodórek l,l'H[9,10-bis/mety- lidynoinitrylo/^an- tryleno]bis-3-/4^pi- rydylometylo/gua- nidyny Kontrola 5-Fluorouracyl 1 bis-tiosemikarbazon 1 9,10-dwuformyloan- tracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek 1 l,l'H[9,10-bis/mety- lidynoniitrylo/an- tryleno]-bis-3-cy- kloheksyloguani- dyiny Kontrola i 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek 1 bis-i2-imidazolin- -2-ylohydrazonu i 50 0 40 25 12,5 6,25 3,12 0 40 50 25 0 . 60 25 12,5 6,25 3,12 1,56 0 60 200 100 50 25 0 60 25 12,5 6,25 3,12 0 60 100 50 0 60 50 25 12,5 6,25 3,12 0 60 | 12,5 6,2'5 I 3 1 17,5 11 17,5 17,5 17,5 17,5 16,0 11 17,5 16,0 13,5 10,5 14,5 19,0 18,0 18,0 16,5 16,0 10 20,5 18,0 16,5 14,0 14,0 10 20 18,5 19,0 18,0 16,0 10 20 16,0 15 11 15 19 18 18 15,5 15 11 16 13 1 4 1 159 1 159 1 159 159 159 145 159 | 152 129 138 | 190 180 180 v 165 160 205 1 180 165 140 140 200 1 185 190 180 160 200 1 145 136 136 | 173 164 164 141 136 146—2361 152 129 ió c.d. tab. IV 1 1 9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformylo- antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazon 9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformylo- antracenu 5-Fluorouracyl Kontrola dwuchlorowodorek l-chloro-bis-2-imi- dazolin-2-ylohydra- zonu 9,10-dwuwo- doro-9,10-dwufor- myloantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek 2-metylo-bds-2- -imidazolin-2-ylo- hydrazonu 9,10- -dwuwodoro-9,10- -dwuformyloantra- cenu 1 Kontrola 1 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek 2-chloro-bis-2- -imidazolimH2-ylo- hydrazonu 9,10- -dwuwodoro-9,10- -dwuformyloantra- cen Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazonu 5,12-dwuformylo- benzo b antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek bis-2-iniidazolin- -2-ylohydrazonu 7,12-dwuformylo- benzo a antracenu | Kontrola 5-Fluorouracyl bis-2-imidazolin- 1 ^2-ylohydrazon 7,12-dwuwodoro- -7,12-dwuforrnylo- benzo[a]antraicenu | 1 2 -^ 40 400 200 100 50 25 12,5 6,25 3,12 40 • |' — 25 12,5 6,25 3,12 ' ° 60 50 25 12,5 6,25 3,12 0 60 50 25 12,5 6,25 3,12 0 60 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 0 60 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 0 . 60 25 12,5 6,25 3,12 1,56 1 1 3 10,5 19,0 25 23 19,5 '20 17,5 16,5 16,5 14 18 11 21,0 19,5 16,5 15,5 9,5 15,0 19,0 16,0 16,0 14,5 13,5 9,5 15,0 20,0 18,0 18,0 18,5 17,5 10,0 18,5 22,0 18,5 18,0 15,5 15,0 11,5 12,5 19,0 19,0 17,5 16,0 15,0 10,0 20,0 | 20 18 16 14 14,5 1 * -^ 181 227 209 177 182 159 150 150 127 164 — . | \'"L 221 205 174 163 158 | 200 168 168 153 142 158 | 200 180 180 185 175 185 | 191 161 157 135 130 ~ 109 | 190 190 175 160 150 -" 200 | 182 164 145 127 13211649$ 12 c.d. tab. IV 1 5-Fluorouracyl kontrola dwuchlorowodorek bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazanu 7,12-dwuwodoro- -7,12-dwuformylo- benzo[b]antracenu 5-Fluorouracyl Kontrola 2 j 3 | 4 | 40 25 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 40 18 11,0 17 17,5 16,5 16,5 13,5 13,0 18,5 10,0 164 170 175 165 165 135 A 130 154 Test bialaczki limfatycznej L 1210.Stosuje sie -taki sam sposób postepowania jak w poprzednio opisanym tescie bialaczki limfaty¬ cznej P 388 z podawaniem dootrzewnowym, z ta róznica, ze przeszczep nowotworowy Sklada sie z komórek bialaczkowych bialaczki limfatycznej L 1210 inokulowariych w ilosci 10* komórek/mysx Oblicza sie mediane czasu przezycia. Wyniki tego tes tworzonego sposobem wedlug wynalazku zamie¬ szczono w ponizszej tablicy V.Tabela V Test bialaczki limfatycznej L 1210 Zwiazek dwuchlorowodorek bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazonu 910-dwuformylo- antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl • Dawka (mg/kg) 100 50 25 12 1 6 0 200 Mediana czasu przezy¬ cia (dni) 10,2 11,6 10,4 10,4 10,8 7,6 14,4 T/CX100 (%) 134 153 137 137 142 — 189 Test czerniaka nieubarwionego B 16. tJzytymi zwierzetami sa myszy C 57 DC/6, wszy¬ stkie tej samej plci, wazace minimum 17 g, przy czyim róznice wagi wszystkich myszy nie przekra¬ czaja 3 g. W grupach badanych znajduje sie za¬ zwyczaj po 10 zwierzat. 1 g tkanki nowotworowej czerniaka nieubarwionego D 16 homogenizuje sie w 10 ml zimnego zrównowazonego roztworu soli, po czym 0,5 ml porcje homogenatu implantuje sie dootrzewnowo kazdej z badanych myszy.Zwiazki poddawane badaniu podaje sie do- otrteewnowo w dniu pierwszym i nastepnych w ciagu 9 dni (w stosunku do inokulacji nowotworu) w róznych dawkach. Zwierzeta wazy sie i reje¬ struje sie w jednolity sposób ilosc przezywajacych przez 60 dni. Oblicza sie mediany czasu przezycia oraz .stosunek czasu przezycia zwierzat leczonych (T) do kontrolnych (C). Dodatnim zwiazkiem kon¬ trolnym Jest 5-fluonraracyl, podawany we wstrzy¬ knieciach w ilosciach 20 mg/kg. Wyniki tego testu przy uzyciu reprezentatywnych zwiazków wytwo¬ rzonych sposobem wedlug wynalazku zamieszczo¬ no w ponizszej tablicy VI. Kryterium skutecznosci 5 jest TCXl00^125*/t.Tabela VI Test czerniaka nieubarwionego B 16 Zwiazek | 1 1 dwuchlorowodorek bis-2-iimidazolin- -2-ylohydrazonu 9,10-dwuformylo- antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek l,l'-[9,10-bis/mety- lidynonitrylo/an- tryleno]-dwugua- nidyny Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek bis-l,4,5,6-tetrahy- dTO-2-pirymidyny- lohydrazonu 9,10- Klwuformyloantra- canu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwujodowodorek tyis-2-imidazolin- n2-ylometylohy- 9,10-dwuformylo- drazonu antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwujodowodorek l,l'H[9,10-metyli- dynonitrylo/antry- leno]-bis-3n/2-hy- droksyetylo/guani- dyny Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazonu 2-metylo-9,10-dwu- fenyloantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek bis-2-imidazólin- -2-ylohydrazonu Dawka (mg/kg) 2 1 3,1 1,5 0,78 0,3 0 20 12,5 ,1,5 0 20 6,2 3,1 1,5 0 50 3 1,5 0,7 0 20 12 6 3 1,5 0 20 62 3,1 1,56 0,5 0 20 6,2 1 3,1 1,56 Mediana czasu przezy¬ cia (dni) 3 1 35,5 31,0 26,5 23,5 16,0 26,0 21,0 21,0 16,0 27,5 31,0 32,0 33,5 21,0 29,5 37,5 36,0 32,5 17,0 28 30,0 29,5 ,25,5 22,0 17,4 28,0 49,0 43,0 44,0 27,0 18,0 32,5 50,5 45,0 i 33,0 i T/CX100 <•/# 1 1 4 1 222 194 166 147 163 135 ¦ 131 v 172 148 152 160 140 221 212 191 165 | 172 170 147 126 161 | 272 239 244 150 181 | 306 273 200116 499 c.d . tab.VI 1 1 2-chloro-9,10-dwu- formyloantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwujodowodorek l,l'^9,'10-bis/mety- lidynonitrylo/antry- leno]-bis-3-metylo- guanidyny Kontrola 5-Flucrouracyl 1 dwuchlorowodorek l,l'-[9,10-bis/mety- lidynonitrylo-antry- leno]-bis-l,3-dwu- metyloguanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwujodowodorek l,l'-[9,10-bis/mety- lidynotrylo/antry- leno]-bis-3,3-dwu- metyloguanidyny Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwujodowodorek bis-4,5,6,7-tetrahy- dro-lH-l*,3-diaze- pin-2-ylohydrazo- ¦nu 9, 10-dwufor- myloantracenu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek l,l'-{9,20-bis/mety- lidyno/antryleno]- -bis-3-fufrufylogua- nidyny Kontrola 5-Fluorouracyl 1 dwuchlorowodorek 2-metylo-bis-2- -imidazolinn2-ylo- hydrazonu 9,10- ] -dwuwodoro-9,10- dwuformyloantra- cenu Kontrola 5-Fluorouracyl dwuchlorowodorek l-chloro-bis-2-imi- dazolin-2-ylohydra- zonu 8,10-dwuwo- doro-9,10-dwufor- myloantracenu Kontrola 5-Flucrouracyl dwuchlorowodorek bis-2-imidazolin- -2-ylohydrazonu 9,10-dwuwodo-9,10- 2 3 0,5 0,25 20 12,5 &,2 3A 1,56 0 20 3,1 1,5 0,5 0,25 0,1 0 20 3,1 1,5 0,5 0,25 0 20 12,5 6,2 3,1 1,56 0,5 0 20 12,5 6,2 3,1 1,56 0 20 12 6 3 1,5 0 20 12 6 3 0 20 12 6 3 1,5 1 35,5 28,0 16,5 1 27,5 41,5 32,5 13,0 33,0 17,0 27,0 36,5 40,0 35,0 31,5 29,0 19,0 29,0 43,5 40,5 35,5 : 26,0 19,0 29,0 45,0 40,5 36,0 30,5 26,0 16,5 27,5 60 47 42 31 22,5 30,0 33,5 28,0 25,0 24,0 17,0 28,5 31,0 25,5 22,0 17,0 28,5 32,0 25,0 22,0 21,0 1 4 215 170 167 244 191 76 194 159 | 192 211 184 166 'l53 153 229 213 187 137 153 | 273 1 245 218 ,185 A58 ,167 | 267 1 209 1 187 138 133 | 197 165 147 ,141 ,168 | ¦' 182 150 129 ,168 | 200 (156 138 131 1 14 c.d . tab.YI 1 1 -dwuformyloantra- cenu Kontrola 5-Fluorouracyl 1 bis-2-imidazolin-2- ylohydrazonu 7,12- -dwuformyloben- zo[a]-antracenu Kontrola 5-Fluorouracyl J 2 0 20 3 1,5 0,5 0,2 20 3 r 16,0 30 31,0 30,5 25,0 22,0 16,5 25,5 4 187 J8B ,185 152 133 ,155 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwbakteryjne iinhibitujace wzrost róznych, typowych bakterii w 20 próbie prowadzonej w zwykly sposób. Do badan uzywa sie replikatora Steersa, inkubujac próbki w ciagu 18 godzin w temperaturze 37°C na agarze Mueller-Nintona. Uzyskane wyniki przedstawione sa w tabeli VII, w postaci minimalnego stezenia 25 inhibitujacego w mikrogramach na mililitr.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami oraz czwartorzedowe sole amonowe powinny skutecz¬ nie zwalczac rózne przypadki raka, a zwlasz- 30 cza przypadki raka krwi, *akie jak bialaczka, w dawkach znacznie mniejszych od dawek tok¬ sycznych. Rozwazane sposoby podawania leku o- graniczaja sie w zasadzie do podawania pozajeli¬ towego i dootrzewnowego. 35 Roztwory substancji aktywnej w postaci wol¬ nej zasady lub soli mozna przygotowywac w wo¬ dzie lub korzystnie w wodzie zawierajacej srod¬ ki powierzchniowo czynne. Preferowany zwiazek o wzorze 2, w którym m oznacza liczbe 2, a Y 40 oznacza grupe iminowa rozpuszcza sie w pew¬ nym stopniu w wodzie. Mozna go przeprowadzic np. w octan o pH w roztworze wodnym okolo 7,4. W takim octanie na jedna grupe antracenowa przypada okolo jednej grupy octanowej. Mozna 45 równiez utworzyc (jctan o pH w roztworze wod¬ nym okolo 6,2. W takim octanie na jedna gru¬ pe antracenowa przypadaja dwie grupy octano¬ we. Dwuoctan rozpuszcza sie w wodzie w ilosci okolo 400 mg na 1 ml wody. Mozna zwiekszyc bo rozpuszczalnosc zasady lub soli dodajac do kom¬ pozycji srodków powierzchniowo czynnych, ta¬ kich jak hydroksypropyloceluloza. Zawiesiny moz¬ na równiez przygotowywac w glicerynie, cieklym poliglikolu etylenowym, w ich mieszaninach i ole- 55 jach. W zwyklych warunkach przechowywania i stosowania, w celu zapobiezenia wzrostowi drób- noustrój ów, preparaty te zawieraja srodki kon¬ serwujace.Postacie farmaceutyczne odpowiednie do uzycia 60 przy wstrzykiwaniu sa to jalowe roztwory wod¬ ne lub zawiesiny i jalowe proszki przeznaczone do przygotowania jalowego roztworu lub zawie¬ siny do wstrzykiwan- bezposrednio przed poda¬ niem. We wszystkich tych przypadkach srodafc •* musi byc jalowy, a takze ciekly w takim stop-15 116 499 Tabela VII 16 Zwiazek bis-2-imidazolin-2-ylohydrazon 9,10-dwuwodoro-9,10-dwufeny- loantracenu l,4^dwumetoksy-bis-2-imidazo- lin-2-ylohydrazon 9,10-dwuwo- doro-9,10-dwuformyloantrace- nu dwuchlorowodorek 1,4-dwume- toksy-bis-2-imidazolin-2-ylo- hydrazonu 9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformyloantracenu Minimalne stezenie inhibitujace badany organizm (mcg/ml) Staphylococcus aureus OSU 75—2 1128 |128 .128 Staphylococcus aureus Q 74—11 32 64 128 Staphylococcus aureus SI Paul (NYC 78—1) 64 128 128 Enterococcus SM 77—15 16 256 256 niu, aby mozna bylo latwo napelnic i opróznic strzykawke. Musi on byc stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi byc chro¬ niony przed zmianami wywolywanymi drobno¬ ustrojami, takimi jak bakterie i grzyby. Nosnik 30 moze byc rozpuszczalnikiem lub srodowiskiem roz¬ praszajacym, zawierajacym np. wode, etanol, al¬ kohol wdelowodorotlenowy, taki jak gliceryna, gli¬ kol propylenowy lub ciekly poliglikol etylenowy itp., ich odpowiednie mieszaniny oraz oleje ros- 35 linne.Odpowiednia plynnosc mozna utrzymac np. przez uzycie czynnika pokrywajacego, takiego jak lecy¬ tyna, przez utrzymanie wymaganej wielkosci cza¬ stek w przypadku zawiesiny, a takze przez uzy¬ cie substancji powierzchniowo czynnych. Zabez¬ pieczenie przed dzialaniem drobnoustrojów mozna zapewnic za pomoca róznych czynników przeciw- bakteryjnych i przeciwgrzybowych, takich jak pa- rabaniany, chlorobutanol, fenol, kwas jarzebino¬ wy, timerosal itp. W wielu przypadkach korzy¬ stne okazuje sie wprowadzenie czynników powo¬ dujacych izottonie, takich jak cukry lub chlorek sodowy. Przedluzone wchlanianie kompozycji do wstrzykiwan mozna osiagnac za pomoca wlacze¬ nia w jej sklad czynników opózniajacych wchla¬ nianie, takich jak stearynian glinowy i zelaty¬ na.Jalowe roztwory do wstrzykiwan przygotowuje sie przez wprowadzenie skladnika czynnego w zadanej ilosci do odpowiedniego rozpuszczalnika . zawierajacego, jesli jest to niezbedne, rózne inne, wyzej wyliczone skladniki, a nastepnie wyjalo¬ wienie za pomoca saczenia. Ogólnie, zawiesiny przygotowuje sie przez wprowadzenie wyjalowio¬ nego w ten czy inny sposób skladnika czynnego do jalowego vehiculum zawierajacego podstawo- we podloze rozpraszajace i potrzebne inne sklad¬ niki sposród wyzej wyliczonych. W przypadku ja¬ lowych proszków do przygotowania jalowych roz- 40 45 50 55 60 65 tworów do wstrzykiwania korzystnymi metodami ich przygotowywania sa: suszenie prózniowe i lio¬ filizacja. Metodami tymi otrzymuje sie z uprzed- dnio wyjalowionego roztworu skladnik czynny wraz z dodatkowym, zadanym skladnikiem w po¬ staci proszku.W niniejszym opisie termin „farmakologicznie dozwolony nosnik" obejmuje wszystkie rozpusz¬ czalniki, podloza rozpraszajace, czynniki pokrywa¬ jace, czynniki przeciwbakteryjne i przeciwgrzy- bowe, czynniki powodujace izotonie i opózniajace wchlanianie itp. Uzycie tych podlozy i czynni¬ ków przy stosowaniu farmaceutycznych sifbstan- cji czynnych jest znane. Z wyjatkiem tych przy¬ padków, gdy zwykle podloza lub czynniki sa nie¬ zgodne ze skladnikiem czynnym, przewidywane jest ich uzycie w srodlkach leczniczych. W sklad srodków mozna równiez wlaczyc uzupelniajace skladniki czynne.Szczególnie korzystne jest przygotowanie srod¬ ków do podawania pozajelitowego w postaci daw¬ ki jednostkowej w celu ulatwienia podawania i ujednolicenia dawkowania. Dawka jednostkowa w niniejszym opisie odnosi sie do fizycznie oddziel¬ nej jednostki dostosowanej do jednostkowego do¬ zowania osobnikom nalezacym do ssaków w celu ich leczenia, przy czym kazda jedonstka zawie¬ ra, lacznie z koniecznym nosnikiem farmaceuty¬ cznym, substancje czynna w uprzednio ustalonej ilosci, tak wyliczonej, aby wywolywac pozadany efekt leczniczy. Sprecyzowanie nowej dawki jed¬ nostkowej srodków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku podyktowane jest i bezposrednio zalezy od: a) unikalnych wlasciwosci substancji czynnej i osiaganego szczególnego efektu leczniczego i b) ograniczen wlasciwych sposobowi wlaczania aktywnej substancji czynnej do leczenia zywych osób znajdujacych sie w stanie choroby, o nad-17 116 499 18 watlonym zdrowiu fizycznym, jak to szczególowo opisano w niniejszym opisie.Ilosc podstawowego skladnika czynnego w kom¬ pozycji stosowanej do leczenia róznych, wymie¬ nionych wyzej przypadków zalezy od wieku, wagi i kondycji pacjenta, a zwlaszcza rodzaju i stop¬ nia zaawansowania choroby oraz postaci leku i sposobu podawania. Dzienna dawka leku wynosi od okolo 1 do okolo 100 mg^kg masy ciala i moze byc podawana w calosci lub w czesciach, do 5 razy dziennie. W zakresie tym miesci sie nieto¬ ksyczna dawka skutecznie leczaca wiekszosc cho¬ rób, wobec których dzialanie nowych zwiazków wedlug wynalazku jest. efektywne. Tak wiec, dla pacjenta o wadze 75 g dzienna dawka wynosi od okolo 75 do okolo 7500 mg. Jesli dzienna daw¬ ka zostaje podzielona na czesci np. na 3 czesci, kazda z nich powinna zawierac od okolo 25 do okolo 2500 mg substancji czynnej. Korzystna wiel¬ kosc dawki wynosi 2 do okolo 50 mg/kg masy ciala/dzien, a jeszcze korzystniejsza — od okolo 2 do okolo 30 mg/kg/dzien.Podstawowy skladnik aktywny wziety w od¬ powiedniej ilosci miesza sie z korzystnym, do¬ puszczalnym farmaceutycznie nosnikiem tworzac opisana wyzej dawke jednostkowa. Dawka taka moze zawierac od okolo 0,1 do okolo 400 mg, ko¬ rzystnie 30 mg podstawowego skladnika czynne¬ go. Wyrazajac to w proporcjach, na 1 ml nosni¬ ka przypada od okolo 0,1 do okolo 400 mg sklad¬ nika czynnego. W przypadku, gdy kompozycje zawieraja dodatkowe skladniki aktywne, ilosc ich zalezy od stosowanej zwykle dawki i sposobu po¬ dawania.Regresje i zlagodzenie nowotworów uzyskuje sie np. przy zastosowaniu dootrzewnowego sposobu podawania. Mozna podac np. pojedyncza dawke dozylna, albo tez powtarzac dawkowanie codzien¬ nie. Czesto wystarczajace jest dawkowanie co¬ dzienne przez okres do okolo 5 lub 10 dni. Cze¬ sto mozna takze opuscic jedna dawke dzienna, lub jedna dawke co drugi dzien lub rzadziej. Jak widac z tego sposobu dawkowania, ilosc podawa¬ nego zasadniczego skladnika czynnego jest iloscia skuteczna, która powoduje regresje lub zlagodze¬ nie bialaczki lub chorób podobnych bez nadmier¬ nych szkodliwych objawów ubocznych o charak¬ terze cytotoksycznym u chorego, którego orga¬ nizm jest siedliskiem nowotworu. Ilosc ta jest traktowana w niniejszym opisie jako ilosc sku¬ teczna.W niniejszym opisie choroba nowotworowa oz¬ nacza zlosliwe choroby krwi, takie jak bialaczka, a takze inne zlosliwe choroby powodowane przez nowotowory lite lub nie, takie jak miesakonraki, raki pluc i nowotwory gruczolu sutkowego. Przez regresje i zlagodzenie rozumie sie zatrzymanie lub opóznienie wzrostu guza lub innych objawów cho¬ roby w porównaniu z przebiegiem choroby nie leczonej.Wynalazek objasniaja bardziej szczególowo po¬ dane nizej przyklady.Przyklad X Dwuchlorowodorek bis-2-imida- zolinylo-2-hydrazonu 9,10-dwuformyloantracenu Przedstawiony w opisie patentowym St, Zjedn.Am. nr 3,931.152 chlorowodorek 2-hydrazyno-2-imi- dazoliny przeprowadza sie w dwuchlorowodorek na drodze reakcji z etanolem i stezonym kwasem chlorowodorowym. 3,46 g uzyskanego dwuchloro- 5 wodorku i 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu dys¬ perguje sie w 100 ml etanolu i utrzymuje w ciagu 2 godzin, mieszajac, w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna.Nastepnie mieszanine schladza sie i odsacza wy- 10 tracony osad, który przemywa sie' etanolem, u- zyskujac pozadany produkt w postaci pomaran¬ czowego, krystalicznego osadu o temperaturze top¬ nienia 288—289°C (z rozkladem).Przyklad II. Dwuchlorowodorek bis-dwume- 15 tylohydrazonu 9,10-dwuformyloantracenu Zawiesine 4,68 g 9,10-dwuformyloantracenu w 200 ml etanolu zawierajacego 2,40 g niesymetry¬ cznej dwumetylohydrazyny i dwie krople lodo¬ watego kwasu octowego utrzymuje sie w ciagu 20 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym przesacza na goraco.Pozadany produkt uzyskuje sie w postaci po¬ maranczowego osadu o temperaturze topnienia 177—nl78°C. 25 Przyklad III. Dwuchlorowodorek N,N-dwu- metyloglicynodwuhydrazydu 9,10-dwumetylidynoa- ntrylenu Zawiesine 4,68 g 9,10^dwuformyloantracenu i 6,14 g chlorowodorku N,N-dwumetyloglicylohydrazydu 30 w 200 ml etanolu miesza sie i utrzymuje w cia¬ gu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym schladza i odsacza wytracony poma¬ ranczowy osad, który przemywa sie dwukrotnie etanolem. 35 Osad rozpuszcza sie w 400 ml goracego meta¬ nolu, przesacza i zateza do objetosci 150 ml, po czym dodaje 150 ml eteru etylowego i pozosta¬ wia w ciagu nocy do odstania. Wytracony po¬ maranczowy osad odsacza sie i przemywa aceto- 40 nem, po czym rozpuszcza w 200 ml metanolu i rozdziela metoda chromatograficzna na zelu krzemionkowym, eluujac metanolem. Eluat po¬ zostawia sie w ciagu 4 godzin do odstania. W tym czasie wytraca sie niewielka ilosc zóltego 45 osadu o temperaturze topnienia 276—i279°C (rozkl.). bedacego wolna zasada pozadanego produktu.Przesacz uzyskany po odsaczeniu zóltego osadu odparowuje sie, uzyskujac pomaranczowy osad, który rozpuszcza sie w 150 ml goracego metano- 50 lu, przesacza, zateza do objetosci 50 ml, czescio¬ wo schladza, dodaje zarodków krysztalów i stop¬ niowo rozciencza '50 ml eteru etylowego. Wytra¬ cony osad odsacza sie i przemywa etanolem, u- zyskujac pozadany dwuchlorowodorek w postaci 53 pomaranczowego osadu o temperaturze topnienia 277—279°C (rozkl,).Przyklad IV. Dwuchlorowodorek l,l'-i[9,10- -bis/metytttaynonitrylo/antryleno}dwuguanidyiny ^Zawiesine 3,51 g 9,10-dwuformyloantracenu i 60 4,08 g kwasnego weglanu aminoguanidyny w mie- • szaninie 100 ml etanolu i 5,4 ml 8 n etanolowe- go roztworu HC1 miesza sie i utrzymuje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym schladza i odsacza wytracony osad, 65 który przemywa sie czterokrotnie zimnym eta-1* ft 26 nolem i suszy, uzyskujac pozadany produkt w postaci pomaranczowego, drobnego osadu o tem¬ peraturze topnienia 298—301°C.Przyklad V. Dwuchlorowodorek bis-1,4,5,6- -czterowodoró-2-pirymidynylohydrazoinu 9,10-dwu- formyloantra cenu Jodowodorek 2-hydrazyno-l,4.5,6-czterowodoropi- rymidyny wedlug opisu patentowego Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3.931.152 przeprowadza sie w dwuchlorowodorek na drodze reakcji z nad¬ miarem silnie zasadowego anionitu Dowex 2X8 od¬ miana chlorowodorowa. Po zakwaszeniu nadmia¬ rem stezonego kwasu chlorowodorowego z wod¬ nego roztworu przesaczu wytraca sie dwuchloro¬ wodorek. ' Mieszanine 5.61 g dwuchlorowodorku i 3,51 g 9,10-dwuformyloantracenu w 100 ml etanolu mie¬ sza sie i utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, no czym prze¬ sacza. Wytracony z przesaczu do schlodzeniu osad odsacza sie i przemywa trzykrotnie etanolem, uzyskujac pozadany produkt w postaci zóltego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 215—230°C (rozkl.).Przyklad VI. Dwojodowodorek bis-4,5,6.7- -czterowodoro-lH-l,3-diazepin-2-ylohydrazonu 9,10.- -dwuformyloantracenu Mieszanine 7,68 g jodowodorku 2-hydraz?yno- -4',5,6,7-czterowodoro-lH-l,3-diazepiny wedlug pa¬ tentu St. Zjedn. Am. mr 3.931.H52, 3,51 g 9,10-dwu¬ formyloantracenu i 7,57 ml 4 n etanolowego roz¬ tworu jodowodoru poddaje sie reakcji sposobem z przykladu V, uzyskujac pozadany produkt w postaci pomaranczowego osadu o temperaturze top¬ nienia 301—302°C (rozkl.).Przyklad VII. Dwujodowodorek 1,1'49,10-bis/ /metylidynonitrylo/antryleno]bis-3-benzyloguanidy- ny Mieszanine 216 g tiosemikarbazydu i 360 g jo- dometanu w 2,4 1 absolutnego etanolu utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, po ezym pozostawia w ciagu nocy da schlodzenia, uzyskujac krystaliczny, bezbarwny osad jodowodorku s-metyloizotiosemikarbazydu.Mieszanine 11,65 g uzyskanego produktu i 10,9 ml benzyloamifly w 25 ml absolutnego etanolu utrzy¬ muje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w temperaturze 100°C. Nastep¬ nie mieszanine schladza sie/ i dodaje zarodki kry¬ stalizacji, 'U&yskujac jodowodorek l-amino-3-ben- zyl©guanidynyx w postaci bezbarwnego, krystalicz¬ nego osadu o temp; topnienia 279-h282°€, Zstwiesine 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu, 5,92 g jodowodorku l-amino^-berizytogu^fc^pTij i 5,8 ml 3,47 n etanolowego roztworu HJ w 100 ml etanolu miesiza sie i utrzymuje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, pc* czym pozostawia do schlodzenia w ciagu nocy. Wytra¬ cony osad przemywa sie trzykrotnie eterem etylo¬ wym uzyskujac pozadany produkt zóltego osadu o temperaturze topnienia 279—282°C (razikl.).Przyklad VIII. Bwujodowodorek l,rH[9,10- -bis/metylidynonitrylo9antryleno)bis-3-cykloheksy- loguanidyny Roztwór 2,8 g jodowodorku l-amino-3-cyklohe- ksyloguanidyny wedlug W. G. Finnegana, R. A.Henry'ego i E. Liskera, J. Org. Chem., 18, 779 (1952) i 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu w 200 ml etanolu i 20 ml kwasu octowego utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym przesacza na goraco.Przesacz odparowuje sie uzyskujac 5,0 g pomaran¬ czowego osadu, z którego, po przefkrystalizowa- w niu z mieszaniny etanolu i eteru, uzyskuje sie ty¬ tulowy zwiazek o temperaturze topnienia powyzej 2f00°C.Przyklad IX. Dwujodowodorek biS-2-imida- zolin-12-ylohydrazonu 9,10-dwuformyloantracenu Roztwór 48,8 g jodowodorku 2Hmetylotio-2-imi- dazoliny i 10,0 g metylohydrazyny w 200 ml eta¬ nolu utrzymuje sie w ciagu kilku godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym klaruje i schladza do temperatury —10°C. Wytracony osad odsacza sie, przemywa eterem etylowym i suszy, uzyskujac jodowodorek 2-,/1-metylohydrazyno/imi- dazoliny.Zawiesine 5,08 g 9,10-dwuformyloantracenu, 23 10,2 jodowodorku 2-/l-metylohydrazyno/imidazoli- ny i 12,1 ml 3,47 n etanolowego roztworu jodowo¬ doru w 135 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym mieszanine pozostawia w ciagu nocy do odstania. Wytracony osad przemywa sie trzykrot¬ nie acetonem uzyskujac pozadany produkt o tem¬ peraturze topnienia 298—300°C (rozkl.).Przyklad X. Dwujodowodorek l,l'-[9,10-bis/ /metylidynonitrylo/antryleno]bis-3-metyloguan:idyny 3j Zawiesine 3,0'5 g 9,10-dwuformyloantracenu, 5,63 g jodowodorku l-amino-3-metyloguanidyny (Kirsten i inn., J.A.C. S. 58, 800 (1936)) i 7,50 ml 3,47 n etanolowego roztworu HJ w 100 ml eta¬ nolu utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie ^ wrzenia pod chlodnica, zwrotna, po czym schladza w ciagu nocy i odparowuje do sucha.Do pozostalosci dodaje sie 40 ml metanolu i calosc umieszcza w ciagu 15 minut w mieszaninie wody z lodem. Wytracony osad przemywa sie trzykrot- 41 nie metanolem, uzyskujac pozadany produkt o temperaturze topnienia 247—265°^ (rozkl.).Przyklad XI. bis-tiosemikarbazon 9,10-dwu¬ formyloantracenu Mieszanine 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu i w 3,6S g tiosemikarbazydu w 250 ml absolutnego etanolu zawierajacego 2,0 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 24 godzin na lazni wodnej, po czym pozostawia w ciagu nocy do schlodzenia i odstania.** Wytracany osad przemywa sie absolutnym eta¬ nolem, suszy i przekrystalizowuje z wodnego roz¬ tworu dwumetyloformamidu uzyskujac pozadany produkt w postaci pomaranczowego, krystaliczne¬ go osadu o temperaturze topnienia 275—277°C.•• Przyklad XII. Dwusemikarbazon 9,10-dwu¬ formyloantracenu Mieszanine 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu, 4r,46 g chlorowodorku semikarhazydii i 5,44 g octa¬ nu sodowego w 250 ml absolutnego etanolu utrzy- «s muje sie w ciagu 24 godzin w stanie wrzenia pod11*499 21 22 chlodnica zwrotna, po czym schladza i pozostawia do odstania w temperaturze pokojowej.Wytracony osad przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny dwumetyloformamidu i dwumetylosulfo- tlenku uzyskujac pozadany produkt w postaci zól¬ tego, krystalicznego osadu o temperaturze topnie¬ nia 300°C.Przyklad XIII. l,l'-/9,10-dwumetylidynoan- tryleno/bis-3-tiokarbohydrazyd Mieszanine 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu i 4,25 g tiokarbohydrazydu w 250 ml absolutnego etanolu zawierajacego 2,0 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w ciagu 24 godzin w sta¬ nie wrzenia ood chlodnica zwrotna, po czym pozo¬ stawia do odstania w temperaturze pokojowej.Odsaczony osad przemywa sie, etanolem, suszy i przekrystalizowuje z dwumetyloformamidu, uzy¬ skujac pozadany produkt o temperaturze topnienia 252—258°C (rozkl.).Przyklad XIV. Dwujodowodorek estru dwu- metylowego kwasu 3,3'49,10-bis/metylidynonitrylo/ /antryleno]-bis-tiokarbazydoimidowego Mieszanine 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu i 4,66 jodowodorku S-metylotiosemikarbazydu w 250 ml absolutnego etanolu zawierajacego 2,0 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 24 godzin na lazni wodnej, po czym schladza i po¬ zostawia w ciagu kilku godzin do odstania.Wytracony osad przemywa sie etanolem, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny dwumetylofor- imamadu, etanolu i eteru etylowego oraz eteru naftowego uzyskujac pozadany produkt w postaci czerwonopomaranczowego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 225^227°C (rozkl.).Przyklad XV. Bis-metylohydrazon 9,10-dwu¬ formyloantracenu Zawiesine 4,68 g 9,10-dwuformyloantracenu i 1,84 g metylohydrazyny w 200 ml etanolu zawie¬ rajacego 2,0 kropli kwasu octowego miesza sie i utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i od¬ sacza wytracony osad, który przemywa sie eta¬ nolem uzyskujac pozadany produkt w postaci po¬ maranczowego, iglastego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 172—174°C (rozkl.).Przyklad XVI. N,N''-/9,10-dwumetylidyno- antryleno/bis-N',N'-dwumetyloetylenodwuamina Zawiesine 4,68 g 9,10-dwuformyloantracenu i 5,29 g N,N-d'Wumetyloetylenodwuaminy w 100 ml toluenu miesza sie i utrzymuje w ciagu 30 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odprowadza produkt uboczny za pomoca nasadki Dean-Starka, a roztwór przesacza i zateza do ob¬ jetosci 25 ml. Po schlodzeniu tworzy sie pólstala mieszanina, która dysperguje sie w 75 ml eteru naftowego o zakresie temperatur wrzenia 35—60°C.Wytracony osad przemywa sie eterem naftowym uzysikujac pozadany produkt w postaci zóltego osa¬ du o temperaturze topnienia 108—109°C.Przyklad XVII. Dwubromowodorek 1,1'- -it9,)10^bis/metylidynonitrylo/antryleno]biis-l-metylo- guanidyny Mieszanine 2,3 g 9,10-dwuformyloantracenu, 3,4 g dwubromowodorku 1-amino-1-metyloguanidy- ny, 200 ml etanolu i 1,3 ml 7,4 n roztworu HBr w 10 15 20 25 35 40 49 50 60 65 etanolu miesza sie i utrzymuje w ciagu 17 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, *po czym przesacza na goraco uzyskujac 4,5 g produktu o temperaturze topnienia 324—325°C (rozkl.).Przyklad XVIII. Dwujodowodorek 1,1'h[9,10- -bis/metylidynonitrylo/antryleno]bis-3,3-dwumetylo- guamidyny Mieszanine 4,60 g jodowodorku l-amino-3,3-dwu- metyloguanidyny (Finnegan i inn., J. Org. Chem. 18, 779 (1953)), 2,34 g 9-10-dwuformyloantracenu i 5,04 ml 4 n etanolowego roztworu jodowodoru w 100 ml etanolu miesza sie i utrzymuje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pozostawia do ochlodzenia. Wytracony (pomaranczowy osad przemywa sie etanolem, uzy¬ skujac produkt o temperaturze topnienia 320— 322°C.Przyklad XIX. Dwujodowodorek l,l'-i[9,10- -bis/metylidynonitrylo/antryleno]bis-l,3-dwumetylo- guanidyny Do roztworu 10,4 g N,N'-dwumetylotiomocznika w 50 ml etanolu dodaje sie 14,5 g jodku metylu i calosc utrzymuje sie w ciagu 70 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym przesacza •na goraco i schladza, uzyskujac jodowodorek 3-metylo-N,N'-dwumetyloizotiomoczniika o tempe¬ raturze topnienia 202—212°C.Do roztworu 17,5 g jodowodorku 5-metylo-N,N'- ^dwumetyloizotiomocznika w 20 ml etanolu i 10 ml wody dodaje sie 10 ml wodzianu hydrazyny i u- trzymuje sie w ciagu 20 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i odsa¬ cza wytracony osad, który przemywa sie miesza¬ nina etanolu i wody w stosunku 2:1, a nastepnie eterem. Uzyskane 13 g produktu przekrystalizuje sie z 150 ml wrzacego etanolu dodajac do uzupel¬ nienia roztworu wody.Po ochlodzeniu uzyskuje sie jodowodorek 1-ami- no-2,3Hdwumetyloguanidyny o temperaturze top¬ nienia 296—298°C. Poddajac te sól reakcji sposo¬ bem z przykladu XVIII, a nastepnie przekrystali- zuwujac ja z wody uzyskuje sie pomaranczowy osad tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 281—283°C.Przyklad XX. Dwujodowodorek l,l'n[9,10- -bis/metylidynonitrylo/antryleno]bis-3^/2-hydro'ksy- etylo/guanidyny Roztwór 11,6 g jodowodorku s-metylotiosemikar¬ bazydu i 3,2 ml etanoloaminy w 50 ml etanolu u- tnzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza, dodaje 15 ml 8 n etanolowego roztworu HC1, ponownie schladza i rozciencza eterem etylowym, uzyskujac gesta gume. Warstwe wierzchnia mieszaniny de- kantuje sie, a pozostalosc rozpuszcza w 60 ml goracego etanolu, dodaje okolo 1' ml wody i schla¬ dza: Po odsaczeniu wytraconego w niewielkiej ilosci osadu, do przesaczu dodaje sie ponownie etanolo¬ wego roztworu HC1, uzysikujac w wyniku lepika gume. Warstwe wierzchnia mieszaniny dekantuje sie, a 4,8 g pozostalosci rozpuszcza sie w 65 ml etanolu, do roztworu dodaje 1,9 g 9,10-dwuformy¬ loantracenu i calosc utrzymuje sie w ciagu 2,5 go¬ dziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po116 499 23 24 czym przesacza i schladza, uzyskujac 1,7 g pro¬ duktu.Produkt przekrystaiizowuje sie z 15 ml dwume- tyloformamidu. Uzyskane 1,0 g osadu rozrabia sie w 6 ml metylocellosolwu, uzyskujac 450 mg poma¬ ranczowego, krystalicznego osadu produktu o tem¬ peraturze topnienia 234—235°C.Przyklad XXI. Dwujodowodorek l,l'-[9,10- ^bistoetylidynoniitrylo/antryleno]bis-3-/2^hydroiksy- propylo/-guanidyny Roztwór 32,0 g W2-hydro;ksypropylo/imidazolidy- notionu-2 i 15 ml jodku metylu w 250 ml izopro- panolu miesza sie i utrzymuje w ciagu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza do temperatury —10°C i odsacza wytra¬ cony osad, który przemywa sie zimnym izopropa- nolem i eterem etylowym, uzyskujac jodowodorek l-/2-hydroiksyipropylo/-2-/metylotio/-2-imidazoliny o temperaturze topnienia 114—1160C. Roztwór 30,2 g uzyskanej soli i 5,2 ml wodzianu hydrazyny w 200 ml izopropanolu utrzymuje sie w ciagu 4 go¬ dzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym przesacza i schladza do temperatury —10°C.Wytracony osad przemywa sie zimnym propano- lem i eterem, uzyskujac jodowodorek 2-hydrazyno- -l-/2-hydroksypropylo/-2-imidazoliny o temperatu¬ rze topnienia 140—142°C. Mieszanine 2,86 g uzy¬ skanej soli, 1,17 g 9,10-dwuformyloantracenu i 2,5 ml 4 n etanolowego roztworu HJ pozostawia sie do przereagowania sposobem z przykladu XVIII, uzyskujac zólty osad tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 249—l251°C (rozkl.).Przyklad XXII. Dwujodowodorek 2,2'-/9,10- -dwumetylidynoantraceno/hydrazydu kwasu 4-mor- folinokarbonimidowego Roztwór 4,65 g 4-morfolinotiokarbonamidu (W.G. Finnegan i inn., J. Org. Chem. 18, 779 (1952)) i 4,54 g jodometanu w 50 ml etanolu pozostawia sie do odstania w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozciencza 250 ml eteru, uzy¬ skujac bezbarwny, krystaliczny osad jodowodorku estru metylowego kwasu 4-morfolinotiokarbonimi- dowego.Roztwór 5,76 g uzyskanego produktu i 1,1 g wo¬ dzianu hydrazyny w etanolu utrzymuje sie w cia¬ gu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna, po czym dodaje 2,1 g 9,10-dwuformyloa/ntra- cenu w 200 ml etanolu i 2 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w ciagu 3,5 godziny w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Uzyskany roz¬ twór przesacza sie i odparowuje, uzyskujac poma¬ ranczowy osad, z którego, po przekrystalizowaniu z mie&zainmy etanolu i eteru uzyskuje sie tytulo¬ wy zwiazek o temperaturze topnienia 280°C.Przyklad XXIII. Bis-2npirydylohydrazon 9,10Hdwuformyloantracenu Zawiesine 4,68 g 9,10-dwuformyloantracenu w 200 ml etanolu zawierajacego 4,37 g 2-hydrazy- noipirydyny i 2 krople kwasu octowego utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, po £zym schladza i odsacza wytra¬ cony osad, który przemywa sie etanolem.Pozadany produkt uzyskuje sie w postaci po¬ maranczowego osadu, który spieka sie w tempera¬ turze 267^2;72°C (rozkl.). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Przyklad XXIV. Bis-4,4-dwumetylotiosemi- karbazonu 9,10-dwuformyloantracenu Mieszanine 2,34 g 9,10-dwuformyloantracenu i 3,0 g 4,4-dwumetylotiosemikarbazydu w 250 ml ab¬ solutnego etanolu zawierajacego 2,0- ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie w ciagu 24 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pozostawia do schlodzenia do temperatury pokojo¬ wej. Po odsaczeniu surowego produktu uzyskuje sie 1,87 g pomaranczowoczerwonego osadu o tem¬ peraturze topnienia: 241—24i2°C Przyklad XXV. Dwuchlorowodorek 1,1'- -[2,3,6,7-czterometoiksy-9,10-bis/metylidynonitrylo/ /antryleno]dwuguanidyny Zawiesine 3,54 g 2,3,6,7-czterometoksy-9,10-dwu- formyloantracenu (CA. 66, 2405 n (1967)) i 2,72 g kwasnego weglanu aminoguanidyny w 100 ml eta¬ nolu i 3,6 ml 8 n etanolowego roztworu HC1 mie¬ sza sie i utrzymuje w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i odsacza osad tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 314°C (rozkl.).Przyklad XXVI. Dwuchlorowodorek bis-2- jimidazolin-2-ylohydrazonu 2^chloro-9,10-dwufor- myloantracenu Mieszanine 1,34 g 2-chloro-9,10-dwuformyloan- tracenu i 1,73 g dwuchlorowodorku 2-hydrazyno- imidazoliny w 80 ml etanolu utrzymuje sie w cia¬ gu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna, po czym przesacza na goraco i schladza, uzy¬ skujac 0,7 g pomaranczowego, krystalicznego osa¬ du produktu o temperaturze topnienia 280°C.Przyklad XXVII. 2-chloro-9,10-dwuformylo- antracen Roztwór 15,0 g 2-chloroantracenu w 60,8 g we¬ glanu winylenu utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odpedza pod próznia nadmiar rozpuszczalnika, a pozostalosc w postaci brazowego osadu przekrysta¬ iizowuje z miesizaniny chlorku metylenu i metano¬ lu uzyskujac cykliczny weglan 2-chloro-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracenodiolu^ll,12 o temperatu¬ rze topnienia 200—230°C.Mieszanine 12,0 g uzyskanego produktu i 9,2 g wodorotlenku potasowego w 100 ml wody i 12 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 75°C, po czym zateza pod próznia do obje¬ tosci 50 ml i dodaje 4Q0 ml wody. Osad odsacza sie i przekrystaiizowuje z toluenu uzyskujac 2- -chloro-9,10-dwuwod,oro-9,10-etanoantracenodiol-ll, 12 o temperaturze topnienia 195—ftl0oC.Do zawiesiny 2,73 g powyzszego diolu w 70 ml kwasu octowego dodaje sie w temperaturze 35°C w ciagu 5 minut 8,8 g czterooctanu potasowego i calosc* miesza w tej temperaturze w ciagu dal¬ szych 2 godzin, uzyskujac 1,5 g pomaranczowego, krystalicznego osadu. Po odpedzeniu lugu macie¬ rzystego uzyskuje sie dodatkowo 0,5 g zwiazku.Polaczone osady przekrystaiizowuje sie z 50 ml toluenu uzyskujac tytulowy zwiazek o temiperatu- rze topnienia 193—196°C.Sposobem z przykladu XXVII 13 g 2-metyloan- tracenu przeprowadza sie w 2-metylo-9y10-dwufor- myloantracen o temperaturze topnienia 162—tl64°C.Analogicznie 15 g 1-chloroantracenu przeprawa-116 499 25 26 dza sie w l-chloro-9,10-dwuformyloantracen o tem¬ peraturze topnienia 186—189°C, oraz 14 g 2-etyloantracenu przeprowadza sie w 2-ety- lo-9,10-dwuformyloantracen o temperaturze top¬ nienia 99—100ÓC, 15 g 2,6-dwufluoroantracenu przeprowadza sie w 2,6-dwufluoro-9,10-dwuformyloantracen o tem¬ peraturze topnienia 240^242°C, 14 g 2,3-dwumetyloantracenu przeprowadza sie w 2,3-dwumetylo-9,10-dwuformyloantracen o tem¬ peraturze topnienia 203—304°C, 16 g 1,4-dwumetyloantracenu przeprowadza sie w 1,4 dwumetylo-9,10-dwuformyloantracen o tem¬ peraturze topnienia Ii5i8e—J162°C.Przy'klad XXVIII. 9,10-dwuformyloantracen Roztwór 2,38 g tj. 0,01 mola cis-9,10-dwuwodoro- -9,10-etanoantracenodiolu-ll,12 (Newman i inn., J.Am. Chem. Soc, 77, 3789 (1955)) w 50 ml lodowa¬ tego kwasu octowego miesza sie mieszadlem ma¬ gnetycznym i utrzymuje w temperaturze 30^3'5°C, po czym dodaje porcjami 8,9 g tj. 0,02 mola czte- rooctanu olowiu, ewentualnie taka jego ilosc az papierek skrobiowo-jodowy zabarwi sie na niebie¬ sko. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, a nastep¬ nie odsacza wytracony krystaliczny, pomaranczowy osad, który przekrystalizowuje sie z chlorku mety¬ lenu uzyskujac, z wydajnoscia 65°/o, 1,5 g pomaran¬ czowego osadii o temperaturze topnienia 245— 247°C.Przyklad XXIX. Dwuchlorowodorek 1,1'- -[9,104)is/metylidyno(niitrylo/antryleno]bis-3-(furfury- loguanidyny Mieszanine 1,0 g 9,10-dwuformyloantracenu, 2,0 g dwuchlorowodorku l-amino-3-furyloguanidyny i 100 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje, uzyskujac szklista pozostalosc, która rozciera sie z eterem etylowym. Uzyskuje sie 2,0 g pomaranczowego proszku o temperaturze topnie¬ nia 135^140°C (rozkl.).Przyklad XXX. Dwuchlorowodorek 1,1'- -C9,10Hbis/metylidynonitrylo/antryleno]bis-3-furfury- lo/guanidyny Mieszanine 2,0 g g^O-dwuformyloantracenu, 2,0 g dwuchlorowodorku l-amino-3-tienyloguanidyny, 75 ml etanolu i 0,3 ml stezonego HC1 utrzymuje sie w ciagu 2,5 godziny w stanie wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna, po czym schladza, odsacza wytra¬ cony osad i odparowuje do sucha. Pozostalosc de¬ styluje sie trzykrotnie z -metanolem, a nastepnie roz¬ puszcza w niewielkiej ilosci metanolu i dodaje wieksza ilosc eteru etylowego. Po zlaniu wierzch¬ niej warstwy mieszaniny pozostalosc rozciencza sie dodatkowa iloscia eteru, uzyskujac 2,2 g zóltego osadu o temperaturze topnienia 190—200°C (rozkl.).Przyklad XXXI. Dwujodowodorek 1,1'- ^[9,10-bis/metylidynonitrylo/antiryleno]biis-2,3-dwui- zopropyloguanidyny Mieszanine 4,0 g jodowodorku l-amino-2,3-dwu- izopropyloguanidyny, 1,6 g 9,10-dwuformyloantra¬ cenu, 100 ml etanolu i 2 ml 4 n etanolowegó roz¬ tworu HJ utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym prze¬ sacza na goraco i zateza az do wytracenia sie po¬ maranczowego, krystalicznego osadii. Uzyskarfa za- 10 u wiesine schladza sie i przesacza, uzyskujac 4,4 g produktu o temperaturze topnienia 278—'280°C.Przyklad XXXII. Dwujodowodorek 1,1'- ^[gylO^bis/metylidynonitrylo/antrylenolbis-S/l-inda- nylo/-guanidyny Roztwór 1,14 g 9,10-dwuformyloantracenu i 3,1 g l-amino-3-/l-indanylo/guanidyny w 50 ml etanolu zawierajacego 3 ml 4 n etanolowegó roztworu HJ utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza w ciagu nocy, uzyskujac 2,3 g pomaranczowego, krystali¬ cznego osadu o temperaturze topnienia 262—263°C.Przyklad XXXIII. Czterojodowodorek l,l'[9- -10-bis/metylidynonitrylo/antryleno]bis-3-/4-pirydy- lometyloZ-guanidyny Mieszanine 2,3 g 9,10-dwuformyloantracenu, 6,4 g l-amino-3-/4-pirydylometylo/guanidyny, 9,0 ml 4 n roztworu HJ i 100 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza, uzyskujac 6,3 g osadu. 3,9 g tego osadu rozrabia sie 160 ml etanolu, pod¬ grzewa do wrzenia i wkrapla wode tak dlugo, az utworzy sie roztwór. Do roztworu dodaje sie nie- J wielka ilosc Darco, calosc przesacza i schladza, uzyskujac 2.2 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 235—240°C (rozkl.).Przyklad XXXIV. 2-metylo-9,10-dwuformy- loantracen 30 2.1 g mieszaniny izomerów 2^metylo-ll,12-dwu- hydroksy-9,10-etanoantracenu rozpuszcza sie w 45 ml lodowatego kwasu octowego i dodaje w tem¬ peraturze pokojowej 7,45 g czterooctanu olowiu az uzyska sie pozytywny wynik w próbie skro- 35 biowo-jodowej. Po uplywie 2,3 godzin w tempe¬ raturze pokojowej i schlodzeniu, wytraca sie po¬ maranczowy, krystaliczny osad, który przekrysta¬ lizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i me¬ tanolu uzyskujac 1,1 g pomaranczowego osadu o 40 temperaturze topnienia 162—164°C.Przyklad XXXIV. Jednowodzian dwuchloro¬ wodorku bis-2-imidazo -9.10-dwuformyloantracenu Do roztworu 2,2 g 2-metylo-9,10-dwuformyloan- « tracenu w 150 ml wrzacego n-propanolu dodaje sie 3,1 g 2-imidazolin-2-ylohydrazyny i calosc o- grzewa do wrzenia, a nastepnie zateza do obijeto* sci 100 ml, przesacza i schladza. Po dluzszym od¬ staniu wytraca sie 2,2 g pomaranczowego, krysta- 50 licznego osadu o temperaturze topnienia 300— 302°C.Alkalizujac lub macierzysty wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego mozna uzyskac" czer- wohopomaranczowy, krystaliczny osstd wolnej za- 53 sady o temperaturze topnienia 295—298PC.Przyklad XXXVI. l,4-dwumetoksy-$,10-dwu-" formyloantracen 10 g mieszaniny izomerów l,4-dwumetoksy-il,12- -dwuhydroksy-9,10-etanoantracenu rozpuszcza sie 60 w 150 ml lodowatego kwasu octowego i w tempe¬ raturze 50°C dodaje porcjami 30 g czterooctanu olowiu. Po uplywie 2 godzin W temperaturze 50°C roztwór przesacza sie i schladza. Wytracony pomaranczowy, krystaliczny osad przemywa sie w lodowatym kwasem oetówym i suszy, uzyskujac27 ll«4ft* 26 tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 208— 212°C.Przyklad XXXVII. Dwuchlorowodorek bis- -l,4~dwumetoksy-bisn2-imidazolin-2-ylohydrazonu 9,10-dwuformyloantracenu Roztwór 1,7 g l,4^dwumetoksy-9,10-dwuformylo- antracenu w 100 ml n^propanolu poddaje sie dzia¬ laniu 2,06 g 2-imidazolin-2-ylohydrazyny, po czym ogrzewa w ciagu 2 godzin do wrzenia i zateza do objetosci, 50; mL Goracy roztwór przesacza sie uzyskujac zólty osad, który przemywa sie n-pro- panolem i suszy, otrzymujac tytulowy zwiazek o temperaturze topnienia 300-^30&°C.Przyklad XXXVIII. Bls-2-imidazolin-2-ylohy- drazon 2,6^dwufkioro^940-dwuiformyloanitracenu Zawiesine 2,74 g 2,6-dwuiluoro-9,10-dwuformyl©- antracenu i 3,46 g dwuchlorowodorku 2-hydrazyno- -2-imidazoliny w 100 ml etanolu miesza sie i u- trzym-uje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czyim schladza i odsacza wy¬ tracony osad o temperaturze topnienia 300°C.Przyklad XXXIX. Bis-2-imddazolin-2-ylohy- dra-zon 2,6-dwuf1liUQro-9,10^dwuformyloantracenu Zawiesine 2,7 g 2,3-dwumetylo-9,10-dwuformylo- antracenu i 3,46 g dwuchlorowodorku 2-hydrazy- no-2-imidazoliny w 100 ml etanilu miesza sie i u- trzymuje w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i odsacza wytracony osad o temperaturze topnienia 300— 305°C.Przyklad XL. Dwuchlorowodorek bis-2-imi- dazolin-2-ylohydrazonu 1,4-dwumetylo-940-dwufor- myloantracenu Zawiesine 2,6 g l,4-dwumetylo-9,10-dwuformylo- aritracenu i 3,46 g dwuchlorowodorku 2-hydrazyno-. -2-imidazoliny w 100 ml etanolu miesza sie i u- trzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i odsa¬ cza wytracony osad o temperaturze topnienia 185— 196°C.Przyklad XLI. O,10-dwuwodoro-9,10-dwufor- myloantracen Meiszanine 21,3 g weglanu winylenu przedesty¬ lowanego w celu uzyskania bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia 71—73°C pod cisnieniem 28 mm i 4,4 g suchego antracenu utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w temperaturze 165—'17Q°C, po czym de¬ styluje pod próznia w temperaturze 62—64°C i pod cisnieniem 17 mm, uzyskujac 10,2 g brazowej po*- zostalpsoj* Pozostalosc te rozpuszcza sie w IGO ml chl^^^metylenu, dodaje wegla drzewnego i prze¬ sacza. Po przesaczu dodaje sie 100 ml metanolu i calosc schladza, uzyskujac bezbarwny, krystali¬ czny psa4 cyklicznego weglanu cis-9,10-dwuwodo- ro-9,10-etanoantracenodiolu-ll,12 o temperaturze topnienia 2pQ^Z6Z?C.Mieszanine 5,6 g powyzszego produktu, 4,9 g wo¬ dorotlenku potasowego, 6,4 ml wody i 53 ml eta- nojft* miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 79^-t7'5^C, a nastepnie caly dwuskladnikowy uklad przesacza. Przesacz rozciencza sie dwukrotna ob- jetescja wody i schladza, uzyskujac bezbarwny, kJOTtgljLezny osad cis^l0^wuwodoro-9,10^etano- antracenodiolu-11,12 o temperaturze topnienia 202— 204°C.Do mieszaniny 2,38 g powyzszego produktu i 40 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie por- 5 cjami w temperaturze .pokojowej, 4,8 g czteroocta- nu olowiu mieszajac mieszanine w ciagu 10 minut.Nastepnie calosc schladza sie do temperatury 15°C.Wytracony osad przemywa sie lodowatym kwasem octowym, a nastepnie dokladnie woda, uzyskujac 10 bezbarwny osad pozadanego produktu o tempera¬ turze topnienia 144—146°C.Przyklad XLII. Cis-l,4-dwumetoksy-9,10- -dwuwodoro-9,10-dwuformyloantracen 1 g l,4-dwumetoksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etano- antracenodiolu-11,12 dysperguje sie w 30 ml wod¬ nego roztworu zawierajacego 0,77 g nadjodanu po¬ tasowego i 1 ml etanolu, po czym calosc pozosta¬ wia w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej.Wytracony osad przemywa sie dokladnie woda i suszy, uzyskujac zólty osad produktu o temperatu¬ rze topnienia 129—132°C.Przyklad XLIII. Bis-2-imidazolin-2-ylohy- drazon 9¦,10-dwuwodoro-9,10-dwuformyloantracenu % Mieszanine 2,36 g 9,10-dwuwodoro-9,10-dwufor- myloantracenu i 3,46 g dwuchlorowodorku 2-hy- drazynoimidazoliny w 200 ml n^propanolu ogrzewa sie na goracej plycie w ciagu 1,5 godziny, po czym zateza do objetosci 100 ml. Nastepnie mieszanine schladza sie i pozostawia w ciagu nocy do odsta¬ nia. Wytracony osad przemywa sie n^propanolem i suszy. 0,4 g uzyskanego osadu przekrystalizowu* je sie z wody uzyskujac pozadany produkt w po¬ staci bezbarwnych platków o temperaturze topnie¬ nia 258-H262°C. 31 Przyklad XLIV. 2-chloro-0,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformyloantracen Roztwór 15,0 g 2-chloroantracenu w 60,8 g we¬ glanu winylenu utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym ** destyluje pod próznia. Pozostalosc przekrystalizo- wuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i meta¬ nolu, uzyskujac cykliczny weglan cis-2-chloro-9,10- -dwuwodoro-9,10-etanoantracencdiolu-l'l,12, w po¬ staci szarego, krystalicznego osadu o temperaturze 45 topnienia 200—230°C.Mieszanine 12,0 g powyzszego produktu, 9,2 g wodorotlenku potasowego, 12 ml wody i 100 ml etanolu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 75?C, po czym zateza pod próznia do 50 objetosci 50 ml. Do pozostalosci dodaje sie 400 ml wody i odsacza wytracony osad, który przekrysta- lizowuje sie z toluenu i odbarwia weglem drzew¬ nym. Uzyskuje sie bezbarwny, krystaliczny osad cisH2-chloro-9f,10-dwuwodoror9,10-etanoantraceno- M diolu-11,12 o temperaturze topnienia 105—2(10oC.Do roztworu 2,7 g powyzszego produktu w 20 ml kwasu octowego dodaje sie porcjami w tempera¬ turze pokojowej, 5,0 g czterooctanu olowiu zawie¬ rajacego 10*/* kwasu octowego i calosc miesza w M ciagu 1X minut, a nastepnie schladza w mieszani¬ nie wody z lodem. Wytracony osad przemywa sie zimnym kwasem octowym uzyskujac bialawy, kry¬ staliczny osad produktu o temperaturze topnienia 113^H15°C, ** Przyklad XLIV. Dwuchlorowodorek 2-chlorori* ^bis-2-imidazoiin-2-ylohydrazonu 9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuiormyloantraeenu Mieszanine zawierajaca 0,7 g 2-chloro-9,10-dwu- wodoro-9f10-dwufo(rmyloantraceniu i 0,88 g dwu- chlorowodorku 2-hydrazynoimddazoliny w 20 ml n-propanolu utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, odpedzajac w tym czasie poprzez chlodnice zwrotna okolo 10 ml n-propanolu. Nastepnie mieszanine schladza sie i dodaje eteru, uzyskujac zólty, krystaliczny osad produktu o temperaturze topnienia 190°C (rozkl.).Przyklad XLVI. l^chloro-9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformyloantracen Mieszanine 29,5 g l-chloroantracenu i 126 g weglanu winylu poddaje sie reakcji w sposób opi¬ sany w przykladzie IV, uzyskujac brazowy, krysta¬ liczny osad cyklicznego weglanu cis-1-chloro-^,10- -dwuwc^oro-d,10*etsinoantracenodiolu^ll,12 o temp. topnienia 242^250°C.Mieszanine 27,9 g powyzszego produktu, 21,4 g KOft, 28 ml wódy i 230 ml etanolu ogrzewa sie ^n ciagu 2 godzin w temperaturze ^5°C, a nastep¬ nie zateza pod próznia do objetosci 8U ml.pPozo- stalosc rozpuszcza sie w 500 ml chloroformu i przemywa trzykrotnie porcjami po 70 ml wody, po czym odbarwia weglem drzewnym i odpedza chloroform. Zólta pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml toluenu, uzyskujac, po ochlodzeniu, cis-1- -chloro-9,10-dwuwodoro-9ylO-etanoantracenodioWl, 12 w postaci bezbarwnego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 180-^182°C.Do roztworu 0/54 g powyzszego produktu w 5 ml kwasu octowego dodaje sie porcjami, w tempera¬ turze 35°C i 1,0 g czterooctanu olowiu i calosc miesza w ciagu 10 minut, a nastepnie schladza w mieszaninie lodu z woda. Wytracony osad przemy¬ wa sie zimnym kwasem octowym, uzyskujac bez¬ barwny, krystaliczny osad pozadanego produktu o temperaturze topnienia 144—146°C.Przyklad XLVII. Dwuchlorowodorek 1-chlo- ro-bis-2-imidazolin-2-ylohydrazonu 9,10-dwuwodo- ro-9,10-dwuformyloantracenu ^ Mieszanine 3,7 g l-chloro-9,10-dwuwodoro-9,10- -dwuformyloantracenu i 4,64 g dwuchlorowodonku 2-hydrazynoimidazoliny w 100 ml n-propanolu u- trzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, usuwajac w tym czasie przez chlodnice zwrotna okolo 50 ml n-propanolu.Po schlodzeniu i dodaniu do mieszaniny eteru u- zyskuje sie zólty, krystaliczny osad produktu o temperaturze topnienia 200°C (rozkl.)..Przyklad XLVIII. 2^metylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformyloantracen 10 £ 2-metyloantracenu w 50 ml weglanu winy¬ lami utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w temosferze azo¬ tu, po czyim odpedza pod zmniejszonym cisnieniem 11—12 mm, w temperaturze 55°C nadmiar wegla¬ nu wiaylenu, a do pozostalosci dodaje 100 ml chlorku metylenu, przesacza i rozciera z trzy¬ krotna objetoscia metanolu. Uzyskuje sie kremo¬ wy, krystaliczny osad odmiany syn i anty cykli¬ cznego weglanu cis^2-rnetylo*9,ie*dwuwodoro-9,10- -etanoantracenodiolu-11,12 o temperaturze topnie¬ nia, odpowiednio, 225h^227°C i 183^185°C. 2,8 g jednej z odmian uzyskanego produktu o temperaturze topnienia 225—227°C, 2,5 g weglanu 5 potasowego, 2,3 ml wody i 27 ml etanolu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C, a na¬ stepnie dodaje trzykrotnej objetosci wody, uzy¬ skujac odpowiednio odmiane syn lub anty cis-2- -metylo-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenodiolu- 10 -11,12 w postaci jasnozóltego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 227-^228°C 7,4 g drugiej z odmian uzyskanego poprzednio produktu o temperaturze topnienia 183—185°C, 6y15 g wodorotlenku potasowego, 8,1 ml wody i 15 70 ml etanolu poddaje sie reakcji w opasany wy¬ zej sposób, uzyskujac odpowiednia odmiane (syn lub anty) cis-2-metylo-9y10-dwuwodOro-9,10-etano- antracenodiolu-11,12 w postaci kremowego osadu o temperaturze topnienia 153—156°C. . < 20 2,5 g uzyskanego powyzej zóltego, krystaliczne¬ go osadu dysperguje sie w 100 ml roztworu wod¬ nego zawierajacego 2,14 g nadjodanu sodowego i 1 ml etanolu, po czym calosc miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony £8 osad przemywa sie woda i suszy, uzyskujac ja- snozólty osad pozadanego produktu o temperaturze topnienia 125—12$°C.Przyklad XLIX. Dwuchlorowodorek 2-mety- lo-bis-2-iinidazolin-»2^ylohydrazonu 9,10-dwuwodo- so ro-9,10-dwuformyloantracenu Mieszanine 1,9 g 2-metylo-9yl0-dwuwodoro-9,10- -dwuformyloantracenu i 2,63 g dwuchlorowodorku 2-hydrazynoimidazoliny w 150 ml n-propanolu o- grzewa sie do wrzenia i zateza do okolo 50 ml 35 w ciagu ponad 1—2 godzin, po czym przesacza na goraco i schladza. Po dodaniu 2-3 ml acetonu i 200 ml eteru wytraca sie zólty osad pozadanego zwiazku o temperaturze topnienia 210—22Q°C (rozkl.). 40 Przyklad L. 2,3-dwumetylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformyloantracen Mieszanine 35,4 g weglanu winylena i 8,5 £ 2,3-dwumetyloantracenu (Jaylord N. G., Stepan, V. Collect. Czek. Chem. CommM 39, 1700 (1974)). 45 utrzymuje sie w ciagu 20 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza, dodaje 100 ml metanolu, podgrzewa, odbarwia weglem drzewnym, przesacza i schladza, uzyskujac 7,1 g bezbarwnego, krystalicznego osadu cyklicznego we- 50 glanu 2,3-dwumetylo-9,'lO-dwuwodoro-0lO-etanoan- tracenodiolu-11,12 o temperaturze topnienia 207— 212°C.Mieszanine 6,4 g powyzszego produktu, 5 g KOH, 6,6 ml wody i 60 ml etanolu miesza sie w tem- *3 peraturze pokojowej w ciagu 56 godzin. Wytraco¬ ny osad odsacza sie, rozpuszcza w lodowatym kwasie octowym i wytraca z roztworu nadmiarem wody, uzyskujac 4,0 g bezbarwnego osadu 2,3^dwu- metylo-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenodiolu- *o -11,12 o temperaturze topnienia 240—245°C.Do zawiesiny 0,3 g uzyskanego powyzej produk¬ tu w 10 ml wody i 0,1 ml etanolu dodaje sie: 0,243 g nadjodanu sodowego i calosc miesza w cia¬ gu 2,5 godziny w temperaturze 20°C. Wytracony 45 osad przemywa sie woda i suszy, uzyskujac 0,2 g.3i 116 499 S2 tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 113— 117°C.Przyklad LI. Dwuchlorowodorek 2,3-dwume- tylo-bds-2-imidazolin-2-ylohydrazonu 9,10-dwuwo- doro-9,,10HdwufOrmyloantracenu 5 Mieszanine 0,2 g 2,3-dwumetylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-dwuformyloantracenu i 0,3 g dwuchlorowo- dorku 2-hydrazynoimidazoliny w 30 ml n-propa- nolu ogrzewa sie do wrzenia i zateza w ciagu 2 godzin do objetosci 10 ml. Do uzyskanego, zól- 10 tego roztworu dodaje sie 0,5 ml acetonu i 20 ml eteru wytracajac zólty osad. Po odsaczeniu, prze¬ myciu acetonem i wysuszeniu uzyskuje sie 0,15 g produktu o temperaturze topnienia 285—290°C.Przyklad LII. l,4-dwumetylo-9,10-dwuwodo- 15 ro-9,10-dwuformyloantracen Mieszanine 4,12 g 1,4-dwume'tyloantracenu i 17,2 g weglanu winylenu utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu, po czym schladza, dodaje 20 czterokrotna objetosc metanolu, miesza i schladza.Wytracony osad przemywa sie metanolem i suszy, uzyskujac bezbarwny osad cyklicznego weglanu l,4-dwumetylo-9,10-dwuwockro-9,10-etanoantrace- nodiolu-11,12. 25 Mieszanine 4,4 g uzyskanego powyzej produktu, 3,45 g wodorotlenku potasowego, 4,5 ml wody i 40 ml etanolu miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 20°C. Uzyskana dwuwarstwowa mie¬ szanine przesacza sie przez celit i dodaje cztero- 30 krotna objetosc wody, uzyskujac 3,8 g bezbarw¬ nego osadu l,4-dwumetylo-9,10-dwuwodoro-9,10- etanoantracenodiolu-11,12 o temperaturze topnienia 158—160°C.Mieszanine 1,5 g uzyskanego wyzej produktu i 35 1,22 g nadjodanu sodowego w 50 ml wody i 1 ml etanolu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperatu¬ rze 20°C. Wytracony osad przemywa sie woda i suszy, uzyskujac 1,45 g tytulowego zwiaziku o tem¬ peraturze topnienia 159—160°C. *° Przyklad LIII. Dwuchlorowodorek 1,4-dwu- ' metylo-bis-2-imidazolin-2-ylohydrazonu 9,10-dwu- wodoro-9,10-dwuformyloantracenu Mieszanine 1,15 g l,4-dwumetylo-9,10-dwuwodo- ro-9,10-dwuformyloantraeenu i 1,53 g dwuchloro- ^ wodorku 2-hydrazynoimidazoliny w 50 ml n-pro- panolu ogrzewa sie do wrzenia i zateza w ciagu ponad 2 godzin do objetosci 20 ml, po czym do¬ daje 1 ml acetonu i 75 ml eteru. Wytracony ja- snozólty osad odsacza sie, przemywa acetonem i 50 suszy, uzyskujac 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 230^235°C (rozkl.).Przyklad LIV. Izomery syn i anty cykliczne¬ go weglanu cis-l,4-dwumetoksy-9,10Kiwuwodoro- -9,10-etanoantracenodiolu-ll,12 55 15 g 1,4-dwumetoksyantracenu i 55 g weglanu winylenu utrzymuje sie w ciagu 16 godzin w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu, po czym odpedza pod próznia 12 mm w temperaturze 55°C nadmiar weglanu winylenu, a 60 pozostalosc rozrabia z chloroformem i przesacza, uzyskujac 13 g mieszanego osadu zóltych i bez¬ barwnych krysztalów. Podgrzewajac powyzsza mieszanine wraz z chlorkiem metylenu do wrze¬ nia i przesaczajac, uzyskuje sie 10,5 g bezbarwne- 65 go, krystalicznego osadu jednego z izomerów syn lub anty o temperaturze topnienia 283—285°C.Drugi izomer wytraca sie z roztworu chlorofor¬ mowego za pomoca metanolu, a nastepnie przekry- stalizowuje z mieszaniny chlorku metylenu i me¬ tanolu, uzyskujac 5 g bezbarwnego, krystaliczne¬ go osadu o temperaturze topnienia 255—i260°C. Oba izomery daja takie samo widmo w podczerwieni, a w mieszaninie wykazuja obnizona temperature topnienia 233—245°C.Przyklad LV. Izomery syn i anty cis-1,4- -dwumetoksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantraceno- diolu-11,12 Mieszanine 10,5 g cyklicznego weglanu cis-1,4- -dwumetoksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantraceno- diolu-11,12 o temperaturze topnienia 283—285°C, 8,5 g KOH, 12 ml wody i 85 ml etanolu miesza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej.Wytracony osad przemywa sie woda i suszy, uzy¬ skujac 5,0 g jednego z izomerów o temperaturze topnienia 187—188°C.Drugi izomer, syn lub anty, uzyskuje sie w ten sam sposób z 4,0 g odpowiedniego, cyklicznego weglanu o temperaturze topnienia 238—245°C.Uzyskuje sie 2,1 g produktu o temperaturze top¬ nienia 183—185°C. Oba izomery daja takie samo widmo w podczerwieni, a w mieszaninie wykazuja obnizona temperature topnienia 155—158°C.Przyklad LVI. Dwuchlorowodorek bis-2-imi- dazolin-2-ylohydrazonu l,4-dwumetoksy-9,10-dwu- wodoro-9,10-dwuformyloantracenu Mieszanine 1,5 g l,4-dwumetoksy-9,10-dwuwodo- ro-9,10-dwuformyloantracenu i 1,8 g dwuchlorowo- dorku 2-hydrazyno-2-imiidazoliny w 100 ml n-pro- panolu ogrzewa sie do wrzenia i zateza w ciagu ponad 2 godzin do objetosci 50 ml, po czym prze¬ sacza w celu sklarowania, alkalizuje nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego i rozcien¬ cza trzykrotna objetoscia wody.Uzyskuje sie 1,5 g wolnej zasady w postaci zóltego osadu o temperaturze topnienia 235—240°C.Dwuchlorowodorek uzyskuje sie rozpuszczajac 1 g wolnej zasady w 40 ml n^propanolu i dodajac 1 ml 7 normalnego, bezwodnego roztworu HC1 w etanolu. Uzyskany roztwór zateza sie do oleju i przekrystalizowuje z n^propanolu uzyskujac 0,3 g bezbarwnego osadu tytulowego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 250—255°C.Przyklad LVII. Bis-2^imidazolin-2-ylohydra- zon 7,12-dwuwodorobenzo a dwuformyloantracenu 1,43 g 7,12-dwuwodoro-7,12-dwuformylobenzo a antracenu (Neuman i Din, J. Org. Chem., 36, 966 (1971)) rozpuszcza sie w 100 ml wrzacego n-propa- nolu, do roztworu dodaje 1,73 g dwuchlorowodorku 2-hydrazynoimidazoliny i ogrzewanie kontynuuje w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine przesacza sie na goraco w celu sklarowania i oziebia. Wy¬ tracony pomaranczowy osad odsacza sie i przemy¬ wa n-propanolem. Przesacz i popluczyny n^propa- nolowe laczy sie i zateza do 1/2 objetosci, po czym rozciencza woda do objetosci 200 ml i alkalizuje nasyconym roztworem weglanu sodowego.Uzyskana gumiasta pozostalosc przemywa sie wo¬ da, przesacza, rozpuszcza w metanolu i straca wo¬ da. Uzyskuje sie wolna zasade w postaci osadu oSS 116 m u temperaturze topnienia lflOMias^. Zasade ta prze¬ prowadza sie w chlorowodorek na drodze rozpusz¬ czenia w n-propanolu, dodania do roztworu 6 n roztworu HC1 w * n-propanolu i schlodzenia. Uzy¬ skuje sie osad dwuchlorowodorku o temperaturze 8 topnienia 245—i250°C.Przyklad LVIII. 5,12-dwuwodoro-5,l2-dwu- formylobenzo[b]-antracen Mieszanine 7,0 g benzo[b]antracenu i 26 g we¬ glanu winylenu utrzymuje sie w ciagu 20 godzin 10 w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmo¬ sferze azotu, po czyim odpedza pod próznia (9 mm), w temperaturze 57°C weglan winylenu, a do po¬ zostalosci dodaje 25 ml chlorku metylenu i prze¬ sacza. Do przesaczu dodaje sie dwukrotna obje- 1S tosc metanolu i schladza. Wytracony osad odsacza sie (zachowujac lug macierzysty), przekrystalizo¬ wuje z 60 ml 1,2-dwuchlorometanu i przemywa metanolem. Lug macierzysty zateza sie, uzyskujac gumiasty osad, który przekrystalizowuje sie z 20 mieszaniny chlorku metylenu i metanolu, uzy¬ skujac ^zary osad. Polaczone osady przekrystali¬ zowuje sie z octanu etylu, dodajac wejgla drzew¬ nego.Uzyskuje sie bezbarwny osad cyklicznego wegla- a nu 5,12-dwuwodoro-5,12-etanobenzo[b]antracenodio- lu-13,14. Mieszanine 1,3 g cyklicznego weglanu, 1,05 g KOH, 1 ml wody i 15 ml etanolu miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60—65°C. Mie¬ szanine rozciencza sie 1—2 objetosciami wody _i so przesacza. Osad przemywa sie woda i suszy, uzy¬ skujac cis-5,12-dwuwodoro-5,12-etanobenza[b]antra- cenodiolu-13,14 w postaci bezbarwnego osadu. Do roztworu 2,6 g cis-5,12-dwuwodoro-5,12-etanoben- zo[b]antracenodiolu-13,14 w 400 ml lodowatego M kwasu octowego dodaje sie w temperaturze 20°C, porcjami, 4,4 g czterooctanu olowiu i mieszanine miesza w ciagu 45 minut, po czym odsacza wytra¬ cony, lekkopurpurowy osad, który przemywa sie lodowatym kwasem octowym, woda i suszy. Uzy- tt skuje sie 1,0 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 170^172°C.Przyklad LIX. Dwuchlorowodorek bis-2-imi- dazolinn2-ylohydrazonu 5,12-dwuwodoro-5,12-dwu- formylobenzo[b]-antracenu 45 Mieszanine 0,85 g 5,12-dwuwodoro-5,12-dwufor- mylobenzo[b]antracenu i 1,04 g dwuchlorowodorku 2-hydrazynoimidazoliny w 60 ml n-propanolu o- grzewa sie do wrzenia i zateza w ciagu 2,5 go¬ dziny do objetosci 30 ml, po czym przesacza w 50 celu sklarowania i pozostawia w ciagu 48 godzin do schlodzenia. Wytraca sie 0,12 g ciemnoczerwo¬ nego, krystalicznego osadu produktu o tempera¬ turze topnienia 290—295°C. Dodatkowa ilosc pro¬ duktu mozna uzyskac w postaci wolnej zasady, M rozcienczajac lug macierzysty woda i alkalizujac go roztworem weglanu sodowego. Wytracony suro¬ wy produkt przekrystalizowuje sie z metanolu, uzyskujac 0,15 g ciemnoczerwonego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 230—233°C. 60 Przyklad LX. 7,12-dwuibrmylobenzo[a]an- tracen Mieszanine izomerów 7,12-dwuwodoro-7,12-dwu- formylobenzo[a]aniracenu (Newman i Din, J, Org.Chem., 36, 967 (1971)) dysperguje sie w 75 ml lo- 65 dowatego kwasu octowego, dodajac 6 g szesciowo- dzianu chlorku zelazowego i miesza w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Wytracony zólty osad odsacza sie, przemywa kwasem octowym i woda, uzyskujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 197—)198°C.Przyklad LXI. Dwuchlorowodorek bis-2nimi- dazolin-2-ylohydrazonu 7,12-dwuformylobenzo[a]- antracenu Roztwór 0,57 g 7,12^dwuformylobenzo[a]antrace- nu i 0,70 g 2-imidazolinn2^1yohydrazyny w 50 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia i zateza w ciagu 3 godzin do objetosci 20 ml, po czym schla¬ dza w ciagu 3 dni. Wytracony pomaranczowy osad odsacza sie, przemywa n^propanolem i suszy, uzy¬ skujac produkt o temperaturze topnienia 240— 245°C.Rozcienczajac lug macierzysty dwukrotna obje¬ toscia wody i alkalizujac roztworem kwasnego weglanu sodowego uzyskuje sie wolna zasade pro¬ duktu w postaci pomaranczowego osadu o tempe¬ raturze topnienia 210—215°C Przyklad LXII. 5,12-dwuformylobenzo[ib]an- tracen Do roztworu 5 g 13,14-dwuhydroksy-5,12-etano- benzeno[b]antracenu w 110 ml lodowatego kwasu octowego dodaje sie w jednej porcji 15,4 g cztero¬ octanu olowiu, po czym calosc miesza w ciagu 3 godzin w" temperaturze 30—40°C. Wytracony pur¬ purowy osad przemywa sje kwasem octowym, wo¬ da, suszy i przekrystalizowuje z mieszaniny chlor¬ ku metylenu i metanolu, uzyskujac purpurowy osad produktu o temperaturze topnienia 215— 217°C.Przyklad LXIII. Dwuchlorowodorek bis-2- -iimidazolin-2-ylohydrazonu 5,12-dwuformylobenzo- [b)antracenu Zawiesine 1,0 g 5,12-dwuformylobenzo[b]antrace- nu i 1,2 g 2-imidazolin-2-ylohydrazyny w 75 ml n-propanolu ogrzewa sie do wrzenia i zateza do objetosci 50 ml. Wytracony osad odsacza sie na goraco i przemywa n^propanolem, uzyskujac pur¬ purowy osad produktu o temperaturze topnienia 320—325°C.Przyklad LXIV. Dwuchlorowodorek bis-/2- -imidazolin-2-ylohydrazonu/-l,5-dwu;fluoro-9,10-an- tracenodwukarboksyaldehydu Mieszanine 1,0 g l,5-dwufluoro-9,10-antraceno- dwukarboksyaldehydu, 1,3 g dwuchlorowodorku 2- -hydrazynoimidazoliny i 150 ml izopropanolu o- grzewa sie do wrzenia przez 4 godziny i chlodzi uzyskujac lf75 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 309°C z rozkladem.Przyklad LXV. Dwuchlorowodorek bds-/2- -imidazoliin-2-ylohydrazonu/-i2-fIuoro-9ylO-antrace- nodwukarboksyaldehydu Mieszanine 0,6 g 2-fluoro-9,10-arntracenodwukar- boksyaldehydu, 0,84 g dwuchlorowodorku 2-hydra- zynodmidazoliny i 70 ml n-propanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz. Roztwór odparowuje sie do 1/2 objetosci i chlodzi uzysku¬ jac 1,0 g produktu o temperaturze topnienia 300°C z rozkladem.Przyklad LXVL Dwuchlorowodorek bis-/2-tt -imidazolin-2-yiohydrazonu/-l-fluoro-9,10-antrace- no-dwukarbaksyaldehydu Mieszanine 0,6 g l-fluoro-9,10-antracenodwukar- boksyaldehydu, 0,84 g, dwuchlorowodorku 2-hydra¬ zynoimidazoliny i 70 ml n-propanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godz., odparowuje do 1/2 objetosci, Chlodzi i traktuje "heksanem uzy¬ skujac 1,0 g produktu o temperaturze topnienia 215^220°C.Przyklad LXVII. Dwuchlorowodorek bis-/2- -imidazolin^2-ylohydrazonu^l-chloro-9,10-antrace- nodwukarfooksyaldehydu Mieszanine 2,2 g l-chloro-9,i0-antracenodwukar- boksyaldehydu, 2,84 g 2-hydrazynoimidazoliny i 25t) ml 1-propanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 1,5 godziny, odparowuje do objeto¬ sci 125 ml i chlodzi uzyskujac 2,7 g produktu w formie pomaranczowych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 230°C z rozkladem.Przyklad LXVIII. Dwuchlorowodorek bis-/2- -imidazolin-2-ylohydrazonu/Hl-chloro-2^metylo^9,10- -antracenodwukarboksyaldehydu Mieszanine 0,43 g l-chloro-2-metylo-9,10-antrace- nodwukarboksyaldehydu, 0,53 g dwuchlorowodorku 2-hydrazynoimidazoliny i 40 ml n-propanolu o- grzewa sie do wrzenia przez 1,5 godziny, odparo¬ wuje do 20 ml ^objetosci, chlodzi i zadaje eterem uzyskujac 0,75 g produktu o temperaturze topnie¬ nia 215—220°C.Przyklad LXIX. Czterochlorowodorek 1,1'- -[9,10-antryleno^bis/metylidenonitryloJbis-J3-/4-piry- dylometylo/guanidyny Mieszanine 3,5 g 9,10-antracenodwukarboksyal- dehydu, 7,4 g dwuchlorowodorku l-amino-2-/piryd- -4-ylometylo/-guanidyny, 150 ml etanolu i 10 ml . wody ogrzewa sie flxd chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Mieszanine chlodzi sie do temperatury pokojowej i zbiera produkt uzyskujac 9,5 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 299—302°C.Przyklad LXX. Czterochlorowodorek 1,1'- -([9,10-antryleno-bis/metylidenonitrylo|[/ibis-'[3-/3-pi- rydylometylo/guanidyny Mieszanine 0,98 g 9,10-antracenodwukarboksyal- dehydu, i2,3 g dwuchlorowodorku l-amino-3-/piryd- -3-ylometyilo/guanidyn, 40 ml etanolu i 2 ml wo¬ dy ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny, chlodzi do temperatury pokojowej i odsa¬ cza uzyskujac 2,6 g produktu o temperaturze top¬ nienia 298—302°C.Przyklad LXXI. Czterochlorowodorek 1,1'- -(9,10-atryleno^bis/metylidenonitrylo/ibis]3-/2-piry- dylometylo/guanidyny Mieszanine 3,5 g 9,10-antracenodwukarboksyal- dehydu, 7,4 g dwuchlorowodorku l-amino-2n/piryd- -2-ylometylo/-guanidyny i H50 ml etanolu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny, chlodzi i odsacza uzyskujac 9,9 g produktu o temperaturze topnienia 285^290°C. « Przyklad LXXII. Dwuchlorowodorek bis-/2- -imidazolin-2-yIohydrazonu/-2-etylo-9,10-antraceno- dwukarboksyaldehydu Mieszanine 3,0 g 2-etylo-9,10-antracenodwukarbo- ksyaldehydu 4,0 g dwuchlorowodorku S^hydrazy- noimidazoliny i 200 ml n-propanolu ogrzewa sie -do wrzenia przez 2 godziny i zateza do objetosci 116 409 50 ml. Mieszanine chlodzi sie uzyskujac 3,1 g produktu (pomaranczowe krysztaly) o temperatu¬ rze topnienia 287—290°C.Przyklad LXXIII. Dwuchlorowodorek 1,1'- n[2-chloro-9,10-antrylenobis/metyllidenonitrylo[/dwu- guanidyny Mieszanine 2,7 g 2-chloro-9,10-antracenodwukar- boksyaldehydu, 2,7 g ikwasnego weglanu arhinogua- nidyny, 3,0 ml 6,55 N chlorowodorku w n-propa- nolu i 250 ml n-propanolu ogrzewa sie pod chlod¬ nica zwrotna przez 1,5 godziny. Rotzwór odparo¬ wuje sie do 1/2 objetosci i chlodzi uzyskujac 1,0 g produktu w formie pomaranczowych krysztalów o temperaturze topnienia 322—324°C. 19 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydra- zonu o ogólnym wzorze 1, w którym A, B i C oznaczaja wspólnie grupe antracenowa lub grupe 9,10-dwuwodoroantracenowa, Z oznacza trójwarto¬ sciowa grupe o wzorze 4 lub 5, w którym n ozna¬ cza liczbe 0, 1, 2 lub 3, a R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cy- kloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe fenylo- wa lub grupe benzylowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rj ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o Jl—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub grupe o wzorze 6 lub 7, w którym m oznacza liczbe 2, 3, 4 lub '5, R7 ozna¬ cza grupe aminowa, anilinowa, hydrazynowa, mo- nohydroksyalkiloaminowa o 2—4 atomach wegla, w której grupa hydroksylowa nie moze znajdowac sie przy atomie wegla alfa w stosunku do atomu azotu, alkiloaminowa o 1—4 atomach wegla, dwu- alkiloaminowa, w której kazda z grup alkilowych sklada sie z 1—4 atomów wegla, cykloalkiloami- nowa o 3—6 atomów wegla, benzyloaminowa, a-fe- netyloamdnowa, ^-fenetyloaminowa, 2-furfuryloa- minowa, 3-furfuryloaminowa, a^tienyloaminowa, /?- -tienyloaminowa, «Hpirydylometyloaminowa, fi-pi- rydylometyloaminowa, y-pirydylometyloaminowa, indanyloaminowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, N-metylopiperazyno- wa, alkoksyIowa o 1—4 atomach wegla lub tioal- kilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tle¬ nu, siarki lub grupe iminowa o wzorze R'—N = , w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu, siarki lub dwuwartosciowa grupe o wzorze 8, w którym Rg oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub grupe monohydro- ksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, w której gru¬ pa hydroksylowa nie moze znajdowac sie przy ato¬ mie wegla alfa w stosunku do atomu azotu, R3, R4, R5 i Re oznaczaja, kazdy z osobna, atom wo¬ doru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe hydroksy¬ lowa, nitrowa, aminowa, sulfonamidowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, przy czyim Rj i R4 moga wspólnie z atomami wegla do których sa przyla¬ czone tworzyc grupe fenylowa z zastrzezeniem, ze w tym przypadku Ri musi oznaczac atom wodo¬ ru, a Rj -grupe o wzorze 9, w którym m i R$ maja podane wyzej znaczenie, ccaz ich dopuszczal-116 499 37 38 nych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasa¬ mi i czwartorzedowych soli amonowych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R3, R4, R5 i R6 oraz A, B, C i Z maja podane o ogólnym wzorze H2N—N/Ri/R2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie oraz w razie potrzeby, tworzy sie dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasem lub czwartorzedowe sq- wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji z hydrazyna 5 je amonowe, WZÓR 1 N-(CHJ i L m WZÓR 2 N-(CH2)m116 499 (CH2)n-.C = R I -CH -CH = ! -N - R 8 WZÓR 8 WZÓR H WZÓR 5 X II -C - R, N — (CHJ II I -C — N -R, 8 WZÓR 6 WZÓR 9 N - (CH2)m II I l -C - Y - z = n - n; -R, SR.WZÓR ?• WZÓR 10 Z=0 Z=0 WZÓR 3 rl\H- NRe /?, £ N -N WZÓR 1 -R.SCHEMAT DN-3, zam. 252/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydra- zonu o ogólnym wzorze 1, w którym A, B i C oznaczaja wspólnie grupe antracenowa lub grupe 9,10-dwuwodoroantracenowa, Z oznacza trójwarto¬ sciowa grupe o wzorze 4 lub 5, w którym n ozna¬ cza liczbe 0, 1, 2 lub 3, a R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cy- kloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe fenylo- wa lub grupe benzylowa, Ri oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, Rj ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa o Jl—4 atomach wegla, grupe fenylowa lub grupe o wzorze 6 lub 7, w którym m oznacza liczbe 2, 3, 4 lub '5, R7 ozna¬ cza grupe aminowa, anilinowa, hydrazynowa, mo- nohydroksyalkiloaminowa o 2—4 atomach wegla, w której grupa hydroksylowa nie moze znajdowac sie przy atomie wegla alfa w stosunku do atomu azotu, alkiloaminowa o 1—4 atomach wegla, dwu- alkiloaminowa, w której kazda z grup alkilowych sklada sie z 1—4 atomów wegla, cykloalkiloami- nowa o 3—6 atomów wegla, benzyloaminowa, a-fe- netyloamdnowa, ^-fenetyloaminowa, 2-furfuryloa- minowa, 3-furfuryloaminowa, a^tienyloaminowa, /?- -tienyloaminowa, «Hpirydylometyloaminowa, fi-pi- rydylometyloaminowa, y-pirydylometyloaminowa, indanyloaminowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, N-metylopiperazyno- wa, alkoksyIowa o 1—4 atomach wegla lub tioal- kilowa o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tle¬ nu, siarki lub grupe iminowa o wzorze R'—N = , w którym R' oznacza atom wodoru lub grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu, siarki lub dwuwartosciowa grupe o wzorze 8, w którym Rg oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla lub grupe monohydro- ksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, w której gru¬ pa hydroksylowa nie moze znajdowac sie przy ato¬ mie wegla alfa w stosunku do atomu azotu, R3, R4, R5 i Re oznaczaja, kazdy z osobna, atom wo¬ doru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe hydroksy¬ lowa, nitrowa, aminowa, sulfonamidowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, przy czyim Rj i R4 moga wspólnie z atomami wegla do których sa przyla¬ czone tworzyc grupe fenylowa z zastrzezeniem, ze w tym przypadku Ri musi oznaczac atom wodo¬ ru, a Rj -grupe o wzorze 9, w którym m i R$ maja podane wyzej znaczenie, ccaz ich dopuszczal-116 499 37 38 nych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasa¬ mi i czwartorzedowych soli amonowych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R3, R4, R5 i R6 oraz A, B, C i Z maja podane o ogólnym wzorze H2N—N/Ri/R2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie oraz w razie potrzeby, tworzy sie dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasem lub czwartorzedowe sq- wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji z hydrazyna 5 je amonowe, WZÓR 1 N-(CHJ i L m WZÓR 2 N-(CH2)m116 499 (CH2)n-.C = R I -CH -CH = ! -N - R 8 WZÓR 8 WZÓR H WZÓR 5 X II -C - R, N — (CHJ II I -C — N -R, 8 WZÓR 6 WZÓR 9 N - (CH2)m II I l -C - Y - z = n - n; -R, SR. WZÓR ?• WZÓR 10 Z=0 Z=0 WZÓR 3 rl\H- NRe /?, £ N -N WZÓR 1 -R. SCHEMAT DN-3, zam. 252/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL
PL1978211284A 1977-11-28 1978-11-27 Process for manufacturing novel hydrazone derivatives PL116499B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85514677A 1977-11-28 1977-11-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL211284A1 PL211284A1 (pl) 1980-02-11
PL116499B1 true PL116499B1 (en) 1981-06-30

Family

ID=25320461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1978211284A PL116499B1 (en) 1977-11-28 1978-11-27 Process for manufacturing novel hydrazone derivatives

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JPS5488251A (pl)
AU (1) AU524932B2 (pl)
BE (1) BE872309A (pl)
CA (1) CA1117535A (pl)
DK (1) DK168333B1 (pl)
GR (1) GR69988B (pl)
GT (1) GT197855057A (pl)
HU (1) HU179661B (pl)
IL (1) IL55853A (pl)
PL (1) PL116499B1 (pl)
PT (1) PT68805A (pl)
SU (1) SU1131867A1 (pl)
ZA (1) ZA786160B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4564786B2 (ja) * 2004-06-07 2010-10-20 株式会社日本ファインケム １−置換―１―アミノグアニジン又はその塩、及びこれらの製造方法
KR20160099081A (ko) 2013-07-26 2016-08-19 업데이트 파마 인코포레이트 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법

Also Published As

Publication number Publication date
GT197855057A (es) 1980-05-20
DK168333B1 (da) 1994-03-14
DK529778A (da) 1979-05-29
AU524932B2 (en) 1982-10-14
JPS6346064B2 (pl) 1988-09-13
PT68805A (en) 1978-12-01
AU4201078A (en) 1979-06-07
IL55853A0 (en) 1979-01-31
PL211284A1 (pl) 1980-02-11
GR69988B (pl) 1982-07-23
SU1131867A1 (ru) 1984-12-30
ZA786160B (en) 1980-06-25
CA1117535A (en) 1982-02-02
BE872309A (fr) 1979-05-28
HU179661B (en) 1982-11-29
JPS5488251A (en) 1979-07-13
IL55853A (en) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3673241A (en) Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
WO2003020722A1 (de) Neue dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JPH0840892A (ja) 癌細胞に対して活性を有する白金錯体
KR840001965B1 (ko) 안트라센-9,10-비스-카르보닐-히드라존 유도체 제조방법
EP0000220B1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3956262A (en) Triazenoimidazoles
PL101099B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych trojchloroacetamidyn
JPS63192758A (ja) １‐（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ．‐ブチルベンゾイル）ホモピペラジンおよびその誘導体
IE56107B1 (en) Amidine derivatives of mitomycins
CN106749271B (zh) 一类[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]嘧啶酮类杂环化合物、其制备方法及其用途
JPS6248669A (ja) フエニルキノリン誘導体、その製造法および医薬組成物
CN109438323A (zh) 一类具有抗肿瘤活性的棉酚-靛红席夫碱类化合物及其合成方法
US3164598A (en) Substituted 1, 4-diazabicyclo[4.3.0]nonanes and methods for their preparation
GB1567313A (en) 2,3-dihydro-3-hydroxy-1h-benz-(de)isoquinolin-1-one derivatives
PL116499B1 (en) Process for manufacturing novel hydrazone derivatives
JPS63141955A (ja) トリベンジルアミン誘導体
DE2409262A1 (de) Imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu azacycloalkane
IE47633B1 (en) Novel anthracene-9, 10-bis-carbonyl hydrazones and derivatives
US3992391A (en) 1,3-Disubstituted thiourea compounds and preparation thereof
JPS63264580A (ja) ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン
US3651079A (en) 1-aryl-5-hydroxyalkyl-hydantoins
US4187373A (en) Novel dihydrobenzanthracene derivatives
EP1220838B1 (de) Bis(1-aziridino-1-hydroxyiminomethyl)-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als antitumormittel
SU980624A3 (ru) Способ получени имидазо (2,1-в) хиназолинов или их солей
EP0004904B1 (de) 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung