Przedmiotem wynalazku jest spoisób wytwarza¬ nia nowych pochodnych trójfenyloalkenowych, wy¬ kazujacych dzialania antyestrogenne.Wiadomo z J. Reprod. Feiit. (1967), 13 101, ze 1- -/p-^^wuimeftyloam!ino,dtolksyfienyilo/-itran,s-l,2-diw!U- fenylobuiten-1 {tamoxifen) wykazuje dzialanie an- ty-€fstrogetnne u szczurów i ze w odniesieniu do tego gatunku jest slabo i nietypowo estrogenny.Wiadomo równiez z Xenofoiotica (1973), 8, 693, ze 1-/p-^^wumetyloaminoietoksyfenylo/-(trans-!l-p- -hydroksyfenyio-2-fenylo!bu(teai-l ^jest glównym metabolitem tamoxiferau u psów, lecz wlasnosci fartmakotlagicznych tego zwiazku niie opisano.Obecnie stwierdzono, ze s&ria pochodnych 1,1,2,- -tróJfenyloaDteenowych, u których jeden z rodni¬ ków fenylowych w pozycji 1 posiada jako pod¬ stawnik grope hydiroksy, wykazuje dzialanie an- ty-esibrogarme tego samego rodzaju, co i taranem- fen, lecz—w przeciwienstwie do oczekiwanego dzialania estrogennego tego typu hydirolksyijwiaz- ków—wykazuje zaledwie slabe i .nietypowe dzia¬ lanie eistroigenne, które wykazuje 'takze tamoxi- fen. Ponadto wspomniane wlasciwosci zwiazki te wykazuja zarówno w postaci cis, jak i trans, gdy tymczasem izomer cis tamoxufenu zachowuje sie jak typowy estrogen.Zwiazki wytwairaane sjjpoisofoem wedlug wyna- laakw objete sa wzorem ogótoiym 1, w którym R1 oaHacza atom wodoru lub nizszy ailikii, & R2 oznia- 4D 15 25 cza nizszy alkM, albo R1 i R2 razem z aitomem azotu, do którego sa przylaczone/ twoirza rodnik heterocykliczny, R8 oznacza atom chlorowca lub nizszy alkil, R4 oznacza atom wodoru lufo chlorow¬ ca, grupe hydroksy luib nizszy allkil, ailibo ozna¬ cza rodnik 1,3-fouitadienyilowy tworzacy z piers¬ cieniem benzenowym, przy którym jest podsta¬ wiony, rodnik natftyilowy, a n oznacza 2, 3, 4, 5 lub 6, przy tym wzór 1 obejmuje takze sole ad¬ dycyjne z kwasami dopuszczalne pod wzgiejdem • farmaceutycznym.Jak juz wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze. 1 moga istniec w postaci izomerów 1ciis luib trans, przy czym cis i trans odnosza sie do wzajemnego polozenia grupy hydrolksyllowej i rodnika fenylo- wego, zawierajacego podstawnik R* wzgledem podwójnego wiazania. Izomery cis 1/ trains roz¬ róznia sie na podstawie sygnalów rezonansu mag-- netycznego protonów grupy -^OCH2— wystepujacej w lancuchu bocznym —0(CH2)nNR1R2. Mianowicie; sygnaly wysylane przez protony izomeru cis po¬ jawiaja sie w nizszym polu niz sygnaly protonów odpowiedniego izomeru trans.Wynalazek obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 zarówno w postaci izomerów cis i trans, jak i ich mieszanin, wykazujacych wyzej odno¬ wione wlasciwosci, przy tytm ogólnie wiadomo, Jak rozdziela sie izomery cis i trans oraz jak sia o- kresla ich tLziaJande aroty-^isfaogenne i •esfcrogeirafirae. 111178111178 3 Gdy we wzorze 1 symbole R1, R2, R3 i.R4 nieza¬ leznie oznaczaja nizszy alkil, korzystnie jest to alkil o 1-4 ^atomach wegla, np. metyl, etyl, n-pro- pyl, izopropyl, lub butyl.Gdy R1 i R2 twourza pierscien heterocykliczny z atomem azotu, korzystnie jeislt to pierscien hetero- cykliozny 5- lub 6-czlomowy, który oprócz^ azotu moze takze zawierac tlen lub siarke jalko drugi heteroatom, np. pirolidynowy, - piperydynowy lub morfolinowy. Gdy R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atomy chlorowca., korzystnie sa to atomy fluoiru, chloru lub bromu.Jako korzystne sole zwiazków o wzoirze 1 wy¬ mienia sie np. chlorowodorki, siarczany, fosfora¬ ny, octany, winiany i cytryniany.Korzystna grupe stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R* i R2 oznaczaja takie same nizsze al- kile, zwlaszcza metyle, R3 oznacza nizszy alkil, zwlaszcza etyl, R4v oznacza atom chlorowca lub nizszy alkil, zwlaszcza atom fluoiru, chloiru lub broimu, a z rodników metyl lub etyl, przy tym podstawnik taki znajduje sie korzystnie w pozycji 4, n oznacza 2 lub 3, korzystniej 2, a takze far¬ maceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami.Druga korzystna grupe stanowia zwiazki o wzo¬ rze lr w którym R1 i R2 oznaczaja takie same rodniki, np. metylowe lub etylowe, przy tym ko¬ rzystniejsze sa metylowe, R3 oznacza niztszy alkil, zwlaszcza metylowy, etylowy lub. n-propylowy, R4 oznacza atom wodoru, n zas oznacza 3, 4 lub 5, oraz sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Konkretne zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku opisano w przytoczonych dalej przykladach. Sposród nich jako korzystne wymie¬ nia sie nastepujace: 4-/p-^^diw,umietyloaminoe,toik- syfehylo/-trans-iHp-hydiroiksyfenyloH2-p^tolliloibuten- -1, l-/p-^^óWumetyloaminoetoiksyfenyllo/-cis-l-p- -hydroksyfenylo-2-p-tolilobuten-l, l-/p-^Hdwume- tyloaminoeto.ksyfenylo/-trans-l^p-hyldroksyfenylo- -2^pHchlorofenylobuten-l, . l-/p-^-dwumeftyloami- noetoksyfienyloHns-l-p-hydroksyienyao^Hp^hloiro- fenylobu'ten-1, , l-/p-^-dwumetyioaminOie;toksyfeny- lo/-trans-l-'p^hydroksyieriyioH2-p-fiuiorofenyliobu- ten-1 oraz l^/p-^-dwumetyfloamiinoietoIksjrfenyloHcis- -l-p-hydroksyfenylo-2np-f[Luorofenylolbuiten-l.Wedlug wynalazku, spoisób wytwarzania zwiaz¬ ków o. *wyzej zdefinowanym wzorze ogólnym 1 po¬ lega na tym, ze odwadnia sie kwasem alkanol o wzorze 2, w którym R1, R2, R3 i n maja wyzej podane znaczenie, R« oznacza atom wodoru lub rodnik dajacy sie usunac kwasem, taki np. jak rodnik tetrahydropiranylowy-2 lub mietoksymety- lowy, a- R7 oznacza atom wodoru lub chlorowca, nizszy alkil, rodnik 1,3-butadienylowy lub grupe R«0.Jalko kwas w powyzszej reakcji mozna stosowac kwas chlorowodotowy i reakcje mozna dogodnie prowadzic w rozpuszczalniku, np. w etanolu, w temperaturze w zakresie 20°C—80°C.Produkt otrzymany sposobem wedlug wynalazku moze byc w postaci mieszaniny izomerów cis i ; trans. Mieszanine taka w razie potrzeby mozna rozdzielic na poszczególne izomery, stosujac np. krystalizacje frakcyjna lub chromatografie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwo-- 5 rzyc poddajac reakcji odpowiednia pochodna bro- mobenzenu o wzorze 3 z pochodna dezoksylbenzoiny o wzorze 4, w którym R3 ma wyzej podane zna¬ czenie, R8 oznacza grupe ochronna, np. tetrahyd- rop'iranyiow£-2 lub benzylowa, a R9 oznacza atom 10 wodoru lub chlorowca, nizszy alkil, rodnik 1,3- -butadienyiowy lub grupe RfiO—, w obecnosci zwiazku alkilolitowego, np. w obecnosci n-buty- lolitu, a nastepnie w razie pdtrzeby usuwajac gru¬ pe ochronna, albo- tez poddajac reakcji zwiazek 15 Grignarda (uzyty z nadimiarem) o wzorze 5 z po- * chodina dezoksybenzoiny o wzorze 6. 'Alternatyw¬ ny sposób polega na poddaniu Reakcji zwiazku Grygnairda o wzoirze 7 z pochodna dezoksybanizoi- ny o wzoirze & i usunieciu (w razie potrzeby) gru- 20 py ochronnej.Dzialanie anty-eiStrogenne zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie efektu zapobiegania im)planitacji zaplodnionego jaja u szczurów, którym doustnie podaje sie badany zwiazek czwartego 25 dnia oiazy. W badaniu tym stwierdzono, ze kazdy badany zwiazek wykazywal wyrazna aktywnosc pnzy dawce 0,2 mg/kg, korzystne zas' zwiazki juz fprzy dawce 0,025 mg/kg. Dzialanie anty-estrogen- ne mozna takze wykazac na podstawie efektu ha- 30 mowawia rogowacenia pochwy, wywolanego estra¬ diolem, u szczurów z wycietymi jajnikami.Slabe dzialanie estrogeinne zwiazków o wzorze 1 wykazano na podstawie efektu wytwarzania mazi ze zluszczonej pochwy u szczurów z usunietymi 35 jajnikami; szczurom tym podawano doustnie ba¬ dany zwiazek raz dziennie w ciagu 3 dni. W ba¬ daniu tym kazdy badany .zwiazek wykazywal dzia¬ lanie estrogenne przy dawce znacznie wiekszej niz dawka wymagana do wywolania efeikitu anty-e- 40 Strogennego.Zwiazki z powyzszymi wlasnosciami sa uzytecz¬ ne w takich samych przypadlkarch, w których sto¬ suje sie tamoxifein, zwlaszcza zas w leczeniu nie¬ plodnosci spowodowanej brakiem owulacji i w le- 45 czeniu nowotworów piersi.Do wywolania efektu anty-estrogennego. u zwie¬ rzat cieplokrwistych zwiazek o wzorze 1 podaje sie na ogól w dawce dziennej od 0,05 do 1 mg/kg, 50 doustnie lub w zastrzykach. Dla ludzi odpowiada to doustnej dawce dziennej od 5 do 80smg. Taimo- xifen podaje sie doustnie w dawkach 20—80 mg dziennie w leczeniu wspomnianej bezplodnosci / i w dawkach 10—40 mg dziennie w leczeniu nowo- j55 tworówpiersi. - Podobne dawkowanie zaleca sie dla zwiazków o wzorze 1, które podaje sie w poisftaoi typowego srodka farmaceutycznego. Srodek taki oprócz skladnika aktywnego, czyli zwiazku o wzorze 1 lub 60 jego soli farmaceutycznie dopuszazaflinej, zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozcienczalnik lub nosnik. Srodek fanmaceutyczny-powinien miec po¬ stac odpowiednia do podawania doustnego lub po¬ zajelitowego. Do podawania doustnego odjpowied- 65 nie sa zwlaszcza tabletki lub kapsulki, które wy-iii il* 6 .twarza sie konwencjonalnymi metodami i które moga zawierac typowe dodatki. Talk wiac tabletki moga zawierac rozcienczalnik, np. mannit luib skro¬ bie" kukurydziana, skladnik dezintegrujacy, np. kwais alginowy, skladnik wiazacy, np. metyloce- luloze, oraz skladnik smarujacy, np. stearynian magnezu. Do podawania, doustnego srodek far¬ maceutyczny korzystnie zawiera 5—50 mg, zwlasz¬ cza 5—20 mg zwiazlku o wizonze1. ; .W celu wykazania, ze nowe zwiaziki wytwarza¬ ne wedlug wynalazku sa aktywniejszymi anty- estrogenami niz znany tamoxifen, przeprowadzo¬ no nastepujace badanie: Poszczególne samice szczura wf 4 dniu cylklu rujoweigo zamknieto na noc razem z samcem o sprawdzonej plodnosci. Nastepnego dnia pobrano rozmazy z pochwy i te samice, u .których stwier¬ dzono obecnosc nasienia, uznano za ciezarne, przyj¬ mujac ten dzien jako pierwszy dzien ciazy. Te¬ stowany zwiazek podawano doustnie czterem sa¬ micom w czwartym dniu ciazy po poludniu, w 10 19 Dla zwiazków o wzorze 15 (Me w tym Wzór^ze oznacza CH3) i tamoxifenu otrzymano nastepujace wyniki (tab. 1).Wynalazek ilustruja nizej przytoczone przyklady.Przyklad I. Roztwór 3 g l-Ap-^^dwiuimetylo- aminoetolksyfenylo/-1^[p-/2^tetrahydropiranyloksy/ /fenylo]-2nfenylopropanolu^l w 50 ml etanolu za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym i ogjrzejwano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Po odpa¬ rowaniu rozpuszczalnika pozostalosc wymieszano z woda i zalkalizowano rozitworem amoniaku. Wy¬ tracona zasade ekstrahowano eterem i po wysu¬ szeniu i odparowaniu ekstraktu eterowego otrzy¬ mano mieszanine izomerów l-/ip-^dwiumetytloami- noetoksyfenylo/nl^nhydraksyfenyilo^2^fenylopro- pemu-1.Mieszanine te wymieszano z 30 ml cMoroformu i nierozpuiszcza;lny produkt przekryistalizowano z a- cetonu, otrzymujac 500 mg l-/p-^-dwumetyloami- noetok]syfenyilo/H:is-l-(p-hydro(kisyifenyilo-2^fenylo- 'propenu^l o temp. topn. 178—180°C.Tabela 1 R4 , CH3.CH3 (lizomer cis) C2H5 C2H$ (izomer ois) Gl Gl {izomer cis) F F i(izomer cis) Br - Tamoxifen Dawka (mig/kg) — — — — — — —- ¦.— 0,2 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Procent utraconych jaj 0,1 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 0,05 100 100 • 100 100 100 100 98 100 100 911 0,025 . 100 100 95 100 100 95 100 17 j 0,01 100 72 36 ' 61 ' 30 37 . ' ° dawce 0,2 mg/kg wagi samicy. Samice wazono czwartego i ósmego dnia ciazy. Rozmazy z poch¬ wy pobierano codziennie.W ósmym dniu ciazy samice usmiercono i poli¬ czono liczbe zóltych cialek- oraz miejsc implan- tacji. Jesli testowany zwiazek przy zastosowanej dawce jest w pelni antyestrogenny, nie powinno byc w ogóle miejsc implantacji, czyli utrata jej bedzie wynosic 100%, lecz wystapi nieznaczna zmiana wagi lub rozmazu z pochwy.Jesli testowany zwiazek jest nieaktywny, sred¬ nia liczba miejsc implantacji bedzie w przyblize¬ niu równa sredniej liczbie zóltych cialelk u czte¬ rech badanych samic. Gdy przy stosowanej dawce testowany zwiazek okazal sie w pelni aktywny, badanie powtarzano na nastepnych 4 ciezarnych samicach zminiejiszajac dawke, dopóki nie znale¬ ziono dawki, która nie powoduje 100% utraty jaj. 50 55 60 65 Roztwór chloroformowy odparowano i pozosta¬ losc roztarto z chloroformem! Mieszanine przesa¬ czono, przesacz odparowano i pozostalosc krysta- v lizowano* zitcetonu, otrzymujac 83 mg l-/p^^dwu- metyloaminoeitoiksyfenyio/- nylo-2-fenylopropenu-l o temp. topn. 140°G.Uzyta jako zwiazek wyjsciowy pochodna pro- panolu-1 wytworzono nastepujaco: do -roztworu 11,3 g 4-hydroksy-anmetylodezolasyibenzoiny w 100 ml chloroformu dodano 4,6 g 2,3-dwuJiyidropiranu i kilka krysztaiów kwasu pHtoluenosuilfonowego.Otrzymany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 5 minut, po czym oziebiono i prze¬ myto 5% wag./obj. roztworem wodnym wodoro¬ weglanu sodu. Po wysuszeniu i odparowaniu roz¬ tworu chloroformowego pozostalosc wykrystalizo¬ wano z acetonu i otrzymano 5,93 g 4-/3-tetrahy-lii m S dropiranyloksy/-a-metylodezoiksybezoiny o temp. topn. 94—96°C.Do roztworu 4,88 g bromku p-^dwunietyloami- noetoksyfenylu w 60 ml eteru dodano w atmo¬ sferze azotu 21 ml 1,2 M roztworu n-fouitylolitu w pentanie. Mieszanine oziebiono do —20°C i wkrap- lóino do niej roztwór 6,2 g 4V2-itatrahydiropirany- loksyZ-a^metylodezoksybenzoiny w 200. ml suchego eteru.Mieszanine odstawiono do osiagniecia teimjpera- turyf pokojowej, po czym dodano 200 mi wody.Warstwe organuiczina oddzielono i wansitiwe wodna ekstrahowano eteirem. Ekstrakt polajazomo z war¬ stwa organiczna i calosc wylsuszono i odparowano.Pozostalosc roztarto z eteirem i, otrzymano 3,4 g l-4p-^-dwumet5nloaminoietoik;sytfenylo/-il-{p-2-/teitra- hyd»ropdranyloiksy/fenylo]-a-fenyilopropanoilu-l o temp. topn. 108—lI10°C; Przyklad II. Postepujac, jaik w przykladzde I i stosujac odpowiednie pochodne alkanolu o wzo¬ rze 9 otirzymano pochodne alkenu o wzorze 10 ze¬ stawione w tablicy 2.Tabela 2 IR1 metyl metyl etyl etyl fc* eityl etyl metyl metyl n 2 2 3 2 R«* metyl etyl etyl izopropyl jCzomer cis cis x) cis2) tranir3) Temp.* topn.PC 144-H146 168— 179^191 1512-^163 .*) Wydzielono z mieszaniny izomerów cis i trans przez chromatografie na plytkach krzemionkowych o wy¬ miarach 20X20X0,2 cm (15 mg na plytke) rozwinietych dwukrotnie 10°/« obj. mieszanina piperydyna/toluen, RF 0,61.*) Wydzielono z mieszaniny izomerów cis i trans przez chromatografie na krzemionce (10 g na 1000 g krze¬ mionki) wymytej 10ty« obj. mieszanina piperydyna/to¬ luen, a nastepnie przez ekstrakcje wymytej substancji wrzaca benzyna (temp. wrz. 80—100°C) i krystalizacje z toluenu wytraconego osadu.*) Wydzielono przez rozcieranie z acetonem surowej mie¬ szaniny izomerów i krystalizacje z acetonu otrzyma¬ nego osadu.-"" Uzyte jako zwiazek wyjsciowy alkanole wytwo¬ rzono jak w ^przykladzie I, stosujac 4-/2-itetrahy- dropiranylokisy/-a-metyilodezcteybenzoine, 4-/2rte- trahydrop!LranylolkBy/-ia-eitylodezolksylberizoine o temp. topn. 82—<84°iC lub 4-/2-tetrahydropiranylo- kisy/ra-izopropylodezolksybenzoine -o temp. topn. 109-^lil2oC, butyflolilt oraiz bromek p-/?-d(wuetylo- aminoetoksyfenylu, bromek p-y-dwumetyloamino- própoksyfenylu lub bromek p-^-ldwiumetyioaimino- etoiksyfenylu. Otrzymano oleje, które uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad III. Roztwór 900 mg l-/p-^-dwuime-. tyfloaminoetokisyfenylo/+l,2-pHdw^^ butanolu-il w 90 ml etanolu zakwaszono stezonym kjwasem solnym i ogrzewano pod chlodnica Kwiroit- na przez 3 godziny. Po odparowaniu rozpiuisziczal- ntika pozostalosc izalkalaizowano roztworem amonia¬ ku i wytracony osad krystalizowano" z acetonu, ptreymano 37 mg l-/p-/?-dwiumetyloami;noetoksy- 10 15 20 25 30 38 40 46 55 60 65 fenylo/-trainis-)l,,2-p-dlwuhyldroklsyfenylobut'enu-l. 0 temp. topn. 250^25E°C.Uzyta jako zwiazek wyjsciowy pochodna buta¬ nolu-1 wytwoinzono nastepujaco: mdeszanine 4,26 g 4,4/-dwuhydrolksy-a-etylodeaoiksy|benzioiny, , 4,8 g weglanu sodu, 0/,I5 g jodku potalsu i 4,57 g chlorku benzylu w 35 ml etanolu i 5 ml wody miesizano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin.Mieszanine oziebiono, przesadzono i osad po prze¬ myciu wo^a pTzekrylstalizowano z benzyny o temp. wrz, 100—(120°C. Otrzymano 4,4'-dwubenzylok|sy-a-* -etylodezokisyfbenzoine* Q temp. topn. 84°C.Do roztworu 4,88 g bromku p-^-idwumetyloami- noetoksyifenylu w 50 ml -tetirahydrofuranu dodano w atmoisiferze azotu 16 ml 1,55 M roztworu n-ibu- tyflolitu w heksanie. Maeslzaniine oziebiono do —h20°C i dodano do -niej roztwór 8,72 g 4^4'-|diwu- foenzyloksy-a-etylodezioksylbenizoiriy w 75 ml tetra- hydrofuranu. Mieslzamine odstawiono do osiagnie¬ cia temperatury pokojowej, po czyim dodano 100 ml wody. Oddzielono wairisjtwe organiczna i war¬ stwe wodna ekstrahowano eterem. Ekistirakt pola¬ czono^ z warstwa organiiozna i calosc wyisulszono i odparowano. Pozostalosc krystalizowano ^z benzy¬ ny o temp. wrz. 80—;100°C i. otrzymano l-/p-tf- -dwumetyloaiminoetoksyifenylo/-ll,2-ipHdwulbenz.yilo- ksyfenylolbuJbanol-,! o tamjp. topn. 1)1<9°C.Roztwór 1,8 g tej pochodnej butanolu-! w 180 ml etanolu wytrzajsano z wodorem w obecnosci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Gdy ,uista- la aibsorpioja wodoru, mieszanine przesaczono i od¬ parowano. Pozostalosc roztarto z octanem etylu i otrzymano 1„2 g l-Zp^-^d^uime^ydoamiinoetokisyfe- nyloZ-il^-p-dwuhyidrokisyfenylobutanollu-l w posta¬ ci ciala stalego.Przyklad IV. Postepowano, jak w przykla¬ dzie I, stosujac jako zwiazek wyjsciowy l-/p-^- Tdwumetyloami!nioetoiksytfenyilo/Hl-i[jp-/i2-(tetrahyldro^ piranyllotósy/-feny!lo]-!2-fenyloipentanolHl. Otrzymano l-/p-^-dwunietyloian^inoetokisytfenyilo/-iCiiis-llip-hy- drok.syfenyio-2-fenylqpen|ten-il o temp. topn. 126— 130°C.Wyjsciowa pochodna pentanolu-1 wytworzono jak opisano w przykladzie \ z 4-/2-tetrahydropi- ranyloksy/-ra-n-propyiodezoksyibenzoiny o temp. topn. 79—8i20iC, butylolitiu i bromku p-^-dwruimety- loaminoetoksyLfenyllu.Przyklad V. Roztwór 8»65 g Wip-^-dwuimety;- loaminoetoksyfenylo/-il-1^-/24;eftrahydropiranylo- kisy/fenylol-2-jp-itolilobutanoki-il w 100 md etanolu zakwaszono kwasem solnym i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez. 3 gocMny.Po odparowaniu rozpiUsIzczainika pozostalosc zal- kaiizowano roztworem amoniaku i otrzymana mie¬ szanine ekstrahowano octanem etylu. Po wysusze¬ niu i odparowaniu ekstraktu otrzymano 6,2 g mie¬ szaniny izomerów l-/p^-dwuimetyloamdnoetoksy- fenylo/-l-/p-hyldroikisyfenyilio/-i2-p-tolfilbutenu-il.Mieszanine 10 g otrzymanej wyzej mieszaniny izomerów i 100 mil dhllorofonmu po wymieszaniu przesaczono i stala pozostalosc krystalizowano* dwukrotnie z acetonu otrzymujac 0,07 g * l-/yp-^- -dwiimetyloaminoetcJksyfenytlo/-cils-i-p-hydrokisy- fenylo-i2-p-toiiloibutenu-l o temp. topn. 146--il4$0C.111178 9 Przesacz chloroformowy odparowano do siu-dha i pozostalosc wymieszano z 50 ml chloroformu. Mie^ szanine przesaczono i przeisaicz odparowano do su¬ cha. Pozostalosc wymieszano z 20 ml acetonu i mieszanine przesaczono. Stala pozostalosc -krystali¬ zowano dwukrotnie z acetonu otrzymujac 0,25 ^g l-/ip-^-dwuimeltyloaimi.noetoildsytfe!nyilo/-tranis-ll-[p-ihy- drottosyfenylO'-zWp-tolilobutenu-l o temp. topn. 184^- 187°C.Uzyta jako -zwiazek wyjsciowy pocfhodna buta¬ nol--1 wytworzono^ nastepujaco: roztwór 6,5 g 4- - ^-lekwumetyloaimdnoetolklsy-4'nm eitylo- a -ietyilodezo- ksybenzoiny w 40 ml eteru wkropllono do oziebio¬ nego roztworu bromku 4-/i2-tetrahydiroip ksy/fehyloimaigneEloweigo, otirzyimamelgo z 5,94 g 4-/2- -tetrahydrcpiranyloksy/bromobenzenu w 40 mil te- trahydrofiuraniu i 1,1 g magnezu, w 40 ml suchego eteru. Otrzymana mieszanine mieslza.no i ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny, po czym dodano 50 g nasyconego roztworu wodnego chlorku aimoniu. Warstwe organiczna oddzielono i warstwe wodna ekstralhiowano eterem.Polaczono warstwe organiczna z ekstraktami e- terowymi i calosc ekstrahowano 5%r walg./ofbj. roz¬ tworem wodnym kwaisu octiowego w ilosci 3X100 ml. Ekstrakt przesaczono i zalikaiizowano roztwo¬ rem amoniaku. Wyforalcona zaisade ekstrahowano etereffn, ekstrakt wysuiszono i odparowano, otrzy- mujaic 1 -/p-^-dwumetyloaiminoetoksyfenyk/-l-flp-/2- - tetrahydroplranylokisy/fenyHo]-!2Tp-tolilobutanol-1 w postaci oleju.Przyklad VI. postepujajc, jak w przykladzie V i stosujac odpowiednie pochodne alkanplu o wizorze lii otrzymano nastepujace pochodne alkenu o wzorze 12 (itab. 3).Tabela 3 16 Tabela 4 R1 R* - WZDT 13 metyl metyl etyl metyl metyl etyl nr £ 4 5 3 Izomer trans cis cis » Temp. topn.°,C ' .160—(162 138—140 .174 . /168—1172 170—'174 Uzyte' jako zwiazki wyjsciowe alkanole wytwo¬ rzono jak w przykladzie V, stosujac 4-^-p'iroiidy- noetofcsy-ia-etylodezoksylbeinzoine o temp. wrz. 176— 182°C przy 0,025 mm, 4-(5-dwulmeityloaminclbuto- ksy-«-etylodezoksybenzoine, 4-£-dwu(metyloaimlno- pentyloksy-a-etylodezoksybenzoine lub 4-yndwue- tyloaminc^ropoilfisy-^-etyilodezokisyben^oine, które otrzymano w wyniku reakcji soli sodowej 4-hydro- ksy-a-etylcjdezokJsyfbenzoiny z odpowiednim halo¬ genkiem amkioailkilowylm.Przyklad VII. Postepowano, jak w przyikla-. dzie V, stosujac jaJko zwiazek wyjisciowy odpowie¬ dni l-/p-^-dwuimetyiloaimiinoet|oiksyfenylo/-l-'|jp^/2- -tetrahydiroprranylolksy/fenylo]-2 -arylobutanoi-1. " Otrzymano nastepujace pcidhodne alkenówe o wzo¬ rze 14 (tato, 4), 10 15 20 30 35 60 65 iAsryl p-chlorofenyll m-chlorofenyl p-bromofenyl m-tolil a-naftyl ^-naiftyl p-etylofenyl o-tolil Izomer cis trans cis cis tranis ¦cis | trans cis trans cis trans cis •trahis Temp. topn. 149^151 157^159 196—97 119—ll21 17,2—ll 74 196-^198. 173—h17B 193^195 186-^187 125 17* 170—17,1 180^181 Rozdzie¬ lanie izome¬ rów A • . D ¦ • . ,D - D ¦ A A -- . B ^. : c s Postepowano przy rozdzielanki izomerów: A. Stala mieszanine izomerów roztarto z ete¬ rem naltowyim. Ciecz odrzucono, a osad roztarto z chloroformem. Stala pozostalosc 'krystalizowano dwukrotnie z acetonu i otrzymano izomer cis.Chloroformowe roztwory macierzyste odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z. acetonem. Osad krystalizowano dwukrotnie z aicetonu i otrzymano izomer tranis.B. Mieszanine izomerów roztarto z acetonem.Stala pozostalosc krystalizowano z acetonu i otrzy¬ mano izomer cis. Acetonowe roztwory macierzyste odparowano do sudha i po krystalizacji pozosta¬ losci- z acetonu otrzymano izomer tranis.C. Mieszanine izomerów krystalizowano z aceto¬ nu i otrzymano staly izomer tranis. Roztlwory ma¬ cierzyste z krystalizacji zaabsorbowano na zelu krzemionkowym dezaktywowanym woda w ilosci 12% waig. i chiromialtoigrafiowano na podobnej ko¬ lumnie, przy uzyciu imieszaomy 1:3 (cz. oibj.) trój- etyloaminy i toluenu. Otrzymano izoimery cis..D. Po krystalizacji mieszaniny reakicyjnej otrzy¬ mano tylllko jeden izomer.Przyklad VIII. Roztwór 3,2 g 4-idlwuimtetylo- aminoetioksy-ia-etylo-4'Hfluorodez^tósybenzainy w 30 ml eteru dodano podczas mieszania do ocjczyrmdka Grignardte, wytworzonego z roztworu 3,215 g p- nmetoksymietolklsylbroimolbenzenu w 30 ml tetrahy- dirofuranu i zawiesiny \ 0,36 g magnezu w 30 ml eteru. Mieszanine ogrzewano pod chlocjnijca zwrot¬ na przez 2 godziny, po czym oziejbiono i rozwar¬ stwioriio przez doidanie 30 g ohllorlku "anionu w 15)0 mJK wady. Po oddizdelendiu wairstwy prgandiczine;!, warstwe wodna ekstralhowano eterem. Wianstwy or- ganiczne polaczono, wysuisz"ono i odparowano do sucha.Pozostalosc mieszano przez 16 godzin z 20 ml izopropanolu, zawierajacego 10 N woidny kwas solny w ii-psci wylstartezajaicej do utr^zy«jiattia piH 1, po czym mieJsizanine odparowano do sucba. Pozo¬ stalosc wymieszano z woda, za^ataawano stezo¬ nym roztworeim wodnym wodórotlefniku amonu i111178 11 12 ekstrahowano eterem. Roztwór eterowy ekstraho¬ wano 5°/o wodnym kwasem octowym w ilosci 2X Xl00 ml i polaczone ekstrakty kwasowe zadano weglem drzewnym. Mieszanine przesaczono, prze¬ sacz zalikalizowano stezonym roztworem wodnym wodorotlenku amonu i ekstrahowano eterem. Po wysuszeniu i oidparowanim ekstraktu do sucha po¬ zostalosc roztarto z acetonem i otrzymany staly produikt krystalizowano z acetonu. Otrzymano 1- -/p-^-dwutoetylioa^ ksytferiylo-2ip-fluoroifenyloibutein-il o temJp. topn. 172—il.74°C.Acetonowy roztwór rriacierzylslty odiparawano1 do sucha i z pozostalosci, po kirystalizaaji z aicetonu, otrzymano l-y|p-^Hdlwu(metyloaniinoetiokisyifenylo/- -trams-1-pJhydroklsytfenylo-2Hp-fluorofenylofouiten-1 o tem|p. topln. 152^154°C.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych: •A. Butanolowe zwiiazki wyjsciowe otinzymaino w szeregu reakcja, przedstawionych na zalaiczonym schemacie 1. Szczególowe warunki reakcji podaje zamieszczony ponizej opis wytworzenia zwiazku, w którym airyl oznacza ^-naftyl. .Do roztworu 50 ml chlorku tionylu w 80 ml chloroformu dodano roztwór 25 g kwasu ^-nafty- looctowego w 25 ml ohlorofoirimu i mieszanine o- grzewano pod dhloldnlca zwrotna przez godzine.Po oziebieniu i ddjpanowanliu mieszaniny do sucha, stala pozolsjtalosc krystalizowano' z eteru naftowe¬ go o tem:p. wirz. 80—10Q°(C i otrzymano chlorek ^-naftylbaicetylu o temp. wrz. 67—70°C.Roztwór 19,4 g otrzymanego zwiazku w suchyfrn 1,2-dwulclhloroetanie dodano w czasie 10 minut podczas mieszania do oziebionej do teimiperatury ponizej 10°C mieisizaniny 14,66 g bezwoidnego chlor¬ ku glinu, 10,66 g antoodu i 60 ml suchelgo 1,,2-diwu- chloroetanu, utrzymujac temperature mieslzaininy reakcyjnej ponizej 30°C. Mielszanine- miesizano na¬ stepnie przez gcdizine w 50°C,xpo czym oziebiono i wlano do mieszaniny 110 g lodu i 40 ml stezo¬ nego roztworu wodnego kwaisu solnego. Mieszanine ekstrahowano cMoroforimem i ekstrakt wysuszo¬ no i odparowano dt suidha. Pozostalosc krystalizo¬ wano z toluenu, otrzymujac p-meftok!syfenylo-^- -nafitylomeitylolketon o temJp. topn. 132—!134°C.Roztwór 22,5 g otrzymanego ketonu w 120 ml dwumetyloformamidu wktoplpno podczas miesza¬ nia do zawiesiny 3,53 g 63,'90/o dysjpersji .wodorku sodu, w oleju w 80 ml dwutmetyloformamiidu i mieszanine mieszano przez godzine w 60°C, po czym schlodzono do temperatury otoczenia. Do mieszaniny' dodano roztwór 11,6 g bromku etylu w 25 ml dwumetyiloiformamidu, calosc mieszano przez 2 godziny i wlano do 400 mil wody. Miesza¬ nine ekstTalhowano dwukrotnie eterem i ekstrakty wysuszono i odparowano do sucha w celu usunie- cia^ niepotrzebnei*o produktu ubocznego, czyli 1-e- tóksy-l-p-metdksyfenylo-a-^-inaffcylloetjHlenu. Pozo¬ stalosc oczyszczono chromatografidznie ma subhyim zelu krzemionkowym w ilosci 1,6 kg, który uprze¬ dnio zdezaktywowano woda i zrównowazono; elu- entem. Produkt chromatografowano przy uzyciu mieszaniny 9 ; 1 (oz, obj.) toluenu i octamu etylu jako eluentu i otrzymano p-metoksyfenylo-1-^- - -naftylopropyloketon w postaci oleju.Chlorowodorek pirydyny wytworzono przez do- 5 danie 29 ml stezonego roztworu wodnego kwasu solnego do 26 ml pirydyny i, oddeJstylowaniie cze¬ sci lotnych w temperaturze par ponizej 210°Cr Po¬ zostalosc schlodzono do 140bC, wlano do 13*1 g otrzymameigo powyzej ketonu i mieszanine ogrze- 10 wano pod chlodnica zwrotna przez 30 minut, po clzym oziebiono i wlano do 300 g lodu. Mielszanine ekstrahowano eterem w ilosci 3X1100 ml i polalczo- ne dkstraklty ekstrahowano 2 N roztworem wod¬ nym wodorotlenku sodu w ilosci 3X|lO0 mil. Alka- 15 liczny ekstrakt oziebiono, zaikjwaslzono stezonym wodnyim kwasem solnym i ekstraihowano eterem.Po wysulszeniu i odparowaniu ekstraktu do suidha, pozostaly olej roztarto z ejtarem naftowym o temp. wrz. 40—G06C i stala pozostalosc krystalizowano z 20 eteru naftowego o temp. wrz, 8O-^1OI0OC. Otrzyfmia- no p-hyidroksyfenylo-il-^-naiftyilopropyilolkieton o temp. to»pn. 70=—rfl°C.Do zawiesiny 9,2 g otrzymanego ketonu w 150 ml toluenu dodano podczas mlieszania roztiwór 1,27 25 g wodorotlenku sodu w 5 mil wody i mieszaindne ogrzewano, mieszajac, pod dhlodndca ztwroltna ^z rozdzielaczem Deam'a i 'Starlk^ az do usutLieciia ca¬ lej ilosci wotdy. Mieszanine oziebiono i dodano do niej roztwór chlorku ^-idwuimetyloaminioetylu w 30 toluenie. Roztwór ten siporzajdzono z 5,48 g chloro¬ wodorku chlorku , ^-'diwumeltyloaimiinoetyllu roz-, puiszJCzonego w wodzie, przez zaiUkailizawanie wod¬ nyim roztworem wodorotlenku sodu,, eksitrakcije to¬ luenem w ilosci 3X75 ml i suszenie roztworu to- 35 luenowiego naid pastylkami wodór^eniku jJotiasu przez 5 minut. Otrzymana wyzej mieszanine ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna przez" 8 godzjin, ozie¬ biono i przesaczono.Przesacz odparowano do sucha, pozostalosc roz- 40 puslzczono w eterze i roztwór eksItralhaWano 5°/o wodnym kwasem octowym w ilosdi 3X90 ml. Po¬ laczone ekstrakty zalkaliizowano wodnym roztwo¬ rem wodórotlenlku sodu i _ mieszanine ekstrahowa¬ no eterem w ilosci 3X100 ml. Polaczone ekstrakty 45 wysuszono, odparowano do isucha i pozostalosc roztarto z eterem nadftowylm o temp. wrz. 40—60°C.. Stala pozostalosc krylstalizowano z eteru naftowe¬ go o temp. wrz. 60^80°IC. i otrzymano p-;^-idwuime- tyloaminoetoIksyfenylo-fl-^Hnaftyloprojpyloketon o 50 temp. topn: 7i6—7i8°C Roztwór 3,5 g otrzymanego ketonu w 15 ml tetrahydrofupanu wkroplano podczas mieszania do - sporzadzonej w atmosfierzfe arrigonu w —^40°C i (mie¬ szanej przez 30 .minut w —20°C .miieszariliiny 2,49 g 55 p-/2-tetraihy|drqpiranyloksy7-bromoibenzenu o tennp. topn. 58^60°€, wytworzonego z p-bromof^nolu i dwuihydropiranu w^ sposób podobny do opisanego w czesci czwartej przykladu I, i 7,5 ml 1,6 molo¬ wego roztworu n-fautyjolitu w pentanie w 20 ml 60 tetrahydrofuranu. Mieszanine odstawiono na 16 godzin w celu osiagniecia temipieratury otoczenia, oziebiono na lazni z lodem i .wkroplono do niej 80 ml wody.Po oddzieleniu warstwy onganifcznej, warstwe 65 wodna ekstrahowano eterem i polaczone wanstWy13 111178 14 organiczne ekstrahowano 5% wodnymi kwasem oc¬ towym w iiosoi 3X80 ml. Polaczone ekstrakty zal- kalizowano roztworem wodnym wodorotlenku a- monu i mieszanine ekstraihowano eterem w* ilosci 3X50 ml. Po wyisuiszeniiu i odparowaniu ekstraktu do sucha otrzymano l-p-/2-tet,raihydropiranylo- ksy/fenylo-1-|p- /^-Jdiwiusm etyiloaminoetoksy/ifienyloh2- -^-inaftyloibutanol- w.postaci oleju, który uzyto bez dalszego oczylszicizanda.Stosowano; ponsizisze pólprodukty, dla których o- znadzono temperatury topnlienia (taib. 5).Tabela 5 AryloimetyloHpHmetoksyfenylokeitony ¦ Ary! a-naftyl ip-ichlorofienyl im-cihlorofenyll p-lbromofenyl jn-toli! p-ifluoroferiyl p-tolil Tiemjp. tqpri., °C 137—(130 1 <132—'135 • 64—66 /I41^143" • 62-^64 108^110 -85^86 Tabela 6 lHArylopro(pylo-ip-ihyldrolksyif'enyllo(ketoiny Lr Ary! «-nafty11 \ p-chlorofenyl [ m-ichlorofenyl m-tolil p-fluorofenyl Teimp. topn. 0jQ 108^110 05—98 88—00 108—410 102-404 B. Rutanolowe zwiazki wyjsciowe otrzylmano w szeregu reafcdji, prziejdstawiionych na zalatazonym schemacie 2, a ostatnie stadium reakcji przepro¬ wadzono identycznie, jak na sdhemaicie 1. Szczegó¬ lowe warunki reakcji podaje zamiieszcfeony ponizej opis¦' wytworzenia zwiazku, w którym axyl oznacza p-etylofenyl.Do ozieibionego w lazni z lodem roztworu 10,2 g p-jff-dwojiimetyiloaimlinoetokssyJbenizaldehyldu i 10,8 g propanoditiiiotLu-1,3 w 160 ml toluenu dodano 10 ml stezonego wodnego kwasu solnego i mieszaninie ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 30 minut, po czym oziebiono i wlano" do 400 ml nasycone¬ go roztworu wodnego chlorku amonu. Odczyn mie¬ szaniny doprowadzono do pH 9 i eiksitraihowano ja octanem etylu w ilosci 3X100 ml. Polaczone eks- traikty przemyto rozcienczonym roztworem wod- nym wodorotlenku sodu, wylsuszono i odparowano do sudna. Pozostalosc krystalizowano z wodnego etanolu i otrzymano 2-/p-^-(dtwuimetyloamiLnoeto- ksyfenylo/diijtian-1,3 o tern", topn. 68°C.Do roztworu 10 g otrzymanego ditianu w 130 ml suchego tetrahydrofuranu, oziebionego do —70°C w atmosferze azotu, dodano podczas mieszania 23,7 ml 1,4 molowego roztworu .n-butylolitu \ w heksanie. Mieszanine mielszano przez 5 minut i dodano do niej 7,1 ml broimlku p-etylobenizylu, wytworzonego z p-etyiobenzoiesaiiu metylu przez redukcje wodorkiem litowoglinow^m, a nastep¬ nie pnzez poddanie reakcji z trójbromkiem fosfo¬ ru. Mieszanine odstawiono do osiagniecia tempe«- ratury otoczenia, wlano do 100 ml wody i ekstra¬ howano chlorkiem metylenu w ilosci 3X50 ml.Polaczone ekstrakty wysuislzono, oidparawiano do sucha i pozostalosc chroimatoigrafowano na suchej kolumnie z zelem krzemionkowym w ilosci 550 g, który uprzednio zdezaktyiwowano Woda i zrów¬ nowazono ekiientem. Jako eluentu uzyto miesza¬ nine 1 : 3 flcz. obj.) trójietyloaminy i toluenu. Otrzy¬ mano w ten sposób 2-yip-^-dwulmetyloaimiiinoetolksy- fenylo/-2-p-ietylobenzylodiltian-il,3 w postaci oleju.Roztwór 4,6 g otrzymanego produktu w' 08 ml 15 , acetonitrylu dodano podczas mieszania do miesza¬ niny 6,5 g chlorku irtecliowieigo, 1,3 g weglanu-wap¬ nia, 103,5 ml acetoditrylu i 11,5 ml wody i calosc mieszano przez 30 minut. Po dodaniu 100 ml dhjor- ku metylenu mieszanine puzesaczono i przesacz 20 wylsuisJzono i odparowano do sucina pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc chrornatografowa- no na suidhej kolumnie z zelem krzemionkowym, w sposób podobny do opisanego w Ostatniej cze¬ sci powyzej i otrzymany produkt kryistafeowano w —i20°C z heksanu. Otrzymano 4-^-dwuimetylo- a'minoetoksy-4,-etylodezok[syben(zoine o temp. topn. - 56°C.Roztwór 1,3 g otrzymanego wyzej • produktu w 30' 20 ml suldhelgo tetrahyidrofuranu dodano podczas mieszania w —<70°C do roztworu 0,105 g sodu w 40 ml cieklego amoniaku i mieszanine odstawiono.Po 15 minutach, gdy mieszanina ogrzala sie do —30aC, dodano 0,42 ml jodku etylu i mieszanine 35 odstawiono na 2 godziny do wrzenia pod chloidini- ^ ca zwrotna —20°IC. Dodano 2,5 g chlorku amonu i x po ulotnieniu sie amoniaku dodano 100 ml wody.Mieszanine ekstrahowano heksanem w ilosci 3X X 50 nil i polaczone ekstrakty wysuislzono i odparo- 40 wano do sucha.. Pozostalosc w postaci oleju chro¬ matoigrafowano w siposób podobny do opisanego ' wyzej na suichej kolumnie z zelem kiteemionko- Wym w ilosci 205 g i otrzymano a-4'-idwuietylo-4- -^-idwunnetyloaiminoetoksydezoksybenizoline w po- 45 staci oleju. ¦ .. ' " Otrzymany produkt poddano reakcji z p-/2-te- trahydropiranylokisy/bromabenizeneim, jak w sche¬ macie 1.-Wydhodzac z bromku o-mietyloibenzylu, w podofo- 50 nym ciagu reakcji otrzymano 4-^-idwuim)etyloami- noetoiksy-«-etylo-l2'-nietylodezoiksy czym jedynym pólproduktem, który identyfikowa- no, byla 4-^-dwum|etyloaminoetolksyr2/-(metyladezo- ksybenzóina (ti. 80—181). 55 Przyklad IX. Postepowano, jak w przykla¬ dzie I, stosujac jako zwiazek wyjisiciowy l-/p-^-e- tyloamiinoetc)ksyfenylo/-il-i[|p-^2-tetTaihyldroipk ksy/fenylo]2-fenylopropanol-l. Otrzymana .mlietsza- nine izomerów roztarto z eterem naftowym o tern. 60 wrz. 40—60°C 'i stala pozostalosc krylstaliizowano z -izopropanolu. Otrzylmano l-/ip-^-etyloaminoeto- ksyfenylo/-ici's-il-|p-ihydroiksyfenylo-[2-f^nylopro(pen- -1 o temip. topn. 213—215°C. Izoprop^nólowe roz¬ twory macierzyste odparowano do suidha i pozo- ^ stalosc kryistalkowano z acetonu, otrzymujac l-/p-111178 15 16 -;0-etylaamiinoetoksyfenylo/-tra nylo-2-fenyloiproipen-l o temip. toipn. 134^-il36°C.Zwiajzelk wyjsciowy wytworzono przez poddanie reakcji 4-yff-foromoetoksy-^Hmetylodezoklsyfoenzoiny 7 N-benzyloetyloatmina w tetratiydrofuranie i przez poddanie reakcji otnzyimanej 4-«-/N-(beihizylo-iN-ety- loaminoeitolksy/-«-me1;ylodiezoksytoienzoiny z p-/2-te- trahy 'tem,, a nastepnie przez Uisoiniiejcie grupy N4elnzylo- wej na drodze wodorolizy w roztworze etanolo- wyni, nad lfPfl palladem na wejglu jako katalizato¬ rem.Przyklad X. Postepowano, jalk w przykla¬ dzie I, stosujac "jako zwiazek wyjsciowy l-/p-6- Hdwiunietyloaiminoihielksyldksyfenylo/-/l-lp-/12-tietra- hydrapiranylofasy/fenyloj-2-fenyloibutanol-1!. Otrzy¬ mana mielszanline izoimerów 'rozta.rto z eterem naftowym o temip. wrz. 40^60°C i stala pozosta¬ losc krystalizowano z acetonu. Otrzymano l-/ip-6- -diwumetyloamiinoheksylokisyfenylo/-iris-l -p-hydirp- ksyfenylo-2-tfenyloibuten-l o *tem|p. topu. 165— ,1<57°C.Zwiazek wyjsciowy otrzymano przez podidanie reakcji 4-hydroksy-a-etylodezoksyibenzoiny z 1,6- ^wudhloroheksanem w roztworze etanolowytm w obecnosci wodorotlenku .potasu i prizez poddanie reakcji wytworzonej 4-/6-ichlorohelksylolksy/-tt-ety- lodezokisyfoenzoiny z dwumetyloamlna w roztworze etanolowym, a nastepnie przez poddanie reakcji - wytworzonej 4-/6-diwumeltyloaimlnolheksyloklsy/^-e- tylodezofosybenizoSny z p-^-tetrahydropdranylo- tasy/bromobenteenem i n-toutytoiifcem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych podhodnych trój- fenyioalkenowyteh o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lut) nizszy rodnik alki¬ lowy, a R* oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i Rf razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza .rodnik heterocykliczny, R* 0- znacza atom dhlorowca lulb nizszy rodnik alkilowy, R4 -oznacza atom wodoru Lub chlorowca, grupe hy- dirokisy lulb nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza 2, 3 lub 4, eweteltuaMe w postaci fajimaceutycztaie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, lecz z wylaczeniem l-/p-^-dwuimetyloaminoet'Oiksyifeny- k/-l-p-hydr farmaceutycznie dopuMKzatoej soli addycyjnej z kwasem, znamiemy ty», ze odwadnia sie kwa¬ sem alflcanol o w»»?rze 2, w którym R1, Rf, R1 i n "maja wyzej podane zrtact&enia, R* oznacza atom wodoru lub rodnik dajacy sie usunac kwasem, a E7 oznacza atom wodoru lufo chlorowca, nizszy rodiaik alkilowy lub grupe ReO—, po czym wytwo¬ rzona paabotiina alkeaowa ewentualnie rozdziela sie na izomery ci* i trans i ewentualnie pochodna 10 15 25 35 40 alkenowa w positaai wolnej zasady przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem w znany sposób. 2. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i R* oznaczaja takie same nizsze rodniki alkilowe, R* oznacza nizszy rodnik alkilowy, R7 0!zinacza atom chlorowca lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, n oznacza 2 lub 3, a R* ma znaczenie, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 2,. znamienny tym, ze stasuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja rodniki metylowe, R* ozna¬ cza rodnik etylowy, Rl oznacza irodmrik metyflowy • w pozycji 4 pierscienia benzemiojwego, n oznacza 2, a R8 ma znaczenie, podane w zastrz. 1. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trój- fenylóalkenowych o wizorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alki¬ lowy, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone, tworza rodnik heterocykliczny, R* ozna¬ cza atom chlorowca lub nizszy rodnik alkalowy, R1 oznacza atom wiodoru lub chlorowca, grupe hydro- ksy lub nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza 5 lub 6, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze odwadnia 'sie kwasem alkanol o wizorze 2, w którym R1, R2, R* i n maja wyzej podane znaczenie, R6 oznacza atom wodoru lub rodnik dajacy sie usunac kwasem, a R7 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, nizszy rodnik alkilowy lub grupe R80^, po czym wyifworzoma pochodna alke¬ nowa ewentuaJnie rozdziela sie na izomery cis i trans i ewentualnie pochodna aUkenowa w postari wolnej zasady przeprowadza sie w znany sposób w sól addycyjna z kwasem. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trój- fenyloalfeenowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a Rfi oznacza nizszy rodnik alkilowy, ailfolo R1 i R2 razem z atomem azotu, do, którego sa przy¬ laczone, tworza rodnik heteaiocylklczny, R* ozna¬ cza atom chlorowca lub nizszy rodnik alkilowy, R4 aamacza rodnik lr3-lbutadienyllowy, Iwoffcaey z pierscieniem beniaenowym, przy którym jesl pod¬ stawiony, rodffiik naftylowy, a n oznacza 2, 3, 4, 5 lub €, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnydh z kwasami, zna¬ mienny .tyra, ze odwadnia slie kwasem alkanoi o wzorze 2, w którym R1, R2, R* i n maja wyzej podane znaczenie, R* oznacza altom wodorcu lub rodnik dajacy sie usunac kwasem, a R7 ma zna¬ czenie ,wyzej podane dla R4, po ozym wytworzona pochodna alkaraowa ewentualnie rozdziela sie na izomery cis i trans i ewentualnie pochodna alke- nowa w postaci wolnej zasady paraepirowadza sie w znany sposób w sól addycyjna z kwasem.111178 R1R2N.(CHJ .0 RH 2n \= r\c=crx R' 3 OH WZÓR R1R2N.(CHJ .0-C VC(OH).CH 2n D.ch/X R' R^ OR' WZÓR 2 R^2N. (^ -O-^^- Br WZÓR 3 R* R80^/ \yc0.cH- R3 WZÓR A R1R2N.(CHJ .0 - 2n \=/ WZÓR 5Iii 178 6n -J~\ R~0 CO.O R' R~ WZÓR 6 RSO -J ^ Mg . Br WZÓR 7 2n R~ R^N.fCH^.O -/~VcO.CH-^^ \=/ R- WZÓR 8 R]R2N. (CH2)n.O-^Jy-C(OH).CHHQ R3 " OTHP THPa 2-tetrahydrop!ranyl WZÓR 9 R1 R2N.(Ch2)n .0 -£yC = c -f^ R^ OH WZÓR 101U178 R^2 N. (CHJ .0 -f\C(0H).CH -/"^ 2n \=-J i i \r=L/ C2H5 OTHP ; THPs 2- tstrahydrcpiranyl WZOR 11 R1R2N.(CHJ .0-f~Vc=C-/~\N 2n ^2H5 OH WZOR 12 WZOR 13 Me ;N(CH2)20-Q-C-C-Aryl C2H5 OH WZOR 14111178 "WiA , r< O '* e=c C2H5 HO WZÓR 15 SOCL Aryl- CH COOH ^ » Aryl - CH COCl AlCl 2._ onizol -Aryl - a-LCO-@-OMe NoH/ EtB^?Aryl-CH-CO^^OMe C2H5 pirydyna HO ' •Aryl-CH-CO-Q-OH C2H5 NaOH Me2N (CH2,2 ^Aryl-CH-CO^Qo(CH) NMe. 22 2 C2H5 BuLi/THF A.,..,, rL OH I -*Aryl-CH-C-f~VO(CH ) N,Me p-THP-O-Phfir ' | | \=y ")- ~ CH 2 5 22 2 SCHEMAT OTHP111178 \ ' o—' BuL, Aryl - CH?B- Me?ND^ 0-^\CH-OH Aryl S S HgCv Me?N(CH2) 0-fjKDCH Aryl NO/NH CU 3 * N/te NCH) 0-^\OXH - Aryl C?H, SfHfMAf PL