PL115155B1 - Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles - Google Patents
Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles Download PDFInfo
- Publication number
- PL115155B1 PL115155B1 PL20962876A PL20962876A PL115155B1 PL 115155 B1 PL115155 B1 PL 115155B1 PL 20962876 A PL20962876 A PL 20962876A PL 20962876 A PL20962876 A PL 20962876A PL 115155 B1 PL115155 B1 PL 115155B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylaminosulfonyl
- amino
- formula
- benzimidazole
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 benzoyloxyimino group Chemical group 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 29
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RZMKWQVADPIKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 13
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=S(=O)=O)N=C21 IYUBCLHILARKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 8
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- RQUFEIGQKKAODE-UHFFFAOYSA-N (2-aminobenzimidazol-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQUFEIGQKKAODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNCIRTDOBZGUMB-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)CC)=NC2=C1 ZNCIRTDOBZGUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRGHQBXKSHAQRB-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2NC(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 XRGHQBXKSHAQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N=O APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 4,5-diaminocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C(N)C=CC(=O)C1 KROFADHHHXIPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)CC(=O)C=C1 MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100366940 Mus musculus Stom gene Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SOJWEAJNHAWZTG-UHFFFAOYSA-N bis(4-chloro-3-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 SOJWEAJNHAWZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- HUOIDCCHUGUZQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 HUOIDCCHUGUZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical group [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MJAWYHPMDLQUJC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzimidazol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N(C)C)C=NC2=C1 MJAWYHPMDLQUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzi- midazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze —NRSR4, w którym Rj, i R4 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, R± oznacza atom wodoru lub grupe acylowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, R2 grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe fenyIowa. Z oznacza atom tlenu, grupe acy- loksyiminowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, gru¬ pe benzoiloksyiminowa lub grupe metoksykarbo- nyloksyiminowa, przy czym podstawnik o wzorze 2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6. Zwiazki te hamuja rozwój wirusów, zwlaszcza rhinowirusów, wirusów poliomelitis oraz wirusów Coxsackie, echo i Men- go, przy czym posiadaja one korzystniejsze wlas¬ ciwosci niz znane zwiazki o dzialaniu przeciwwiru- sowym.Zakres wystepowania schorzen górnych dróg od¬ dechowych powodowanych przez wirusy jest ogromny. Stwierdzono, ze w samych Stanach Zje¬ dnoczonych wystepuje miliard przypadków zacho¬ rowan rocznie. Badania przeprowadzone w Anglii (Tyroli i Bynos, Lancet, 76, 1966) wykazaly, ze 74% osób chorujacych na grype zostalo zakazonych rhinowirusami.Jak dotychczas stwierdzono, wirus ten ma co najmniej 80 odmian, co powoduje, ze opracowa¬ nie skutecznej szczepionki jest niewykonalne i dla- 2 tego zastosowanie chemoterapii moze odniesc po¬ zadany skutek.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo 5 stwierdzic za pomoca próby tlumienia wzrostu ly- sinek wirusowych, podobnie jak to opisal Siminoff (Applied Microbiology, 9/1, 66, 1961).Niektóre 1-dwumetyloaminosulfonylo-21amirioben- 10 zimidazole o wlasciwosciach przeciwgrzybowych opisano w opisie Stanów Zjedn. Ameryki nr 3 853 908.Sposób wytwarzania nowych karbonylopodsta¬ wionych 1-sulfonylowych benzimidazolf o wzorze 1, 15 w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na ewentual¬ nym poddaniu 1-sulfonylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 3, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, reakcji hydroksylamina, przy czym 20 otrzymuje sie przejsciowy zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe hydroksyiminowa, a nastepnie na acylowaniu zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe hydroksyiminowa lub atom tlenu, przy czym otrzymuje sie zwiazek 25 o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe acyloksy- iminowa zawierajaca 1—4 atomy wegla i/lub Ri oznacza grupe acylowa zawierajaca 1—4 atomy wegla.W opisie zastosowano nastepujace terminy i okre- 30 slenia. 115 155115 155 4 Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—4 ato¬ my wegla" oznacza rodniki weglowodorów alifa¬ tycznych o lancuchach prostych lub rozgalezio¬ nych takie jak: metylowa, etylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, Il-rz. butylowa i Ill-rz.-bu- tylowa. Okreslenie to obejmuje równiez termin „grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomów wegla".Subsratem poddawanym reakcji jest 1-sulfonylo- benzimidazol nazywany dalej sulfonylobenzimida- zolem. Zwiazek ten otrzymuje sie w reakcji ben- zimidazolu z chlorkiem sulfonylu.W wyniku reakcji tautomerycznego ibenzimida- zolu, czyli zawierajacego atom wodoru przy do- wolnyrn .atomie aiolu i chlorku sulfonylu, otrzy¬ muje sie z reguly mieszanine izomerów sulfonylo- benzimidazolu podstawionego w pozycjach 5 lub 6, w stosunku 1:1. Izoftjery rozdziela sie metoda chro¬ matografii kolumnowej, badz na drodze krystali¬ zacji frakcjonujacej. Zwykle z roztworu zawiera¬ jacego mieszanine izomerów pierwszy krystalizuje izomer z podstawnikiem w pozycji 6.Izomery mozna identyfikowac porównujac widma magnetyczne rezonansu jadrowego protonów feny- lowych w zakresie od 7,0 do 8,3 ppm.Niektóre zwiazki o wzorze 1, mozna otrzymac poprzez odpowiednie przeksztalcenie posrednich sulfonylobenzimidazoli w reakcji acylowania.W przypadku, gdy reakcji poddaje sie mieszanine izomeryczna sulfonylobenzimidazoli, to otrzyma¬ ne izomery mozna rozdzielic na drodze krystali¬ zacji frakcjonowanej lub metoda chromatogra¬ ficzna. 2-Acyloaminosulfonylobenzimidazole% w których Rt ma znaczenie inne niz atom wodoru, wytwarza sie korzystnie na drodze acylowania 2-aminosul- fonylobenzimidazolu odpowiednimi bezwodnikami kwasowymi. Na przyklad, w wyniku mieszania w temperaturze pokojowej mieszaniny izomerów l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzoilo- benzimidazolu z bezwodnikiem kwasu octowego otrzymuje sie mieszanine 1-dwumetyloaminosulfo- nylo-2-acetamido-5(6)-benzoilobenzimidazolu.Izomeryczne sulfonylobenzimidazole z grupa acetamidowa w pozycji 2 mozna rozdzielic na dro¬ dze krystalizacji frakcjonowanej z acetonu albo korzystnie z metanolu lub etanolu.Estry etylowe kwasu benzimidazolokarboksylo- wego-5(6) podstawione w pozycji 2 sa szczególnie odpowiednimi substratami, poniewaz funkcja estro¬ wa latwo reaguje tworzac inne produkty posred¬ nie, które mozna przeksztalcic w produkty kon¬ cowe. .Sulfonylo-5(6)-ketobenzimidazole, w których Z oznacza atom tlenu otrzymuje sie w reakcji odpo¬ wiednich 5(6)-ketobenzimidazoli z chlorkiem sul¬ fonylu. Wyjsciowy ketobenzimidazol mozna otrzy¬ mac znanymi metodami stosowanymi przy synte¬ zie benzimidazoli z odpowiedniej keto-o-fenyleno- dwuarniny.W belgijskim opisie patentowym nr 93 791 opi¬ sano sposób otrzymywania keto-o-fenylenodwu- a-min o wzorze 4, w którym Rg oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, cykloalkilowa lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, nizsza gru¬ pe alkilowa lub grupe alkosylowa.W procesie tym stosuje sie amonolize i redukcje 4-chloro-3-nitrofenyloketonu, który uzyskuje sie w reakcji Friedel-Crafts'a jednym z dwóch spo¬ sobów: (1) przez reakcje chlorku 4-chlorowco-3- 5 -nitrobenzoilu z odpowiednim weglowodorem, lub (2) przez reakcje chlorobenzenu z odpowiednim chlorkiem kwasowym i nastepnie nitrowanie pier¬ scienia aromatycznego.Ewentualnie ketobenzimidazole wytwarza sie 10 z acetanilidu przez acylowanie metoda Friedel- -Crafts'a za pomoca odpowiedniej pochodnej kwa¬ su alkanokarboksylowego o 2—8 atomach wegla.Otrzymany 4-ketoacetanilid poddaje sie nitrowaniu uzyskujac 2-nitro-4-ketoacetanilid. Nastepnie w wy- 15 niku hydrolizy otrzymuje sie 2-nitro-4-ketoaniline^ która po katalitycznym uwodornieniu przeksztalca sie w 4-keto-o-fenylenodwuamin.Ten ostatni zwiazek w wyniku cyklizacji prze¬ ksztalca sie w odpowiedni 5(6)-ketobenzimidazol 20 podstawiony w pozycji 3. Sposób otrzymywania sulfonylo-5(6)-ketobenzimidazolu ilustruje nastepu¬ jacy przyklad. Substratem jest 4-propionyloaceta- nilid, który nitruje sie w temperaturze 0°C otrzy¬ mujac 2-nitro-4-propionyloacetanilid. Acetanilid 25 poddaje sie hydrolizie i nastepnie katalitycznemu uwodornieniu otrzymujac 4-propionylo-o-fenyleno- dwuamine, która poddaje sie reakcji z bromkiem cyjanu uzyskujac 2-amino-5(6)-propionylobenzida- zol. Propionylobenzimidazol poddaje sie reakcji z. chlorkiem dwumetylosulfonylu otrzymujac 1-(N,N- -dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-propiony- lobenzimidazol.Sulfonylo-5(6)-ketobenzimidazole mozna podda¬ wac reakcji hydroksyloamina otrzymujac ich oksy- 35 my lub inne pochodne. Grupe ketonowa mozna uaktywnic przez protonowanie sulfonylobenzimida- zolu w srodowisku kwasnym przez co latwiej two¬ rzy sie podwójne wiazanie miedzy stomem wegla i azotu. 40 Grupy funkcyjne zawierajace atom azotu naz¬ wano stosowanie do reagenta karbonylowego, z któ¬ rego pochodza, jak na przyklad: reagent karbonylowy — nazwa grupy zawierajacej atom azotu hydroksyloamina — grupa hydroksyiminowa acyloksyamina — grupa acylokosyiminowa benzoiloksyamina — grupa benzoiloiminowa W celu zachowania jednakowego nazewnictwa, sulfonylobenzimidazole beda okreslane jako po- ^ chodne sulfonylowe. Na przyklad, produkt reakcji chlorku dwumetylosulfamylu i 2-amino-3-benzoilo- -benzimidazolu nazywa sie l-(N,N-dwumetyloamino- sulfonylo)-2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol a nie 1-dwumetylosulfamylo-2-amino-5(6)-benzoilobenzi- 55 midazol.Korzystnymi sulfonylobenzimidazolami sa zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe izopro¬ pylowa lub dwumetyloaminowa, RA oznacza atom. wodoru lub grupe formylowa, R2 oznacza grupe 60 fenylowa lub grupe propylowa, a Z oznacza atom tlenu lub grupe acyloksyiminowa o 1—3 atomach wegla. i Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc prze- ciwwirusowa w szerokim zakresie. Ich szczególna K skutecznosc polega nie tylko na hamowaniu roz- 45115 155 5 woju takich wirusów jak wirusy echo, Menige, Coxsackie (A9, 21, B5), poliomyelitis (typów I, II, III) lub rhinowirusów (23 odmian), lecz takze na hamowaniu rozwoju róznych typów wirusów gry¬ py, wlaczajac w to takie odmiany jak Ann, Arbor, Maryland B, Massachusettes, Hong Kong A, Pr-Sa i Taylor C (typy A i B). Przydatnosc zwiazków objetych wzorem 1 do hamowania rozwoju wiru¬ sów „in vitro" mozna latwo stwierdzic przy po¬ mocy tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, po¬ dobnie jak to opisal Siminoff [applied, Microbiolo- gy, 9(1), 66, 1961]. Ponizej opisano szczególowo wlasciwe testy. Zwiazki o wzorze 1 badano stosu¬ jac nastepujace metody.Komórki nerkowe koczkodana (BSC—1) lub ko¬ mórki Hela (5—3 )hodowano w kolbach Falcona o pojemnosci 23 ml w temperaturze 37°C w po¬ zywce 199 z dodatkiem 5% zdezaktywowanej plo¬ dowej surowicy bydlecej (FBS), penicyliny w ilosci 150 jednostek/l ml i streptomycyny w ilosci 15X10"^ g/ml. Po wytworzeniu sie w wyniku po¬ laczenia jednorodnej warstwy, ciekla pozywke usu¬ nieto i do kazdej kolby dodano 0,3 ml odpowied¬ nio rozcienczonego wirusa (typu echo, Mengo, Coxsackie, poliomyelitis lub rhinowirusa)'. Po ab¬ sorpcji trwajacej 1 godzine i przebiegajacej w tem¬ peraturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wi¬ rusem komórek pokryto pozywka skladajaca sie z 1 czesci 1% Ionagaru Numer 2 i 1 czesci po¬ zywki 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, penicyline i streptomycyne. Pozywka zawierala lek w stezeniach: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 ^g/ml. Kolbe nie zawierajaca leku traktowano w badaniach jako próbe porównawcza. Podstawowe roztwory sul- fonylowych pochodnych benzimidazoli przygotowa¬ no, stosujac rozcienczenie dwumetylosulfotlenkiem do stezenia 10—2 g/ml.Kolby inkubowano w temperaturze 37°C w cia- 6 10 20 25 30 35 gu 72 godzin w przypadkach stosowania wirusów typu poliomyelitis, Coxsackie, echo i Mengo oraz w ciagu 120 godzin w temperaturze 32°C w przy¬ padku stosowania rhinowirusów. Lysinki obserwo¬ wano na tych obszarach, które zostaly zarazone wirusem i na których wirus rozmnazal sie w ko¬ mórkach. Do kazdej kolumny dodano 10% roztwór formaliny i 2% roztwór octanu sodowego, w celu zdezaktywowania wirusa i przytwierdzenia war¬ stwy komórek do powierzchni kolby. Lysinki wi¬ rusa, niezaleznie od wielkosci, liczono po zabar¬ wieniu komórek fioletem krystalicznym. Liczbe lysinek w danej kolbie porównywano z ich liczba w kolbie porównawczej, odpowiednio dla kazdego stezenia leku. Aktywnosc badanego zwiazku okre¬ slano jako procent zmniejszenia sie liczby lysinek, lub procent hamowania. Alternatywnie, jako mia¬ re aktywnosci przyjmowano stezenie leku okre¬ slone symbolem I60 oznaczajace 50% hamowania tworzenia sie lysinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamowa¬ nia wzrostu wirusa poliomyelitis typu I, ze wzgle¬ du na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i uzys¬ kuje sie zgodne wyniki badan. Jednakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslano takze w stosunku do innych wirusów takich jak Coxsackie (A9, A21, B5), echo (szczepy 1—4), Mengo, rhinowirusy (25 szczepów) i poliomyelitis (typy I, II, III).Wyniki badan róznych sulfonylowych pochod¬ nych benzimidazolu przedstawiono w tablicy I.W kolumnie pierwszej tablicy I podano numer przykladu, w którym wytwarza sie badany zwia¬ zek, w kolumnie drugiej podano izomer w poloze¬ niu 5(6) odpowiedniego benzimidazolu, zas w kolum¬ nie od trzeciej do dziesiatej podano procent zmniej¬ szenia liczby lysinek wirusa przy stezeniu leku w zakresie 0,75—100X10—6 g/ml.Tablica I Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I za pomoca pochodnych l-sulfonylo-2-amino-5/6/- stawionych benzimidazoli pod- ] Numer 1 przy¬ kladu 1 V VI VII VIII IX Rodzaj izome¬ ru 6 5/6 6 6 6 Stezenie leku w 10—6 g/ml 100 toksyczny toksyczny toksyczny toksyczny umiarko¬ wanie toksyczny 50 100 nieznacz¬ nie tok¬ syczny toksyczny toksyczny umiarko¬ wanie toksyczny 25 . 100 100 toksy¬ czny niezna¬ cznie toksy¬ czny 100 12 100 100 100 100 100 6 94 100 100 100 100 3 61 96 100 100 dl 1,5 0 45 80 100 57 0,75 0 8 40 100 19 Procent zmniejszania sie liczby lysinek wirusa115 155 7 8 Numer przy¬ kladu X XI XIII XIV Rodzaj izome¬ ru 6 6 6 6 Stezenie leku w 10—6 g/ml 100 toksyczny 100 toksyczny umiarko¬ wanie toksyczny 50 100 100 umiarko¬ wanie toksyczny umiarko¬ wanie toksyczny 25 100 100 100 100 12 100 100 100 100 6 100 100 100 100 3 100 100 100 100 1,5 100 100 100 100 0,75 100 100 100 100 Procent zmniejszania sie liczbzy lysinek wirusa Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 posiadaja korzystniejsze wlasciwosci niz znane zwiazki o 20 dzialaniu przeciwwirusowym. Dla porównania w tablicy II przedstawiono aktywnosc typowego zwia¬ zku o wzorze 1, takiego jak 1-izopropylosulfonylo- -2-amino-5/6/ «-acetoksyiminobenzylo/benzimidazol (zwiazek z przykladu VII), oraz aktywnosc zwia- 25 zków znanych oznaczonych jako zwiazki A, B i C. stnie z dodatkiem srodka powierzchniowo-czynnego, w celu odkazenia powierzchni, na których wyste¬ puja wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowirusy oraz inne. Do powierzchni takich naleza miedzy innymi szklane naczynia szpitalne, powierzchnie robocze szpitali i podobne powierzchnie w pomie¬ szczeniach, w których przygotowuje sie pozywie¬ nie.Tablica II Dane porównawcze hamowania wzrostu wirusa poliomyelitis typ I.Badany zwiazek Zwiazek z przy¬ kladu VII Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Rodzaj izomeru e — — 5/6 Stezenie leku w 10^8 g/ml 100 toksy¬ czny 100 100 100 50 toksy¬ czny 88 99 77 25 100 53 0 57 12 100 20 0 44 6 100 6 0 3 3 100 0 0 0 1.5 100 0 0 0 0,75 100 0 0 0 0,35 100 — 0 — 0,17 100 — — — 0,08 100 — — — Procent zmniejszania sie liczby lysinek wirusa Dane przedstawione w tablicy II wskazuja, ze zwiazki nowe maja korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane.Zwiazkiem A jest chlorowodorek a-/-/-2-/«-hydro- ksybenzylo/benzimi^azolu (nazwany takze HBB).Zwiazkiem B jest chlorowodorek guanidyny.Zwiazkiem C jest ester etylowy kwasu 1-dwu- metyloaminosulfonylo-2-amino-5/6/-benzimidazolo- octpwego, znany z opisu patentowego nr 97 785.Sulfonylobenzimidazowe badano zarówno w po¬ staci czystych zwiazków jak i w postaci mieszaniny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wzrost wi¬ rusów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle wie¬ ksza aktywnosc niz izomer 5.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do pozywki, w której te wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzy- Ludziom i zwierzetom cieplokrwistym omawiane zwiazki mozna podawac doustnie w dawkach 1X10—• — 3X10—J g na 1 kg wagi ciala. W razie potrzeby podawanie mozna powtarzac okresowo. 55 Zgodnie z przyjeta praktyka zwiazek przeciwiruso- wy podaje sie co cztery do szesciu godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w po¬ laczeniu z jedna lub wiecej substancji pomocni¬ czych, zaleznie od sposobu podawania. Tak wiec, w 60 przypadku podawania doustnego zwiazek aktywny miesza sie z takimi farmaceutycznymi rozcienczal¬ nikami i nosnikami jak laktoza, sacharoza, maka skrobiowa, celuloza, talk, stearynian magnezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszko- 65 wana guma akacjowa, zelatyna, alginian sodowy,9 benzoesan sodowy i kwas stearynowy. Preparaty takie w celu ulatwienia podawania mozna formo¬ wac w postaci tabletek lub zamykanych kapsulek.Ponadto omawiane zwiazki mozna podawac poza- jelitowo.Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa lub w postaci aerozolu do nosa.Ponizsze przyklady ilustruja sposób otrzymywa¬ nia pólproduktów oraz zwiazków o wzorze 1. Wy¬ razenie ,,/m/e/" uzyte przy charakteryzowaniu pro¬ duktów, oznacza stosunek masy do ladunku jonów w widmie masowym. Zazwyczaj wartosci m/e od¬ powiadaja ciezarom czasteczkowym glównych pi¬ ków.Przyklad I. Roztwór zawierajacy 423 mg 1—/N,N—dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5/6/- -acetylobenzimidazolu i 300 mg chlorowodorku hy¬ droksyloaminy w 60 ml metanolu utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica przez 17 godzin. Roz¬ twór zatezono na lazni parowej do otrzymania po¬ lowy jego objetosci. Nastepnie do roztworu dodano 30 ml roztworu buforowego (pH = 7,0). Wytracony osad odsaczono i wysuszono, otrzymujac 318 mg l//N,N-dwumetyloammosulfonylo/-2^mino-5/6/-/a- -hydroksyaminoetylo/benzimidazolu o temperaturze topnienia 222 — 225°C (z rozkjadem).Wyniki analizy: Obliczono dla: CnH15N508S — ciezar czasteczkowy 297 C /— 44,43; H — 5,09; N — 23,55 Znaleziono: C — 44,64; N — 4,96; N — 23,21 I^r z y k l a d II. Roztwór zawierajacy 0,172 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5/6/- -benzoilobenzimidazolu i 0,100 g chlorowodorku hy- droksylaminy w 20 ml alkoholu metylowego utrzy¬ mywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono na lazni parowej do polowy poczatkowej objetosci i nastepnie dodano 10 ml roztworu buforowego (pH = 7,0). Wytracony osad odsaczono, otrzymujac 0,116 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino- -5/6/-a-hydroksyiminobenzylo/benzimidazolu o tem¬ peraturze topnienia 180° — 183°C.Wyniki analizy: Obliczono dla: C16H17N508S — ciezar czasteczkowy 359, C — 53,47; H — 4,77; N — 19,49; Znaleziono: C — 52,38; H — 5;13; N — 18,58.Przyklad III. 10 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego oziebiono do temperatury 0°C na lazni lodo¬ wej i dodano do niego powoli 5 ml 97 — 100% kwasu mrówkowego. Otrzymany roztwór ogrzewano do temperatury 55°C na lazni parowej w ciagu 15 minut i nastepnie szybko schlodzono, po czym do¬ dano 1 g (0,0033 mola) l-/N,N-dwumetyloaminosul- fonylo/-2-amino-5/6/-propionylobenzimidazolu.Otrzymana zawiesine chlodzono na lazni lodowej w ciagu dwóch godzin, po czym wylano na 50 g lodu, odsaczono, przemyto woda i wysuszono otrzy¬ mujac 1,1 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2- -formamido-5/6/-propionylobenzimidazolu. 5155 10 Wyniki analizy: Obliczono dla: C18H16N4S — ciezar czasteczkowy 324 C — 48,14; H — 4,97; N — 17,27; Znaleziono: C — 48,37; H — 5,12; N — 17,05. 5 Przyklad IV. Do 5 ml 97—100% kwasu mrówkowego dodano 10 ml bezwodnika kwasu oc¬ towego. Roztwór mieszajac ogrzewano do tempe¬ ratury 50°—55°C w ciagu 15 minut i nastepnie ozie- 10 biono na lazni lodowej do 0°C. Roztwór ten doda¬ no do 1,0 g l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2- -amino-5(6)-benzoilobenzimidazolu i calosc miesza¬ no w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na wylano na lód, wyekstrahowano dwa razy 15 chloroformem, ekstrakt przemyto jeden raz woda i jeden raz nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego, przesaczono i po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymano 0,900 g oleju. Olej ten rozpuszczono w alkoholu metylowym i wysuszono otrzymujac 20 0,800 g l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-forma- mido-5(6)-benzoilobenzimidazolu o wartosci m/e= =372. Temperatura topnienia produktu wynosi 142—145°C. 25 Przyklad V. Mieszanine zawierajaca 1,0 g l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-ben- zoilobenzimidazolu, 4 ml bezwodnika kwasu octo¬ wego i 0,400 g bezwodnego octanu sodowego ogrze¬ wano w ciagu 10 minut w temperaturze 50°C. Ca- 30 losc wymieszano, dodano 60 ml wody i pozosta¬ wiono do odstania w ciagu 18 godzin.Nastepnie roztwór ekstrahowano trzykrotnie chloroformem, przemyto trzy razy woda i jeden raz nasyconym roztworem chlorku sodowego i wy- 3g suszono otrzymujac 1,0 g l-(N,N-dwumetyloamino- sulfonylo)-2-acetamido-5(6)-benzoilobenzimidazolu o wartosci m/e=386 o temperaturze topnienia 102^- —104,5°C.\ Przyklad VI. Do roztworu zawierajacego 40 0,359 g (0,001 mola) l-(N,N-dwumetyloaminosulfo- nylo)-2-amino-5(6)-«-hydroksyiminobenzylo/benzimi- dazolu w 4,4 ml dwumetyloformamidu dodano w trakcie mieszania 0,054 g (0,001 mola) metanolu so¬ dowego. Do otrzymanego roztworu dodano 0,102 g 45 (0,001 mola) bezwodnika kwasu octowego i mie¬ szano w ciagu 5 minut. Nastepnie, po dodaniu 26,5 ml wody i 25 ml roztworu buforowego (pH= =7,00) roztwór mieszano w ciagu 1 godziny i prze¬ saczono, otrzymujac 0,320 g l-(N,N-dwumetyloami- 50 nosulfonylo)-2-amino-5(6)-a-acetoksyiminobenzylo/- -/benzimidazolu o temperaturze topnienia 137°— —139°C.Wyniki analizy: 55 Obliczono dla: C16H19N504S — ciezar czasteczki 401, C—53,85; H—4,77; N—17,45; Znaleziono: C—53,58; H—4,59; N—17,80. 60 Przyklad VII. Sposobem podanym w przy¬ kladzie VI, stosujac 1 g (0,003 mola) 1-izopropylo- sulfonylo-2-amino-5(6)-«-hydroksyiminobenzylo/b«n- zimidazolu, 0,162 g (0,003 mola) metanolanu sodowe¬ go, 10 ml dwumetyloformamidu i 0,"3 ml bezwod- fi5 nika kwasu octowego otrzymano 0,900 g 1-izopro-11 115 155 12 pylosulionylo-2-amino-5(6)-(a-acetoksyiminobenzy- lo)benzimidazolu. Temperatura topnienia izomeru z podstawnikiem w pozycji 6, wyodrebnionego póz¬ niej, stanowiacego mieszanine syn-anty wynosila 88—119°C. Zwiazki otrzymane poczatkowo zawie- 5 raja 4 izomery w róznych proporcjach i dlatego nie oznaczono ich temperatury topnienia.Wynik anali(zy: Obliczono dla: Ci^HgoN^S — ciezar czasteczkowy 10 400. C—56,99; H—5,03; N—13,99; Znaleziono: C—57,20; H—5,24; N—13,86.Przyklad VIII. Zmieszano 0,181 g l-(N,N-dwu- metyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-«-hydroksyimi- 15 nobenzylo/benzimidazolu, 2 ml pirydyny i 2 ml bezwodnika kwasu octowego i pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 17,5 godziny. Nastepnie roztwór odparowano. do sucha, pozostalosc wyekstrahowano alkoholem ,A0 metylowym i ponownie odparowano otrzymujac 0,132 g l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-aceta- mido-5(6)-a-acetoksyiminobenzylo/benzimidazolu o temperaturze topnienia 162°—163°C (z rozkladem).Wyniki analizy: Obliczono dla: C^N^NgOsS — ciezar czasteczkowy 443, C—54,17; H—4,77; N—13,79; Znaleziono: C—54,03; H—4,89; N—15,85. 25 30 Przyklad IX. Sposobem podanym w przykla¬ dzie VI, stosujac 0,359 g (0,001 mola) l-(N,N-dwu- metyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-«-hydroksyimi- nobenzylo/benzimidazolu, 0,054 g (0,001 mola) me- tanolanu sodowego i 0,130 g bezwodnika kwasu pro- pionowego, otrzymano 0,367 g l-(N,N-dwumetylo- 35 aminosulfonylo) - 2-amino-5(6)-<«-propionyloksyimi- nobenzylo)benzimidazolu o wartosci m/e=415 i tem¬ peraturze topnienia 115—119^.Przyklad X. Sposobem podanym w przykla- 40 dzie VI, stosujac 0,359 g (0,001 mola) l-(N,N-dwu- metyloaminobenzimidazolu, 4,4 ml dwumetylofor- mamidu, 0,034 g metanolami sodowego i 0,158 g (0,001 mola) bezwodnika kwasu maslowego otrzymano 0,342 g l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino- 45 -5(6)-(a-butyryloksyiminobenzylo)benzimidazolu.Wyniki analizy: Obliczono dla: C^H^N^S — ciezar czasteczkowy 429, C—55,93; H—5,40; N—16,31; 50 Znaleziono: C^54,05; H—5,23; N—17,13.Przyklad XI. Sposobem podanym w przy¬ kladzie VI, stosujac 0,539 g (0,0015 mola) 1-(N,N- -dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-(«-hydro- 55 ksyiminobenzylo)benzimidazolu, 6,6 ml dwumetylo- formamidu, 0,081 g (0,0013 mola) metanolanu sodo¬ wego i 0,339 g (0,0015 mola) bezwodnika kwasu benzoesowego otrzymano 0,600 g l-(N,N-dwumetylo- aminosulfonylo)-2-amino-5(6)-(«-benzoiloksyimino- 60 benzylo)benzimidazolu o wartosci m/e=463 i tem¬ peraturze topnienia 192—193°C.Przyklad XII. Do roztworu zawierajacego 0,339 g (0,001 mola) l-(N,N,-dwumetyloaminosulfo- 65 nylo)-2-amino-5(6)-a-hydroksyiminobenzylo/benzimi- dazolu w 4 ml dwumetylowego. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór zawierajacy 0,100 g (0,0011 mola) chlorku metoksykarbonylu w 0,3 ml dwumetyloformamidu, mieszano w ciagu 5 mi¬ nut i dodano 40 ml roztworu buforowego (pH= =7,00). Calosc mieszano ponownie w ciagu 5 mi¬ nut i nastepnie osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono otrzymujac 0,290 g l-(N,N,-dwumety- loaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-(«-metoksykarbony- loksyiminobenzylo)benzimidazolu — m/e=417 i tem¬ peraturze topnienia 95—103°C.Przyklad XIII. Zmieszano 0,181 g 1-(N,N- -dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)-(a-hydro- ksyiminobenzylo)benzimidazolu, 2 ml pirydyny i 2 ml bezwodnika kwasu octowego i pozostawiono do przereagowania w temperaturze pokojowej w ciagu 17,5 godziny. Nastepnie roztwór odparowano do sucha, pozostalosc wyekstrahowano alk:holem metylowym i ponownie odparowano, otrzymujac 0,132 g l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino- -5(6)-(a-acetoksyiminobenzylo)benzimidazolu o tem¬ peraturze topnienia 162—165°C (z rozkladem).Wyniki analizy: Obliczono dla: C^H^NgOgS — ciezar czasteczkowy 443, C—54,17; H—4,77; N—15,79; Znaleziono: C—54,03; H—4,89; N—15,85.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych karbonylopodsta- wionych 1-sulfonylobenzimidazoli o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza igrupe alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze —NRSR4, w którym R8 i R4 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Rx oznacza atom wodoru lub grupe acylowa zawie¬ rajaca 1—4 atomy wegla, R2 oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe fe- nylowa, Z oznacza grupe acyloksyiminowa zawie¬ rajaca 1—4 atomy wegla, grupe benzoiloksyimino- wa lub grupe metoksykarbonyloksyiminowa, przy czym podstawnik o wzorze 2 znajduje sie w pozy¬ cji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina, a nastepnie acyluje sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-(a-acetoksyiminobenzylo)- benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)- -2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie ko¬ lejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksylaminy i z bezwodnikiem kwasu octowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-«-propionyloksyiminoben- zylo/benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksylami- ny i z bezwodnikiem kwasu propionowego.115 155 13 14 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-(a-benzoiloksyiminobenzy- lo)benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzoiloben kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksylami- ny i z bezwodnikiem kwasu benzoesowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-(a-metoksykarbonyloksy- 10 iminobenzylo)benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-5i(6)benzoilobenzimidazol pod¬ daje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydro- ksylaminy i z chlorkiem metoksykarbonylu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 15 w przypadku wytwarzania l-(N,N-izopropylosulfo- nylo)-2-amino-5(6)-(a-acetoksyiminobenzylo)benzimi- dazolu, l-(N,N-izopropylosulfonylo)-2-amiino-5(6)- -benzoilobenzimidazol poddaje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hyjiroksylaminy i z bezwodni- 20 kiem kwasu octowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-(«-acetoksyiminoben- zylo)benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksyla- miny i z bezwodnikiem kwasu octowego. 25 8. Sposób wytwarzania nowych karbonylopodsta- wionych 1-sulfonylobenzimidazoli o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze —NR8R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezalezne grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Rj oznacza grupe acylowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe fenylowa Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzoirze 2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R i R^ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie acylo- waniu. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-benzoilobenzimidazo- lu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)- -benzoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu octowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-formamido-5(6)-benzoilobenzimidazo- lu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)- -benzoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z kwa¬ sem mrówkowym i bezwodnikiem kwasu octowego.115 155 S02R Wzór J Z R2- C - Wzór 2 o N R2-C ^C'N^NH2 S02R Wzor 3 O R2-C ^Qk-NH2 NH2 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 89-82/0 — 90 + 20 egz.Cena 100 zl PL
Claims (10)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych karbonylopodsta- wionych 1-sulfonylobenzimidazoli o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza igrupe alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze —NRSR4, w którym R8 i R4 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Rx oznacza atom wodoru lub grupe acylowa zawie¬ rajaca 1—4 atomy wegla, R2 oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe fe- nylowa, Z oznacza grupe acyloksyiminowa zawie¬ rajaca 1—4 atomy wegla, grupe benzoiloksyimino- wa lub grupe metoksykarbonyloksyiminowa, przy czym podstawnik o wzorze 2 znajduje sie w pozy¬ cji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z hydroksyloamina, a nastepnie acyluje sie.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-(a-acetoksyiminobenzylo)- benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)- -2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie ko¬ lejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksylaminy i z bezwodnikiem kwasu octowego.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-«-propionyloksyiminoben- zylo/benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksylami- ny i z bezwodnikiem kwasu propionowego.115 155 13 14
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-(a-benzoiloksyiminobenzy- lo)benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzoiloben kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksylami- ny i z bezwodnikiem kwasu benzoesowego.
- 5. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-(a-metoksykarbonyloksy- 10 iminobenzylo)benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo-2-amino-5i(6)benzoilobenzimidazol pod¬ daje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydro- ksylaminy i z chlorkiem metoksykarbonylu.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze 15 w przypadku wytwarzania l-(N,N-izopropylosulfo- nylo)-2-amino-5(6)-(a-acetoksyiminobenzylo)benzimi- dazolu, l-(N,N-izopropylosulfonylo)-2-amiino-5(6)- -benzoilobenzimidazol poddaje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hyjiroksylaminy i z bezwodni- 20 kiem kwasu octowego.
- 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-(«-acetoksyiminoben- zylo)benzimidazolu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfony- lo)-2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie kolejno reakcji z chlorowodorkiem hydroksyla- miny i z bezwodnikiem kwasu octowego. 25
- 8. Sposób wytwarzania nowych karbonylopodsta- wionych 1-sulfonylobenzimidazoli o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa za¬ wierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze —NR8R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezalezne grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Rj oznacza grupe acylowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe fenylowa Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzoirze 2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym R i R^ maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie acylo- waniu.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-acetamido-5(6)-benzoilobenzimidazo- lu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)- -benzoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu octowego.
- 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-formamido-5(6)-benzoilobenzimidazo- lu, l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino-5(6)- -benzoilobenzimidazol poddaje sie reakcji z kwa¬ sem mrówkowym i bezwodnikiem kwasu octowego.115 155 S02R Wzór J Z R2- C - Wzór 2 o N R2-C ^C'N^NH2 S02R Wzor 3 O R2-C ^Qk-NH2 NH2 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 89-82/0 — 90 + 20 egz. Cena 100 zl PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL20962876A PL115155B1 (en) | 1976-08-26 | 1976-08-26 | Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL20962876A PL115155B1 (en) | 1976-08-26 | 1976-08-26 | Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL115155B1 true PL115155B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=19991491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL20962876A PL115155B1 (en) | 1976-08-26 | 1976-08-26 | Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL115155B1 (pl) |
-
1976
- 1976-08-26 PL PL20962876A patent/PL115155B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cihan-Üstündağ et al. | Synthesis and antiviral properties of novel indole-based thiosemicarbazides and 4-thiazolidinones | |
| PL115117B1 (en) | Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles | |
| EP2432766B1 (fr) | Composé anticancéreux et composition pharmaceutique le contenant | |
| NZ333520A (en) | Substituted aminoguanidine derivatives and their use as inhibitors of sphingomyelinase | |
| NO884497L (no) | Dideoksycytidin-derivater. | |
| CN116194451B (zh) | 芳基或杂芳基取代五元芳杂环化合物及其用途 | |
| CN105175414B (zh) | 咪唑[4,5‑b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| Canoira et al. | Synthesis, structure and anti-fungal activity of 3-(2′-nitrovinyl) indoles | |
| CA2037812A1 (fr) | Derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| PL115155B1 (en) | Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles | |
| Hawes et al. | 2, 3-Disubstituted 1, 6-naphthyridines as potential diuretic agents | |
| WO1997046237A1 (en) | Anti-viral compounds | |
| Lal et al. | Green synthesis and antibacterial evaluation of isatin-oxime-triazole conjugates. | |
| CN113024572B (zh) | 螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用 | |
| Bajwa et al. | Antimalarials. 1. Heterocyclic analogs of N-substituted naphthalenebisoxazines | |
| CN104016927B (zh) | 嘧啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN117903049A (zh) | 一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| GB1568543A (en) | 2-amino-or acylamino)-1-sulphonyl-benzoimidazole derivativves | |
| Balo et al. | Synthesis and antiviral activities of some novel carbocyclic nucleosides | |
| Liu et al. | Novel indolespiro bicoumarins: synthesis and their antifungal activity | |
| Gadekar et al. | Synthesis and biological activity of pyridoxine analogs | |
| Berner et al. | Antiviral. 1. 2-(. alpha.-hydroxybenzyl) imidazo [4, 5-c] pyridine | |
| Gundluru et al. | Design and synthesis of diethyl (substituted 2‐benzylbenzofuran‐3‐yl) phosphonates as antioxidant and antimicrobial agents | |
| US4282225A (en) | Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents | |
| US4423073A (en) | Fluorinated diaminopentene derivatives |