PL112941B1 - Process for preparing novel derivatives of n-carboxyethylbarbituric acids - Google Patents

Description

Opis patentowy apuiblikowianio: 27.02.1982 112941 itMIA Int. Cl.2 C07D 239/62 Twórcy wynalazku: Julian Mirek, Maciej Adamczyk Uprawniony z patentu: Polska Akademia Nauk Instytut Farmakologii, Kraków (Polska)' Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasów N-karboksyetylobarbiturowych Przedmioiteim wynalazku jest sposób otrzymy¬ wania nowych pochodnych kwasów Nnkarboksy- etylobarbiturowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe wodorotlenowa, niz¬ sza grupe alkoksylowa, a m = 2, Ri oznacza gru¬ pe etylowa lub fenyIowa, a H2 oznacza grupe me¬ tylowa lub griuipe {CH2)nCOX, w której X i n maja wyzej podane znaczenie.Stwierdzono, ze wyzej wymienione zwiazki wy¬ kazuja dzialanie farmakologiczne. Ze wzgledu na wlasciwosci przeciwbólowe (co zostalo potwierdzo¬ ne w testach goracej plyttki i fenyilobenzodhinono- wym u myszy), islabe wlasciwosci sedatywne, a poza tym niewielka toksycznosc, nadaja sie one do zastosowania jako srodki lecznicze.Sposobem wedlug wynalazku nowie pochodne o wzorze 1, w którym Xi, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie otrzymuje sie na drodze kon¬ densacji 5,5^dwupodstawioinego kwasu barbituro¬ wego o wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie a R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, z astrem alkilowym ikwasu chlorowco-. propionowego, w srodowisku 'rozpuszczalnika lub rozpuszczalników organicznych nie reagujacych z substratami. Korzystnie istosuje sie rozpuszczal¬ niki aprotyczne, dipodarne..Kondensacje prowadzi sie wobec solii o odczy¬ nie alkalicznym nip. K2CO3. Kondensacja zachodzi w temperaturze wrzenia srodowiska reakcyjnego. 30 10 15 20 25 Okazalo sie przy itym, ze dobór rozpuszczalników moze istotnie wplynac na przebieg realkqji. Je¬ zeli na przyklad kondensacji z estrem kwasu chlorowcopropionowego poddaje sie suibstrat o wzo¬ rze 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom twodoru, to w przypadku pro¬ wadzenia procesu w srodowisku dioksanu i DMF, reakcja tworzenia sde zwiazku o wzorze 1 prze¬ biega z doskonala wydajnoscia (90°/o) w kierunrku podstawienia obydwu atomów azoitu (a wiec w po¬ zycji 1 i 3). Jezeli natomiast ten sam proces pro¬ wadzi sie w srodowisku bezwodnego toluenu lub benzenu, wówczas otrzymuje sie zwiazek o wzo¬ rze 1, podstawiony zarówno tyiko w pozycji 1 jak i w pozycjach 1 i 3. , W wyniku /kondensacji prowadzonej sposobem wedlug wynalazku otrzymuje isie ester o wzorze 1, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe alkoksylowa. Eslter /ten ewen¬ tualnie hydrolizuje sie w kwasnym srodowisku do wolnego kwasu, a kwas ewentualnie przeprowa¬ dza w znany sposób odpowiednio w chlorek lub dwuchlorek kwasowy.Chlorki kwasów Nnkariboksyetylobarbituirowych otrzymuje sie najdogodniaj w reakcji tycih kwa¬ sów z nadmiarem chlorku tionylu, bez rozpusz¬ czalnika«. Po icalkowitym oddestylowaniu chlorku tionylu pod izmniejiszonym cisnieniem powstaja z ilosciowa wydajnoscia surowe chlorki kwasowe. 112 941112 941 Zwiazik; o wzorze 1, w którym X, R± i R2 maja wyzej fpodaine zmaczanie, mozna otrzymac równiez wedlug innego wariantu ipostepowania, a mia¬ nowicie przez stapianie zwiazku o wzorze 2, w którym R i Rj maja wyzej podane znaczenie, z kwasem chlorowcoipropionowym i równowazna iloscia NaOH. Powstaly przy "tym kwas o wzorze 1, w 'którym R^ i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie a X oznacza grupe OH ewentualnie przepro¬ wadza sie w znany sposób w chlorek kwasowy lub estryfikuje.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. 9,2 g (0,05 mola) kwasu 5,5^dwu- etylobarbiturowego oraz 13,8 g bezwodnego K2CO3 w mieszaninie 30 oni3 suchego dioksanu z 15 cm3 dwumetyloformamidu (DMF) mieszajac ogrzewa¬ no do wrzenia pod chlodnica zwrotna W ciagu 15 minut wkroplono 18,39 g (0.11 mola) ^bromopropianu metylu i ogrzewano przez 8 go¬ dzin. Na goraco odsaczono od osadu, który prze¬ myto 15 cm3 DMF. Polaczone przesacze po za¬ geszczeniu pod próznia do 1/4 pierwotnej objetos¬ ci wlano do wody. Produkt reakcji ekstrahowano eterem etylowym. Ekstrakt eterowy suszono nad bezwodnym MgSO*.Po odpedzeniu eteru etylowego pozostaly olej destylowano pod zmniejszonym cisnieniem (tem¬ peratura wrzenia 193,5^194°C/266 Pa). Otrzymano z 90% wydajnoscia kwas l,3nbis/kanbometoksyety- 10/5^5-dwuetylobarbtLturowy.Analiza dla wzoru C16H24O7N2 (ciezar czastecz¬ kowy 356,3) M.S. m/e 356 (M+) IR (film cieczy): 2985, 2950, 2890, 2860, 1750 (CO estrowe) 1700, 1689 cm"1.H1—NMR (GDGI3) ó: 0.75 (6H,t) 2.00 (4HJkw) 2.47 (4H^t) 3.62 (6H,S) 4,18 (4H,t).Stosujac w powyzszej reakcji zamiast /?-bromo- propionianu metylu 15,0 g (0.11 mola) ^^rhloro- proipionianu etylu, otrzymano 16,89 g (wydajnosc 88%) kwasu l,3-nbis/ikariboetoiksyetylo/5,5 dwuetylo- barbiturowego o temperaturze wrzenia 206—207oC/ /266 Pa.Analiza dla wzoru Ci8H1807N2 (384.438) Obliczono: 56.23% C, 7.34% H 7.28% N Otrzymano: 5G.20% C, 7:30% H, 7,li5% N M,S. m/e 384 (M+) IR (film cieczy): 2986, 2950, 2890, 2860, 1755, 1735, 1700, 1689, 863 cm"1.H1—NMR (CDGI3) d: 0.78 (6Hjt) 2.03 (4H^kw) 2.5 (6H,t) 2.61 (4H,t) 4.13 (4H,kw) 4.23 (4H,t) Kwas l,3Hbis/karibometoksyetylo/5,5^dwuetylobarbi- turowy jak. i kwas l,3Hbis/karboatoilrayetylo/5,5- ^dwuetyloibairbiturowy ogrzewany przez 2 goidziny pod chlodnica zwirotna w stezonym HC1 (0.01 m odpowiedniego kwasu w 50 cm8 stez. HOl) hydro- liizuja z wydajnoscia 90% dajac kwas 1,3-ibiis/kar- boksyetylo/SyS^dwuetyloibarbiturowy. Temperatura topnienia 150,5—tlJ5i2,5°C.Przyklad II. 9,2 g (0,05 m) kwasu 5,5ndwu- etylobarbiturowego-oraz 13,8 g bezwodnego K2CO3 w 300 cm3 bezwodnego toluenu mieszajac ogrze- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 wanó do Wrzenia pod chlodnica zwrotna. W cia¬ gu 1 godziny wkrop/lono 18,3 g (0.11 mola) /?nbro- moproipionianu metylu i kontynuowano mieszanie i ogrzewanie przez 8 godzin. Nastepnie na goraco odsaczono od nierozpuszczalnego osadu. Osad prze¬ myto 20 cm3 goracego toluenu. Z polaczonych prze¬ saczy toluenowych oddestylowano calkowicie to¬ luen. Pozostaly po oddestylowaniu toluenu olej za¬ dano 10% roztworem NaOH i ekstrahowano ete¬ rem etylowym/ Ekstrakt etylowy suszono nad bezwodnym MgS04. Po odpedzeniu eteru etylowego pozostaly olej destylowano pod zmniejszonym cisnieniem (temperatura .wrzenia 193,5—il,94°€ (266 Pa). Otrzy¬ mano z 52% wydajnoscia kwas l,3^bis/karbome- toksyetyllo/5,5-dwuetyilobarfoiturowy.Po zakwaszeniu alkalicznej warstwy wodnej, po ekstrakcji eterem, zakwaszono ja stezonym HC1 i eksitrahowano ponownie eterem etylowym. Ek¬ strakt po zageszczeniu destylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem (temperatura wrzenia 242°C/2 mim Hg). Otrzymano z 10% wydajnoscia kwas 1- -karibometoksyetylo-5,5-dwuetyloibarbiturowy.Kwas ten ogrzewany przez 2 godziny pod chlod¬ nica zwrotna w stezonym HG1 dal z 90% wydaj¬ noscia kwas l^karboksyetylo 5,5^dwuetylo!barbitu- rowy o temperaturze topnienia 243°C.Analiza dla wzoru CHH16O5N2 (256, 265) Obliczono: 51.55% C, 6,29% H, 10.93% N Otrzymano: 51.39% C, 6.38% H, 11.02% N M.S.: m/e 256 (M+) H^NMR (15% NaOD w D20) d: 1.12 (6H,t) 2.15 (4H;kw) 2.77 (2H,t) 3.70 (2H,t).Przyklad III. 9,2 g (0,05 mola) kwasu 5,5- dwuetylobairbiturowego stapiano na lazni wodnej z 10,8 g (0.1 mola) kwasu /?-ehloropropionowego.Po 30 minutach do przezroczystego stopu dodano 8 g NaOH (0.2 mola) w 20 icm3 wody. Ogrzewanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzine, a nastep¬ nie mieszanine poreakcyjna wlano do 150 cm3 wody i zakwaszono 10% HC1. Wydzielony osad odsaczono i krystalizowano z wody. Otrzymano kwas l,3-*bis/karboksyetylo/5,5idwuetylobarbituro- wy. Temperatura topnienia 150,5—152,5°C (wydaj¬ nosc 30%).Analiza dla wzoru C14H20O7N2 (m. oz. 328, 322) Obliczono: 51.16% C, 6,17% H, 8.53% N Otrzymano: 51.40% C, 6.10% H, 8.80% N M.S.: m/e 328 (M+) IR (HCB, nujoi): 3300—2300 (max. 2930) szerokie pasmo, 2650, 2540, 1760, 1725, 1693, 1230, 869 om-1 H1—NMR (CD3CN) <5: 0.72 (6H,t) 1.92 (4H,kw) 2.42 (4H,t) 4.01 (4H,t) 5—6 (2H, szeroki sygn.) Przyklad IV. 2,46 g (0.01 mola) kwasu 1-me- t^lo-5-etylo 5-fenyloibanbiturowego stapiano na laz¬ ni wodnej z 1.08 g <-0.01) kwasu /?rchloropropaono- wego. Po- 30 minutach do przezroczystego roztwo¬ ru dolano 0.8 g NaOH (0.02 mola) w 2 ml wody< Ogrzewanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzi¬ ne,, a nastepnie mieszanine (poreakcyjna wylano do 75 ml wody i zakwaszono 10% HO.Wydzielony osad odsaczono i krystalizowano z 50% etanolu* Otrzymano kwas l-metylo-3-karbo-«&^/ il2 941 ksyetylo 5-etylo-5-fenyloibartoiturowy o temperatu¬ rze topnienia 124°C (wydajnosc 33%).Analiza dla wzoru CieHlg05N2 (318.336) Obliczono: 60.36°/o C, 5.69% H, 8.80% N Otrzymano: 60.50% C, 5.52?/o H, 8.90% N M.S. m/e 3tH8 H^NMR (CD013) 8: 0.92 (3H/t) 2.47 (2H,ikw) 2.67 (2H^t) 3.35 <3H,s) 4.01 (2H,t) 7.30 (5e,s) 11.21 (1H,is). 3.1 kwasu lametylo 3-(kaiiboksyetylo-5 etylo 5- -fenyilo barbiturowego ogrzewano w 25 iom3 (swiezo przedestylowanego) SOCl2 poid chlodnica zwrotna (z zabezpieczeniem przed dostepem wilgoci). Po 2 godzinach oddestylowano z mieszaniny -reakcyjnej SOCl2. Otrzymano gesty bezbarwny olej chlorku kwasu 1-metylo 3-ikarboksyetylo 5-etylo 5^fenylo- barbiturowego. Wydajnosc oikolo 95%. Chlorek ten jest dobrze rozpuszczalny w benzenie, toluenie, dioksanie CCI4, CHOI3.Analiza dla wzoru C16H17N2GIO4 (m. cz. 336.785) Obliczono: 57.06% C, 5.08% H, 8,31% N, 10.52% Cl Otrzymano: 56.90% C, 5.20% H, 8.60% N, 10.80% Cl IR (film cieczy): 1800, 1750, 1708, 1690, 865 om"1.Postepujac analogicznie jak wyzej, lecz wycho¬ dzac z kwasu l,3nbis/karibo(ksyetyio/^5,5ndwuetyilo- bairbiturowego otrzymuje sie dwuchlorek kwasu l,3-bis/karibolksyetylo/5,5^dwue)tylobarbituirowego (temperatura topnienia 78—79) dobrze rozpuszczal¬ ny w benzenie, toluenie, dioksanie, CCI4, CDCI3.Analiza dla wzoru C14H18N2CI2O5 (m. cz. 365.220) Obliczono: 46.04% C, 4.96% H, 7.67% N, 18.41% Cl Otrzymano: 45,95% C, 5.18% H, 8.01% N, 20.01% Cl IR. (HCB, nujol): 2989, 2950, 2885, 2860, 1820, 1770, 1695, 845 om"1. 10 15 20 25 30 6 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 35 1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasów N-kairboiksyeftylobairibituirowych o wzorze 1, w którym X oznacza atom obioru, grupe woidorotle- nowa, nizsza grape alkoksylowa a n = 2, R± o- znacza grupe etylowa (Lufo fenylowa a R2 Oiznacza grupe metylowa lub grape —i(CH2)nOOX, w któ¬ rej X i n maja wyzej podanie znaczenie, znamien¬ ny tym, ze 5,5Hdwapodstawiony Ikwas barfoiturp- wy o wzorze 2, w którym B.± ma wyzej podane znaczenie a R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa /poddaje sie (kondensacji z estrem alki¬ lowym ikwasu chlorowcopropionowego w srodo¬ wisku rozpuszczalnika lab rozpuszczalników orga¬ nicznych i wobec soli o odczynie alkalicznym, po czym uzyskany prodakt w postaci estru ewen¬ tualnie hydrolizuije sie w ikwasnym srodowisku do wolnego kwasu, który 'ewentualnie przeprowa¬ dza sie w znany sposób w chlorek kwasowy.
2. 2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasów N^karboksyetylobarbiturowych o wizorze 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe wo¬ dorotlenowa, nizsza grape alkoksylowa a n = 2, Ri oznacza grupe etylowa lab fenylowa, a R2 oznacza grupe meitylowa lab grupe —i(iCH2)nCOX, w której X i n maija wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze 5,5-dwupodstawiony kwas bar¬ biturowy o wzorze 2, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie, a R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa stapia sie z kwasem chlorowco- propionowym i równowazna iloscia NaOH, po ' czym uzyskany prodakt w postaci kwasu ewen¬ tualnie przeprowadza sie w znany sposób w chlo¬ rek kwasowy lab estryfikuje. C2H5 o u yR2 N \ (CH2)n C0X Wzór I C2H5' /R =0 \ H Wzór 2 PL