Opis patentowy opublikowano: 30,01.1981 109181 Int. Cl.2 C07J 21/00 C07J 1/00 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Rlilchter Gedeon Yegyeazeti Gyar R.T., Buda¬ peszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowego 5a,17^-dwuacetoksy-6/^-chloro-2a,3«?16a,17a-dwuepoksyandrostanu Przedmiotem wynalazku jelst sposób wytwarza¬ nia nowego 5«,17y5-;dwuacie(tioksy-<6^-ic0i(liOiro-2«,3a, 16a,17«-dwuepdksyari|ofroisitanu. Stanowi on subfcitam- cje wyjsciowa do wytwarzania nowych 2^,6^,16/5- -trójaminoandrostanów o silnym dziailaniu typu kurary. Zwiazki te wykazuja sillne, ndeldepoilary- zujace nieuiTiotmieisimioiwe dzialanie blokujace. Czas trwania tego dzialania jeslt okolo 9—ftO naizy dluz¬ szy, a skuteczne dawki sa okolo 2,5 raza mniej¬ sze niz bromku panciuronijuim.Nowy 5a,17i^-dwiiaicejto(kisy-6^Hchloro-2ay3a,16«,17a- dwuepoksyaindlrdstan wytwarza sie wedlug wyna¬ lazku w nastepujacy sposób: 5a,6yff-ioVuhy|droksy- -17-lketoanidrositan-2 traktuje sie chlorkiem orga¬ nicznego kwasu sulfonowego, zwlaiszcza chlorkiem kwasu meltasuJlfoniowego, otrzymany 5a-hydroksy- -6^-cMoro-jl7-ketoanidro5itanH2 poddaje sie reakcji z enolooctanem alifatycznego (ketonu o 3—6 ato¬ mach wegla, ewentualnie w obecnosci kwasnego katalizatora, a otrzymany 5a,17^-d!wuaiceiJokisy-6^- nchloroanidros(ta(dien-2,l6 epoksyduje sie nadfcwa- sem organicznym i wydziela -uzyslkany produkt z mieszaniny reakcyjnej.Stosowany jako subsitahicja wyjsciowa 5a,6/?- -.dwunydroksy-17-ketcianidriois!ten-i2 stanowi znany zwiazek np. J. Org. Chem. 4, 506 (1939); Tetirahe- diron Detters 27 1517^1526 (197jl).Wymienione zwiazki pdsredmie w opisanej wy¬ zej syntezie sa nowe, niie opijane plotychczaB w li- teraltuirze. 10 15 30 Wytwarzanie 5q,17^-dwiuaceltdkisy-6^-chloiro-i2a,3a, 16a,jl7a-dwiuepoksya]ndirositanu korzystnie prowadzi sie wedlug wynalazku w nastepujacy sposób. 5a,6^-dJwulhydrolksy-17HketoandriOBitenr2 w obec¬ nosci trzeciorzedowej zasady, korzystnie pirydy¬ ny poddaje stte reakcji z chlorkiem Organicznego kw.asiu sulfonowego, korzystnie z chlorkiem kwa¬ su metanoisuMonoweigo, w temperaturze od —-10 do 50°C, korzystnie 20—30°C. Otrzymany 5a-hyJdro- ksy-^-chloiro-17-k]etoanJdroisten-2 mozna wytracic z mieszaniny reakcyjnej np. przez dodanie wody.Wydzielony zwiazek posredni poddaje sie naistep- nie reakcji w obecnosci ikwaisu siarkowego lub or¬ ganicznego kwasu sulfonowego, zwlaszcza kwasu p-itoluenosiulfonowago z enoloatomem alifatyczne¬ go ketonu o 3—6 atomach wegla, korzystnie octa¬ nem iziopropenylu.Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, korzystnie w temperaturze wrzenia miesza- oiny reakcyjnej, przy czym Oddziejlony w reakcji alifatyczny keton o 3—5 atomach wegla odidesty- lowuje sie na biezaco z mlieiszaniny reakcyjnej.Otrzymany jako produkt reakcji 5a,17^-tiwiuace!tio- ksy-6^-chloroanidirositaidiien-2,16 ekstrahuje sie z po¬ zostalosci destylacyjnej alifatycznym eterem lub chlorowanym weglowodorem i ewentualnie oczy¬ szcza metoda adsorpcyjma, korzystnie chromato¬ grafia kolumnowa i/lub przez przekrystalizowande z ajlMatycznego alkoholu o 1—3 atomach wegla. , Otrzymany w powyzszy sposób 5«,17^dwiuaceto- 109 181109 181 ksy-'6^-.chl'oroaindirostadien-2,16 rozpuszcza sie na¬ stepnie ¦ zenie lub eterze i epoksyduje nadikwasom organi- czinym, korzystnie kwasem nadbemzioesowyni, lub m-chloronadbenzoesowym. Reakcje korzystnie pro¬ wadzi sie w temperaturze od —5 do 30°C, zwlasz¬ cza w temperaturze 10—20°C.Nadmiar kwalsiu ziobojetnia sie w mieszaninie reakcyjnej za pomoca zasady, korzystnie roztwo- ru wodorotleniku siadu i myje wioda. Wydzielona warstwe organiczna nastepnie odparowuje sie a otrzymamy j,aiko pozostalosc produkt koncowy e- wentualnde oczyszcza przez przekrystallizowanie.Przyklad. a) Wytwarzanie 5a-hydrOksy-6/?- -cbloro-17-ke/toandrositenu-2 50 g (0,16 mola) Sa^^-dwubyidtroksy-lT-kieltoain- dijosteniu-2 rozpuszcza sie w 500 ml bezwodnej pi¬ rydyny/a nastepnie dodaje 30 g (0,26 mola) chlor¬ ku kwalsiu meitano&uilfonoweigo. Mieszanine reak¬ cyjna odstawia sie na 16 godzin do temperatury pokojowej a nastepnie wylewa do 5 1 wody z lo¬ dem. Wydzielajacy sie surowy produkt saczy sie, myje najpierw 10% wodnym roztworeni kwasu solnego bez pirydyny, a nastepnie woda do od¬ czynu obojetnego d suszy pod zimniejiszonym cis¬ nieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymany w ten sposób produkt rozpuszcza sie w 20-krotnej ilosci acetonu i mieszajac traktuje 100 g zelu krze¬ mionkowego.Po odsaczeniu przesacz odparowuje sie do sy¬ ropu, wydzielajacy sie produkt saczy i suszy. O- trzymiuje sie w ten sposób 47 g 5«-hydTolkjsy-6^- -icbloono-17^etloaindirositenlU-2 (88% wydajnosci teo- retyczniej), o temiperalaiirze topnienia 178—180°C Md25 = +59,8° (c = 1 w chloroformie).Analiza dla CigH27C102: Obliczono: C 70,6% H 8,6% Cl lil,0°/o Znaleziono: C 70,4% H 8,63% Cl 10,8% Stosowany jako substancja wyjsciowa 5a,6/?-dwu- hydroksy-17-k«8t**«i^^ wytwarza sie w na¬ stepujacy sposób. 250 g (0,87 mola) 3^-ihydrdkisy^l7Hketoaindrositen-5 rozpuszcza sie w 2500 ml chkroiformiu, a nastep¬ nie dodaje 198 g (1,01 mola) 88% kiwalsu m-ichlo- roinad(benzoesoweigb. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez godzine w temperaturze 30°C, nastepnie dodaje roztwór 75 g wodorotlenku sodu w 5 1 wody. Pio wymieszaniu warsltwy rozdzielaja sie.Warstwe chloroformowa ustawia sie na wartosc pH = 7 wodnym rozitworem wodóridtleniku sodu i nasteiphdie wyitrzasa z woda.Po rozdzieleniu warstw suszy sie warstwe cihlo- roformowa za pomoca beziwoldnelgo siarczartu sodu a nasitepniie oddestylowiuje sie rozpuszczadinik. Ja¬ ko pozositaJfoisc otrzymuje sde rndesizanine 3^-hydro- ksy-5«,6a-epoksy-17-lketó^ i 3^-hydlroksy- ^^-6^-epoksy-l^-kdtoandircfetami. ^tieszandne izo¬ merów miesza sie z lO-lkrortnia iloscia eteru, na¬ stepnie odsacza. Otrzymuje sde 234 g mieszaniny izomerów (90% wydajnosci teoretycznej) o tempe¬ raturze topnienia 197^200°C.Analiza dla Ci9H?803: Obliczono: C 75,00% H 9,22% Zrtaleiliono: C 74,70% H 8,98% Z75 g (0,905 mola) otrzymanej w powyzsizy spo¬ sób mieszaniny izomerów rozpuszcza sie w 2150 ml dioksanu. Do roztworu dodaje sie w tempe¬ raturze 20—30°C w czasie okolo 20 minut 725 ml 10% roztworu kwasu nadchlar'cwego. Mieszanine 3 reakcyjna miesza sde w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a nastepnie wylewa do 7 1 20% lodowatego roztworu chlorku sodu. Wydzie¬ lajacy sie produkt saczy sie i myje 500 ml wo¬ dy. Lug macierzysty nasyca sie chlorkiem sodu io i nasycony roztwór odstawia na moc do tempera¬ tury 0^5°C.Wydzielajaca sie druga czesc produktu saczy sie, laczy z produktem glównym, suszy i oczyszcza przez wymieszanie z 10-krotna iloscia eteru. 15 Otrzymuje sie 263 g 3/?,5a,6/^trójihydroksy-17-ke- toandrostaniu (95% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 304—306°C.Analiza dla C19H30O4: Obliczono: C 70,80%, H 9,33% 20 Znaleziono: C 70,71%, H 9,08% 100 g (0,31 moila) wyrnienionej pochodnej trój- hydroksy rozpuszcza sie w 1000 ml bezwodnej pi¬ rydyny i dodaje do niej 89 g (0,466 mola) chlorku kwa&u pntoluemosiulfonawego. Mieszanine reakcyj- 23 na odstawia sie w temperaturze 0—5°C na 48 go¬ dzin, a nastepnie wylewa do 10 1 wody z lodem.Wydzielajacy sie produkt saczy sie, myje 3—4% wodnym roztworem (kwasu solnego, nastepnie wo¬ da bez pirydyny i suszy nad pieciotlenkiem fosfo- 30 ru, pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze, co najwyzej 40°C. Produkt mozna oczyscic przez wymieszanie z lOnkrotna iloscia eteru. Otrzymu¬ je sie 138 g 3^-tozylcksy-5cL,6^-dlwuihydroksy-17- -fcetoandrostaniu (93% wydajnosci teoretycznej), o 35 temperaturze topnienia 154—^li5i6°C; [a]D26 = 0° (c = i w chloroformie).Anaildza dla C26HStfOcS: Obliczono: C 65,40% H 7,55% S 6,70% Znaileziionio: C 65,41% H 7,29% S 6,50% 40 70 g ,(0,147 mola) 3/?-itozyloksy-5a,6/?-idw,uhydrok- sy-117-iketoandrosltanu rozpuszcza sie w 350 ml ko- lidyny i ogrzewa roztwór, mieszajac w atmosferze azotu w kapieli olejowej o temperaturze 160°C przez 1,5 igodziny. Nastepnie oddestyloiwuije sie ko- 45 lildyne pod zmniejszonym ciisnieniem, pozostalosc miesza z 400 ml wody, saczy i myje najpierw 10% wodnym roztworem kwaisu solnego, a naste¬ pnie woda do usuniecia Ikolidyny.Produkt suszy sie pod obnazonym cisnieniem 50 nad pieciotlenkiem fosforu w temperaturze 40°C i ewentualnie oczyszcza przez wymieszanie z 5- krotna iloscia eteru. Otrzymuje sie 45 g 5c,6^-dwu- hydrOksy-ltf-iketoandrostenu-E (90% wydajnosci te¬ oretycznej) o temperaturze topnienia 183—186°C, W [a]D25 = +81° (c = 1 w chloroformie) Analiza dla C19H28O3: Obliczono: C 75,00%, H 9,22% Znaleziono: C 75,10%, H 9,07% b) 5«,il7^-jdwuacetdksy-6/?-cMiaroanidrostadlieni-2,16.W 30 g (0,09 mola) 5a-hydrolksy-6^chloro-,17-ketloan- drosteniu-2 rozpuszcza sie w 60 md swiezo prze¬ destylowanego octanu izopropenylu i dodaje 1,5 g kwaisu p-ltoluenio^ulfonoweigo. Mieszanine reakcyj¬ na gotuje sie pod kolumna o dlugosci 80 cm, wy- *5 pelniiona pierscieniami Rascniiga przez 1,5 godzi-109 181 6 ny i na biezaco oddestylowuje poiwstajacy w re¬ akcji aceton. Po 8 godzinach chlodzi sie miesza¬ nine reakcyjna do temiperatury pokojowej i wy¬ lewa do 3500 ml wody z lodem. Wydzielajacy sie oleisty prddulkt ekstrahuje sie dwukrotnie porcja¬ mi po 300 ml eteru, polaczone ekstrakty chlodzi S'ie do temperaltury 0—5°C i przy zewnetrznym chlodzeniu lodem myje wodnym, 5% roztworem wodorotlenku sodu do wartosci pH = 7.Oddzieliona warstwe organiczna suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu, saczy i oddestylo¬ wuje z przesaczu nieprzereagowarny octan izopro- penyhi ciraz eter. Otrzymana oleista pozostalosc chromatografuje sie w kolumnie wypelnionej ze¬ lem krzemionkowym w ilosci 180 g i o ziarnistos¬ ci 0,003—0,200 mm, eluujac heksanem zawieraja¬ cym 5% eteru. Identyfikowane za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej (zel krzemionkowy, roztwór rozwijajacy — mieszanina benzenu i ace¬ tonu w stosunku 8 :2) frakcje eluatu zawierajace produkt laczy sie i odparowuje. Produkt, otrzy¬ many jako pozostalosc krystalizuje sie z metanolu.Otrzymuje sie 2i5°/o 5^17/?-d;wuacetoksy-6^-ciMoro- androisitajdieiniu^2,li6 (74% wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia 127—129°C.Md25 = —(14,8° (o = 1 w chloroformie).Analiza dla C23H31G104: Obliczono: C 67,8%, H 7,6%, Cl 8,7% Znaleziono: C 67,7%, H 7,3%, Ol 8,5% c) Wytwarzanie 5«,17^-diwuiacetoksy-6^-chloro- -2a,3«, 16rc,17a-diwue|pokisyanidroistanu 20,5 g (0,054 mola) 5a,17/?-idwuaceitolkisy-6^-ichLo- roandroistadienu-2,16 rozpuszcza sie w 100 ml ben¬ zenu i do rozitworiu dodaje 400 ml (0,20 mola) 7% roztworu kwasu nadibenzoesowego w eterze. Mie¬ szanine reakcyjna odstawia sie do temperatury po¬ kojowej na 24 godziny, nastepnie chlodizi do tem¬ peratury 0—5°C i myje równiez ochlodzonym do temperatury 0—5°C wodnym roztworem wodoro¬ tlenku sodu do waritosci pH = 7.Warstwy rozdziela sie, warstiwe organiczna su¬ szy nad beziwodinym siarczanem siodiu i oddestylo¬ wuje rozpu&zczallndlk, a pozostalosc miesza z 100 ml eteru, saczy i siiszy. Otrzymmije sie 16,8 g (76% wydajnosci tecretycznej) 5a,d7/?^dwiuacetoksy-6/9- ^chloro- 2a,3a,16a,17a-dwiue|pdksyandrostanu o tem¬ peraturze topnienia 164—168°C. [a]25D = —1,1° (c = = 1 iw chloroformie). 5 Analiza dla Cr3H31C106: Obliczono: C 62,9%, H 7,0%, Cl 8,0% Znaleziono: C 62,68%, H 7,11%;, Cl 7,9% 10 Zastrzezenia p a ;t e n t o w e 1. Sposób wytwarzania 5a,17/?^dwuacetdksy-6/?- -chloro-2a,3a,16a, 17a-diw'uepofksyandrostanu, zna¬ mienny tym, ze 5«,6/?-dwuhydroksy-17-ketoandro- 15 sten-2 traktuje sie chlorkiem organicznego kwasu sulfonowego, otrzymany 5anhydrdksy-6/ff-chloro-17- -'keitoandrosten-2 poddaje sie reakcji z enoloocta- nem alifatycznego ketonu o 3—5 atomach wegla i otrzymany 5a,17^-dwuacetoiksy-6^-chloroandro- 20 stadien-2,16 przeksztalca w dwuejpolksyd przez po¬ traktowanie naidkwaisem organicznym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako chlorek organicznego kwasu sulfonowego sto¬ suje sie chlorek kwasu metanosulfonowego. 25 3. Sipoisób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 5a,6^-dwuhydroikjsy-il7-ketoaindrositenru-2 z chlorkiem organicznego kwaisu sulfonowego pro¬ wadzi sie w temperaturze od —10 do 50°C, ko¬ rzystnie w temiperaturze 20^30°C. 30 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 5a-hydroksy-6^-chloro-l7-ketoandrostenu-2 z enoilooctanem ketonu prowadzi sie w obecnosci kwasnego katalizatora. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 35 jako katalizator stosuje sie organiczny kwas sul¬ fonowy, korzystnie aromatyczny fciwas sulfonowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako enolooctan ketonu stosuje sie octan izopro- penylu. 40 7. Siposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 5c^ydroksy-6/?-chloro-17-fke!toamdrolstanu-2 z enoloocitanem ketonu prowadzi sie w podiwyz- szolnej temjperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. PL