Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasu 2-:metylo-2-feno- ksypropionowego, dajacych sie stosowac w lecznic^ twie.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarza¬ nia oksymów kwasu 2nmetylo-2-tienoilo- lub furo- ilofenoksypropionowego, ich estrów oraz soli da¬ jacych sie zastosowac w lecznictwie, zwlaszcza jako srodki zmniejszajace zawartosc cholesterolu we krwi, niedobór lipidów we krwi oraz kwasu moczowego w moczu. We francuskim opisie pa¬ tentowym nr 2300552 opisano kwasy 2-metylo-2- -fenoksypropionowe, a zwlaszcza kwasy 2-metylo-2- -itienoilo- lub furoilofenoksypropionowe. Zwiazki te opisano jako majace dzialanie zmniejszajace zawartosc cholesterolu we krwi oraz niedobór li¬ pidów we krwi.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu 2-metylo-2-fenoksypropio- nowego o wzorze 1, przedstawiajacym izomer Z, izomer E lub mieszanine dwóch stereoizomerów grupy izonitrozowej, w którym A oznacza tlen lub siarke, Xx oznacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza rodnik alkilowy o C\ -^ C5, a X£ i X8, które moga byc identyczne lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorow¬ ca lub rodnik alkilowy o Cx — C5, zas R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy Cx — C5, a gru¬ pa o wzorze 2 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 pier¬ scienia heterocyklicznego, jak równiez soli kwa- 10 15 20 25 30 2 sów o wzorze 1 z zasadami fizjologicznie dopu¬ szczalnymi.Solami sa zwlaszcza sole utworzone z fizjologicz¬ nie dopuszczalnymi wodorotlenkami metali alkali¬ cznych oraz zasadami organicznymi. Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako substancje czynne no¬ wych srodków leczniczych, dajacych sie stosowac zwlaszcza w leczeniu zapobiegawczym i czynnym„ chorób serca oraz naczyn krwionosnych. Istotnie oksymy te maja dzialanie zmniejszajace zawartosc cholesterolu we krwi i zmniejszajace niedobór li¬ pidów we krwi, szczególnie interesujace w stosun¬ ku do klasycznych srodków obnizajacych zawar¬ tosc cholesterolu we krwi i do ketonów o zblizo¬ nym wzorze, z których niektóre sa opisane w wymienionym powyzej francuskim opisie paten¬ towym nr 2 300 552.Wspólczynnik terapeutyczny oksymów o wzorze 1 jest niespodziewanie wyraznie wyzszy od takie¬ goz wspólczynnika odpowiadajacych ketonów i fakt ten jest tym bardziej wazny, ze zastosowanie le¬ cznicze tego rodzaju leków wymaga przewaznie przedluzonego podawania. Dla porównywalnych toksycznosci, zmierzonych za pomoca DL50 u my¬ szy, najmniejsza dawka czynna dla oksymów jest wyraznie nizsza, niz analogiczna dawka dla keto¬ nów, a ta ostatnia jest z kolei porównywalna z dawka 4-chlorofenoksyizomaslanu etylu (Clofi- brate), srodka obnizajacego zawartosc cholestero¬ lu we krwi, stale stosowanego w lecznictwie. 1107893 Oprócz tego wiekszosc tych oksymów, a w szcze¬ gólnosci pochodne kwasowe oraz ich sole, maja dzialanie zmniejszajace zawartosc kwasu moczo¬ wego, co jest bardzo uzyteczne w leczeniu dny oraz niektórych chorób sercowoHnaczyniowych; w których nadmierna ilosc kwasu moczowego we krwi jest czynnikiem o istotnym ryzyku.Z punktu widzenia dzialania zmniejszajacego za¬ wartosc cholesterolu we krwi, najkorzystniejsza klasa zwiazków o wzorze 1 jest klasa, w której X2 i X8 sa atomami wodoru.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5 w którym A, Xj, X2 i X8 maja znaczenie uprzednio podane, a R oznacza rodnik alkilowy i Cx — C5,'poddaje sie reakcji z pochod¬ na chlorowcowa o wzorze 4, w którym Hal ozna¬ cza chlorowiec, zwlaszcza brom i R' ma wyzej podane znaczenie, a w szczególnosci 2-bromoma- slainem etylu w aiprotycznym rozpuszczalniku po¬ larnym takim, jak dwumetylofornianiid, sulfotle- nek dwuimetylowy lufo w alkoholu, dwuoksanie albo ketonie oraz w obecnosci zasady takiej, jak weglan lu'b\wodorotlenek metalu alkalicznego, przy czyni w celu otrzymania niektórych estrów po reakcji tej nastepuje ewentualne przeestryfikowa- nie albo w celu otrzymania kwasów (R' = H) — hydroliza w srodowisku zasadowym lub kwa-snym.Oprócz tego kwasy o wzorze 1 mozna korzystnie wytwarzac dzialajac na zwiazki o wzorze 5 mie¬ szanina acetonu i chloroformu w obecnosci wodo¬ rotlenku metalu alkalicznego.Zwiazki o wzorze 5 mozna otrzymac przez rea¬ kcja zwiazku o wzorze 3, w którym A, Xx, X2 i X, maja uprzednio podane znaczenie, z hydro¬ ksyloamina H2NOR w postaci wolnej lub w po¬ staci jednej z jej soli, w rozpuszczalniku.Jako rozpuszczalnik mozna stosowac alkohol, wodny roztwór alkoholu, eter rozpuszczalnik za¬ sadowy taki, jak pirydyna lub ich mieszaniny.JeslT zachodzi potrzeba to reakcje mozna prze¬ prowadzac w obecnosci zasady. Jako zasade mozna zastosowac octan, weglan lub wodorotlenek me¬ talu alkalicznego lufo metahi ziem alkalicznych, albo tez pirydyne i jej analogi. Otrzymuje sie mieszanine dwóch stereoizomerów oksymu, których wzgledne proporcje sa funkcja rodzaju ketonów i uzytej metody uzyskiwania oksymów. Jesli to konieczne, mieszanine mozna wzbogacic w jeden z izomerów dzialaniem kwasu chloroweowodoro- wego w srodowisku bezwodnym oraz bez lub z udzialem fotonów w znanych warunkach. izomery¬ zacji. Rozdzielanie dwóch izomerów mozna prze¬ prowadzic za pomoca rekrystalizacji lub chroma¬ tografii.Stosowane jako produkty wyjsciowe ketony o wzorze 3 wytwarza sie, na ogól biorac, przez rea¬ kcje Friedel-Graftsa pomiedzy chlorkami kwasów heteroarylowych i podstawionymi anizolami, przy' czyni reakcja ta nastepuje po odmetylowaniu ete¬ ru, na przyklad za pomoca kwasu lub chlorowo¬ dorku pirydyny. Gdy X2 i/lufo Xs oznaczaja atomy chlorowca, to produkt mozna wytworzyc takze przez reakcje chloru, bromu lub jodu ze zwiazkiem 3, w którym przynajmniej jeden* z symboli Xt lub Xg oznacza wodór. 4 W ponizszej tablicy 1 przedstawiono cechy cha¬ rakterystyczne pewnej liczby takich zwiazków o wzorze 3, z których niektóre sa juz znane, jak tez cechy charakterystyczne ich eterów metylowych.Tablica 1 Zwiazek o wzorze 6 1 A ~1 S S S S S S s s s s s s s s s O o.O 1 ° Pozycja C = 0 wzgledem pierscie¬ nia hetero¬ cyklicz¬ nego 2 2 v -l 2 2 2 2 ¦ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 Xx ~~5~ H H H H H H H H ' H H H CH3 H H H H H H H x2 4 ' - Br-3 Br-3 H H Cl-2 H CH3- -3 H 1-3 CI-2 H H K CH3- -2 H H H H H x3 ~~5 H H H H H H H H H H H H H CH3- -3 H H H H H R 6 CH3 ir CH3 H CH3 H CH3 H H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H CH3 H Temp. v t0P« °c 7 125 185 76- ¦ 112 64 102 50 160 194 122 174 73 133 76 144 65 164 75 135 | Zwiazki opisane w ponizszych przykladach dla objasnienia wynalazku byly przedmiotem badan analitycznych i strukturalnych. . 45 , Wyniki analiz elementarnych potwierdzaja przy¬ pisany wzór ogólny, a widma w podczerwieni oraz magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzaja podane wzory strukturalne. W mieszaninach dwóch izomerów funkcji oksymowej wzgledne ich pro- 50 porcje zostaly oznaczone wedlug ich widma RMN w roztworze DMSO-d6-60MHJz.Przyklad I. Kwas 2-[2-metylo-4-(tienylo-2- -metoksyiminometylo)-fenoksy]-2-metylopropionowy Oksym O-metylowy 2-tienylo-(4-hydroksy-3-me- 55 tylofenyloHketonu. 10 g 2-tienyllo-(4-hydroksy-3- metylofenylo)-ketonu i 5 g chlorowodorku meto- ksyaminy rozpuszcza sie w 120 ml etanolu i 30 ml pirydyny. Roztwór utrzymuje sie w ciagu kilku godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, a na- 60 stepnie rozpuszczalniki usuwa sie podjzmniejszo- « nym cisnieniem. Pozostaly olej rpatóutfi^za sie w nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalniku i te faze organiczna przemywa sie kwasnymi roztwora¬ mi wodnymi, a nastepnie jeden raz wodnym roz- 65 tworem wodproAtóiku sodu w celu usuniecia nie-110789 przeieagowanego ketonu. Otrzymuje sie z wydaj¬ noscia 50°/o oksym, bedacy Inieszanina dwócji ste¬ reoizomerów i. topiacy sie w temperaturze 98°C.Kwas 2-[2^metylo-4-(tienylo-2-metoksyiminomety- lio)^lfenoksy]-2Hmetylopropionowy 2 g wodorotlenku potasu wprowadza sie do 150 ml roztworu 9 g zwiazku powyzej otrzymanego w dwuoksanie. Po pól godzinie ogrzewania w temv peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wpro¬ wadza sie 7,8 g 2-bromo-2-metylopropionianu ety¬ lu i utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Z ochlodzonego. roztworu od¬ dziela sie nieorganiczny osad i usuwa rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 60 ml wodnego roztworu etanolu /50/50/, zawierajacego 2 g wodorotlenku potasu.Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, usuwa etanol i zakwasza roztwór przed ekstrakcja sub¬ stancji nierozpuszczalnej za pomoca rozpuszczalni¬ ka nie mieszajacego sie z woda takiego, jak eter etylowy. Kwas koncowy ekstrahuje sie z wodne¬ go roztworu weglanu sodu. Po zakwaszeniu tej fa¬ zy wodnej kwas ekstrahuje sie eterem etylowym.Krystalizuje on po usunieciu rozpuszczalnika. Tem¬ peratura topnienia 108°C (75% izomeru X).Przyklad II. Kwas 2-[4- imiinometylo)-fenoksy]-2-metylopr;opionowy Oksym O^propylowy 2-furylo-(4-hydroksyfenylo)- -ketonu Do roztworu 9,4 g 2-furylo-(4-hydraksyfenyloj- -ketonu w 80 ml butanolu wprowadza sie 7,7 g chlorowodorku propoksyaminy wytworzonego zna¬ nymi metodami (temp. top. 147°C) i ogrzewa mie¬ szanine w ciagu 12 godzin w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza* w eterze etylowym. Faze organiczna przemywa sie kwas¬ nym roztworem wodnym, a potem woda. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie, a pozostaly olej rozpuszcza w benzenie. Faze benzenowa przemywa sie wo¬ dnym roztworem weglanu sodu, a pózniej po osu¬ szeniu nad siarczanem sodu, odparowuje sie roz¬ puszczalnik. Otrzymuje sie w ten sposób ll,l g oksymu w postaci oleju, bedacego mieszanina dwóch stereoizomerów.Kwas 2-[4- ksy]-2-metylopropionowy. 11 g zwiazku otrzymanego najpierw rozpuszcza sie w 55 ml dwumetyloformamidu. Dodaje sie 7,& g wetglanu potasu, a nastepnie po 1 godzinie mie¬ szania 10,3 g ^-bromo-2-metylopropionianu etylu.Mieszanine miesza sie kilka godzin w tempera¬ turze pokojowej, a potem w temperaturze 80°C.Nastepnie wlewa sie ja do dwóch objetosci wody i ekstrahuje eterem etylowym. Faze eterowa za- teza sie i za pomoca destylacji estry alifatyczne usuwa ze srodowiska.Otrzymuje sie 13,2 g oleju, który rozpuszcza sie w 130 ml etanolu i 30 ml wody, zawierajacej 4 g. wodorotlenku potasu. Po kilku godzinach ogrzewa¬ nia we wrzeniu usuwa sie etanol i faze wddna traktuje tak, jak opisano w przykladzie I. Otrzy¬ muje sie^ z wydajnoscia 40% mieszanine dwóch 10 15 20 25 30 35 -40 45 50 55 stereoizomerów kwasu, topiaca sie w temperatur rze 80°C (60% izomeru X).Przyklad III. Kwas 2- [4-(furylo-2-butoksy- iminometylo)-fenoksy]-2Hm'etylopropionowy.Oksym 04utylowy 2-furylo-(4-hydroksyfenylo)- -ketonu.Roztwór 50 g 2-furylo-(4-hydroksyfenylo)-ketqnu i 36 g Chlorowodorku butoksyaminy w 250 ml me¬ tanolu utrzymuje sie w ciagu 6 godzin we wrzeniu! pod chlodnica zwrotna. Nastepnie usuwa sie roz¬ puszczalnik i pozostalosc rozpuszcza sie w 400 ml eteru dwuizopropylowego. Faze organiczna prze¬ mywa sie kwasnymi i*zasadowymi roztworami wodnymi, a patem woda. Po osuszeniu roztworu odparowuje sie rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 40 g oksymu o temperaturze topnienia 58ÓC, bedace-; go mieszanina dwóch stereoizomerów. Mozna je rozdzielic przez frakcjonowana krystalizacje lub przez chromatografowanie na kolumnie z krze¬ mionki, eluujac chloroformem.Kwas 2-[4^(furylo-2-buftoksyiiminometylo)-feno- ksy] -2-metylopropionowy.Do roztworu 10 g zwiazku otrzymanego powyzej w 100 ml butanonu-2 dodaje sie 10,5 g weglanu po¬ tasu i doprowadza do temperatury wrzenia po4 chlodnica zwrotna przed wprowadzeniem do niego 9,4 g 2^bromo-2-metylopropionianu etylu. Po 20 godzinach ogrzewania 'we wrzeniu pod chlodnica zwrotna usuwa sie cialo stale i odparowuje rozpu¬ szczalnik, a pozostaly olej rozpuszcza sie w 80 ml wodnego roztworu etanolu (50%), zawierajacego 4 ml stezonego wodnego' roztworu wodorotlenku sodu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 90°C i odparowuje etanol. Po za¬ kwaszeniu ekstrahuje sie eterem dwuizopropylo- wym kwas i pozostajacy fenol, po czym kwas wyeksitrahowuje sie powtórnie wodnym roztworem weglanu sod*.Po zakwaszeniu wyodrebnia sie 6,5 g kwasu, który krystalizuje sie z eteru naftowego. Zwiazek ten, bedacy mieszanina dwóch stereoizomerów oksymu, topi sie w temperaturze 62°C i zawiera okolo 70% izomeru typu X.Przez przekrystalizflwywanie z mieszaniny eta¬ nolu i eteru naftowego /50/50/ otrzymuje sie je¬ den czysty izomer, który -topi sde w temperaturze 120°C, zas drugi izomer, wyodrebniony za pomoca chromatografii topi sie w temperaturze 71°C. Kwas, otrzymany powyzej, mozna takze wytworzyc dzia¬ laniem mieszaniny acetonu, chloroformu i wodoro¬ tlenki* potasu na zwiazek otrzymany na poczatku.Do roztworu 10 g tegoz zwiazku w 150 ml acetonu wprowadza sie powoli 25 g rozdrobnionego wo¬ dorotlenku potasu, a nastepnie wkrapla 12,6 ml chloroformu. Po 2 godzinach ogrzewania we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna mieszanine wlewa sie" do dwóch objetosci wody, zobojetnia i odparowuje rozpuszczalniki przed ekstrahowaniem koncowego kwasu eterem dwuizopropylowym. Po oczysacfceniu otrzymuje sie 8 g kwasu. * Zwiazki z przykladów podanych w tablicy otrzy¬ mano wedlug metod, uprzednio opisanych w przy¬ kladach 1—3.110 789 7 8 Tablica Przyklad nr IV ' V VI VII VIII IX X | XI Wzór strukturalny Zwiazek 0 wzorze 7 Zwiazek o wzorze 8 Zwiazek o wzorze 9 Zwiazek o wzorze 10 Zwiazek o wzorze 11 Zwiazek o wzorce 12 Zwiazek o wzorze 13 Zwiazek o wzorze 14 Tempera¬ tura topnienia 95 90 92 110 110 141 169 58 %x 65 60 65 0 0 80 70 95 | Wyniki zebranych ponizej badan farmakologicz¬ nych wykazuja korzysci ze stasowania zwiazków o wzorze 1 jako srodków zmniejszajacych zawar¬ tosc cholesterolu we krwi, niedobór lipidów we krwi oraz kwasu moczowego.Wszystkie zwiazki sa malo toksyczne, gdyz DL30 oznaczone na myszy droga doustna jest przewa¬ znie wyzsze od 1000 mg/kg. Metoda pomiaru jest metoda opisana przez C. I. Blissa, Quart. J. Pharm.Pharmacol. 2, 192—216 (1938). Ketony o wzorze 3 maja DL50 tego samego rzedu wielkosci, co oksy- myT^tak samo, jak i 4-chloirofenoksyizomaslan ety¬ lu (Clofibrate).Wykazane zmniejszajacego zawatrosc cholestero¬ lu we krwi dzialania zwiazków o wzorze 1 prze¬ prowadzono na myszach zwyczajnych oraz na my¬ szach, u których cholesterolemia byla zwiekszona zastrzykiem Tritonu. Trzy dawiki badanych zwiaz¬ ków "^podawano droga doustna zwierzetom w cia¬ gu 48 godzin, a pomiar stopnia cholesterolu we krwi przeprowadzono po 24 godzinach od chwili , ostatniegopodawania. - Otrzymane wyniki dla niektóryrh zwiazków re¬ prezentatywnych dla wynalazku, jak dla ketonów, z których pochodza, zebrano w ponizszej tablicy i porównano z wynikami dla 4-chlorofenoksyizo- maslanju etylu (Clofibrate).Tablica Zwiazek z przykladu nr • III IV Clofibrate Dawka jednostkowa mg/kg 5 1 100 f 10 400 Procent zmiany stopnia cholesterolu w stosunku do zwierzat nietraktowa- nych Myszy normalne —15* —33* _ —26* —24,8 Myszy które otrzymaly ' zastrzyk Tritonu —56* —50* —26* —23,3 *) Wyniki znaczace statystycznie dla p < 0,05 Dzialanie zmniejszajace zawartosc kwasu moczo¬ wego zwiazków o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazków 0 wzorze 1 w którym R' = H, wykazano u szczu¬ rów poprzez badanie zatrzymania moczu czerwie¬ nia fenolowa, za pomoca metody, opisanej przez H. C. Scar.borough, G. R. Mc Kinney, J. Med. Pha- rmaceutical Chem. 5, 175 (1062) i przez E. Kreppel Med. Exptl. 1, 285 (1959).Dwa stereoizomery, odpowiadajace temu samemu wzorowi strukturalnemu wykazuja jakosciowo to samo dzialanie farmakologiczne, chociaz wartosci ich DL50 sa na og6l r^z^e.Zwiazki o wzorze 1 oraz sole kwasów o wzorze 1 z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi moga byc stosowane w leczeniu zwiekszonej zawartosci cholesterolu we krwi oraz nadmiaru lipidów we krwi, polaczonych lub nie, z nadmierna iloscia kwasu moczowego we krwi albo w leczeniu nad¬ miernej ilosci kwasu moczowego we krwi.Moga byc one podawane ludziom droga doustna w postaci kapsulek zelatynowych, tabletek lub roztworów, w dawkach dziennych 1—200 mg.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su '2Hinetylo-2-f enoksypropionowego o wzorze 1, przedstawiajacym izomer Z, izomer E lub mie¬ szanine dwóch stereoizomerów grupy izonitrozo- wej, w którym A oznacza tlen lub siarke, Xx oznacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R oznacza rodnik alkilowy o Ci—C5, a X2 i X3, które moga byc identyczne lub rózne, oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca albo ro¬ dnik alkilowy o Ci—C5, zas R' oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy Ci—C5, a grupa o wzorze 2 znajduje sie w pozycji 2 lub 3 pierscienia heterocyklicznego, jak równiez soli kwasów o wzo¬ rze i z zasadami fizjologicznie dopuszczalnymi, znamienny tym, ze fenol o wzorze 5, w którym A, Xi, X2/ X3, R maja wyzej podane' znaczenia, poddaje sie reakcji z pochodna chlorowcowa o wzo¬ rze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, w srodowisku zasadowym, po czym ewentualnie prowadzi sie hydrolize utworzonego estru i prze¬ prowadza sie w sól otrzymany w ten sposób kwas. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 2^metylo-2-fenoksypropionowego o wzorze 1, przedstawiajacy izomer Z, izomer E lub miesza¬ nine dwóch stereoizomerów grupy izonitrozowej, w którym A oznacza tlen lub siarke, Xr oznacza atom chlorowca, wodoru lub rodnik metylowy, R oznacza rodnik alkilowy o Ci—C5, a X2 i X8, które moga byc identyczne lub rózne oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca albo rodnik alkilo¬ wy o Ci—C5, zas R' oznacza atom wodoru, zna¬ mienny tym, ze fenol o wzorze 5, w którym R oznacza rodnik alkilowy o Ci—C5, zas A, Xi, X2, X3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z •mieszanina acetonu i chloroformu w sro¬ dowisku alkalicznym. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55110 789 X, A ~ - C !''"% NOR CM I 0-C-COOR1 I WZ0R 1 — C — II NOR WZdR 2 X, i^S-C^ ON x2 WZdR 3 CM i Hal — C COOR' I CH3 WZCiR ^ a u n^ NOR WZÓR 5 1 O Xo OR WZdR 6110 789 O- C -J \ CH- I 3 II — I NOC2H5 CM WZtfR 7 Cl CH3 O^jj -^/-°-C-COOH NOC2M5 CN3 WZÓR 8 ^O^C, "f°-C "COOW N0C2W5 CM3 WZÓR 9 Br CH N0C3M7 CH 3 COOH WZÓR 10 Br CH3 11 I N0C4W9 CH3 WZÓR 11 C' CH3 Uc^-o-^' ¦C -COOH WZÓR 12110789 CH3 'i^Jl— C— O u \=S i NOCH3 CH3 WZÓR 13 CH3 II N / NOCHo CH, Kr-)-^ -f 7— 0-C -COOCoHc 0 || \=/ | WZÓR 14 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL