PL111897B1 - Method of preparation of novel beta-cyanoethylbarbituric acids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych kwasów /?-cyjanoetylobarbiturowych o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza grupe etylowa, feny¬ lowa lub cyjanoetylowa, R2 oznacza grupe etylowa lub cyjanoetylowa, a R3 oznacza atom wodoru, grupe mety¬ lowa lub cyjanoetylowa.Wymienione kwasy stanowia cenny produkt wyjscio¬ wy do* otrzymywania pochodnych N-karboksyetylo- barbiturowych oraz ich estrów, które wykazuja dziab¬ nie farmakologiczne.Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorz: 1, w którym R^ R2 i R* maj% wyzej podane znaczenie otrzy¬ muje sie na drodze ogrzewania niepodstawionych przy jednym lub obydwu atomach azotu kwasów barbitu¬ rowych o wzorze 2, w którym'R| oznacza atom wodoru, grupe etylowa lub fenylowa, R^ oznacza atom wodoru lub grupe etylowa a R'a oznacza atom wodoru lub gru¬ pe metylowa z nitrylem kwasu akrylowego w obecnosci "katalizatorów ' alkalicznych, np. NaOH, najkorzystniej jednak aminy IH-rzedowej oraz rozpuszczalników nie reagujacych ze substratami reakcji.Jako substraty w tym procesie mozna stosowac np. kwas 5,5-dwuetylobarbiturowy (Weronal), kwas 1-me- tylo-5-etylo-5-fenylo-barbiturowy (Prominal).Duzy wplyw na wydajnosc procesu wywiera dobór rozpuszczalnika lub rozpuszczalników. W przypadku cy¬ janoetyiowania kwasu barbiturowego w pozycji 1 lub 1 i 3, najkorzystniejsze jest zastosowanie wody jako roz¬ puszczalnika (tak, np. najwyzsze wydajnosci kwasów N- -^-cyjanoetylobarbiturowych, rzedu okolo 90%, otrzy- 10 15 20 25 muje sie ogrzewajac substraty w mieszaninie trójetyloa- miny (Et3N) z woda w stosunku 2:1.Jezeli jednak cyjanoetylowanie prowadzi sie równiez w pozycji 5, lub 5,5, wówczas korzystniejsze jest zasto¬ sowanie rozpuszczalnika organicznego, zwlaszcza bipo¬ larnego, aprotycznego np. dwumetylofoimamidu. Rów¬ niez akrylonitryl zastosowany w nadmiarze moze spel¬ niac role rozpuszczalnika.W zaleznosci od ilosci podstawników w pozycji 13 i 5 w substracie wyjsciowym o wzorze 2, w którym R|, R^ i R^ maja wyzej podane znaczenie jak tez od ilosci za¬ stosowanego akrylonitrylu przebiega reakcja mono-, dwu-, trój- lub czterocyjanoetylowania.Reakqe mono- i czterocyjanoetylowania przedstawio¬ no przykladowo na schematach 1 i 2. Na schemacie 1 R± i R[ oznaczaja grupe etylowa, R2 i R^ oznaczaja grupe fenylowa lub etylowa a R3 i R'a oznaczaja grupe metylowa.Reakcje cyjanoetyiowania kwasu barbiturowego, przed¬ stawiona na schemacie 2 prowadzi sie równiez wobec katalizatorów alkalicznych, a zwlaszcza trójetyloaminy oraz rozpuszczalników dipolarnych, aprotycznych, a w szczególnosci wobec dwumetyloformamidu (DMF).Kwasy 1,3-bis- (N-^-cyjanoetylo)-barbiturowe wydzie¬ la sie z mieszaniny poreakcyjnej przez odsaczenie. W przypadku cyjanoetyiowania kwasów barbiturowych, nie podstawionych na obu atomach azotu, po oddzieleniu produktów dwucyjanoetylowania mozna jeszcze wydzie¬ lic produkty N-monocyjanoetylowania (wydajnosc oko¬ lo 3—5%.) Dalsze oczyszczanie kwasów N-^-cyjanoetylo- Jll 897111897 3 barbiturowych mozna prowadzic przez krystaMzacje z wody lub 50% etanolu.Sposobem wedlug wynalazku kwas N-)ff-cyjanoetylo- -harbitucowy zawierajacy 3 grupy -CH2CH2CN w po¬ zycjach 1,5,5 otrzymuje sie równiez na drodze odszcze- pienia z kwasu 1,33,5-tetrakis (/?-cyjanoetylo)barbitu- rowego jednej grupy -CH2CH2CN usytuowanej przy ¦, azocie, przez ogrzewanie go w bezwodnym etanolu z -dodatkiem alkoholanu sodu (odcyjanoetylowanie). Na tej drodze otrzymuje sie kwas 1,3,5-tris(/?-cyjanoetylo) barbiturowy, co przedstawiono na schemacie 3.Przytoczone przyklady ilustruja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Otrzymywanie kwasu 1-metylo 3- -(2-cyjanoetylo)-5-etylo-5-fenylobarbiturowego: 23,4 g (0,1 m) kwasu l-metylo-5-etylo-5-fenyIobarbiturowego, 7,95 g (0,15 m) swiezo przedestylowanego nitrylu kwa¬ su akrylowego, 100 cm3 trójetyloaminy oraz 50 cm3 wody ogrzewano na lazni wodnej pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji z oziebionej mieszani¬ ny poreakcyjnej odsaczono 26,6 g produktu. Wydajnosc 89%. Krystalizowano z 50% etanolu. Bezbarwne igly o temperaturze topnienia 90—91 °.IR (HCB, nujol) :2255 cm-1 (S CN) H-NMR (CDCL35:0,87 (3H, t.)2,42(2H,kw.)2,63(2H,t.) 3,30 (3H,s) 4,17 (2H, t) 7,22 (5H, s) Analiza dla wzoru: Q6H17 03N3(299, 336) oblicwmoT~S#£0 % C;5,72 % H, 14,03 % N otrzymano: 64,12 % C, 5,78 % H, 13,97 % N Przyklad H. Otrzymywanie kwasu l,3-bis(2- -cyjanoetylo)5,5-dwuetylobarbiturowego, 18,4 g (0,1 m) kwasu 5,5-dwuetylobarbiturowego rozpuszczono w 150 cm' trójetyloaminy, dodano 75 cm3 wody i 15,9 g (0,3 m) swiezo przedestylowanego nitrylu kwasu akrylowego: Ogrzewano przez 5 godzin na lazni wodnej pod chlod¬ nica zwrotna. Po reakcji pozostawiono na 24 godziny.Wydzielony osad odsaczono i przemyto na saczku woda* nastepnie 5% kwasem solnym i znów woda do odczynu obojetnego. Otrzymano 23,4 g bezbarwnych krysztalów (wydajnosc 81%). Krystalizowano z wody. Bezbarwne plytki o temperaturze topnienia 125—127° zidentyfi¬ kowano jako kwas 1,3 bis(2-cyjano€tylo)-5,5-dwuetylo- barbiturowy.M.S.:m/c:2^0 (M+) IJt (HCB nujo4):2255 cm-l (vCN) H-NMR (CDCL,^^^3 (6H, t) 2,05 (4H, kw.) 2,75 (4H,t)4£5(4H,t) Analiza dla wzoru: QAAN» (290,330) obliczono: 57,91 % C, 6,24 % H, 1^» % N otrzymano: 57,82 % Q 6,36 % H, 19,43 % N, Alkaliczny przesacz otrzymany po odsaczeniu kwasu 1,3 bis (2-cyjanoetylo)515-dwuetylobarbiturowego (przy¬ klad II) zageszczono i zakwaszono 20% HCL do pH=6.Wydzielony osad 1,15 g (5%) krystalizowano z 50% etanolu. Bezbarwne plytki o temperaturze topnienia 97— 100° zidentyfikowano jako kwas 1-(2-eyjanoetylo) 5,5- -dwuetylobarbiturowy. 4 LR. (HCB, nujol):3268, 3140, 2245 cm-1 (vCN) Analiza dla wzoru: C^H^OaNj (237, 265) obliczono: 55,68 % C, 6,37 % H, 17,71 % N otrzymano: 55,42 % C, 6,13 % H, 17,60 % N 5 Przyklad III. Otrzymywanie kwasu 1,3,5,5-te- trakis(2-cyjanoetylo)barbiturowego: 12,8 g (0,1 m) kwa¬ su barbiturowego, 20 cm-3 trójetyloaminy, 60 cm-3 DMF i 42,4 g (0,8 m) swiezo przedestylowanego nitrylu kwasu akrylowego ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrot- 10 na przez 1,5 godziny. Mieszanine poreakcyjna po za¬ geszczeniu pod próznia do 1/2 objetosci wylano na 50 g lodu. Wydzielony osad (22 g) odsaczono. Krystalizo¬ wano z 50% etanolu. Bezbarwne plytki o temperaturze topnienia 168—170° zidentyfikowano jako kwas 1,3,5,5- 15 -tretrakis (2-cyjanoetylo)barbiturowy.\LS.:m/e340 (M+; IR (nujol) 2249 cm-1 (vCN) Analiza dla wzoru: C16H1603N6 (340, 352) obliczono: 56,46 % C, 4,73 % H, 24,69 % N 20 otrzymano: 56,29 % C, 4,90 % H, 24,80 % N Przyklad IV. Otrzymywanie kwasu 1,5,5-tris (2-cyjanoetylo)barbiturowego: 3,4 g (0,01 m) kwasu l,3,5,5-teti^is(2-cyjanoetylo)barbiturowego ogrzewano w 50 cm3 bezradnego etanolu z dodatkiem etanolami sodu. 25 (0,35 g Na w 15 cm3 bezwodnego etanolu) pod chlod¬ nica zwrotna (z zabezpieczeniem przed dostepem wilgo¬ ci). Ogrzewanie kontynuowano 2 godziny, a nastepnie mieszanine reakcyjna zageszczono do sucha. Pozostaly osad rozpuszczono w minimalnej ilosci wody i zakwaszo- 30 no 20% kwasem solnym. Otrzymano 2,0 g (wydajnosc 70%) bezbarwnych krysztalów, które krystalizowano z 50% etanolu. Bezbarwne igly o temperaturze topnie¬ nia 125—128° zi4entyfikowano jako kwas 1,5,5-tris (2- -cyjrmoetylo^bttrtiturowy. 35 M.S. m/e:287 (M+) IR (nujol) 3380, 2258 cm-1 (vCN) Analiza dla wzoru: Q,H1305N5 (287, 287) obliczono: 54^5% C, 4,56% H, 24,37% N otrzymano; 54,11% C, 4,49% H, 24*50% N, 40 Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych kwasów j8-cyjanoetylo- barbkurowych o wzorze 1, w którym Rt oanacza grupe ety¬ lowa, fenylowa lub cyjanoetylowa, Ra oznacza grape ety- 45 Iowa lub cyjanoetylowa a R3 oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa lub cyjanoetylowa, zaamfatt&y tynk, ze kwas barbiturowy o wzorze 2» w którym R/ oznacza atom wodoru, grupe etylowa lub fenylowa, Jta' oznacza atom wodoru lub grupe etylowa a R^ oznacza atom wodoru 50 lub grupe metylowa ogrzewa sie z nitrylem kwasu akry¬ lowego w obecnosci katalizatorów alkalicznych oraz roz¬ puszczalników nie reagujacych ze substsatami reakcji, po czym gdy w uzyskanym produkcie o wzorze 1 R„ R2 i R»oznaczaja grupecyjanoetylowa,iednagrape -CHjCHjCN 55 usytuowana przy azocie ewentualnie odszczepia sie przez ogrzewanie produktu w bezwodnym etanolu z do¬ datkiem alkoholanu sodu.111 897 R.O ii N/R3 :1Q-0 0 ^CH2CH2CN Wzórl u O =0 Wzór 2 Rk feK N=0+CH2=CH-CN Et3N/H20 2:t Rt R2 O ii NC c-° It O N< XH2CH2CN Schemat I111897 O H II ^ HKZNot4C^-CHCNB5H?ar CH2CH2CN NCCH2CIVN N NC CH2 CH2vy NC = " /\ M/ XH2CH2CN Schemat 2 NCCH2CH2\/ N< J 2 Et OH NCCH^CH^NC2CH2CN Et0NQ NCCH2CH2NJ N<^_ NCCH2CH/^ =0 -NC 0 "CH2CH2CN Schemat 3 LDD Z-d 2, z. 677/1400/81 n. 110+20 egZ.Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych kwasów j8-cyjanoetylo- barbkurowych o wzorze 1, w którym Rt oanacza grupe ety¬ lowa, fenylowa lub cyjanoetylowa, Ra oznacza grape ety- 45 Iowa lub cyjanoetylowa a R3 oznacza atom wodoru, gru¬ pe metylowa lub cyjanoetylowa, zaamfatt&y tynk, ze kwas barbiturowy o wzorze 2» w którym R/ oznacza atom wodoru, grupe etylowa lub fenylowa, Jta' oznacza atom wodoru lub grupe etylowa a R^ oznacza atom wodoru 50 lub grupe metylowa ogrzewa sie z nitrylem kwasu akry¬ lowego w obecnosci katalizatorów alkalicznych oraz roz¬ puszczalników nie reagujacych ze substsatami reakcji, po czym gdy w uzyskanym produkcie o wzorze 1 R„ R2 i R»oznaczaja grupecyjanoetylowa,iednagrape -CHjCHjCN 55 usytuowana przy azocie ewentualnie odszczepia sie przez ogrzewanie produktu w bezwodnym etanolu z do¬ datkiem alkoholanu sodu.111 897 R. O ii N/R3 :1Q-0 0 ^CH2CH2CN Wzórl u O =0 Wzór 2 Rk feK N=0+CH2=CH-CN Et3N/H20 2:t Rt R2 O ii NC c-° It O N< XH2CH2CN Schemat I111897 O H II ^ HKZNot4C^-CHCNB5H?ar CH2CH2CN NCCH2CIVN N NC CH2 CH2vy NC = " /\ M/ XH2CH2CN Schemat 2 NCCH2CH2\/ N< J 2 Et OH NCCH^CH^NC2CH2CN Et0NQ NCCH2CH2NJ N<^_ NCCH2CH/^ =0 -NC 0 "CH2CH2CN Schemat 3 LDD Z-d 2, z. 677/1400/81 n. 110+20 egZ. Cena 45 zl PL