PL108637B1 - Method of producing alpha-aminobenzylopenicillins - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania a- -aminobenzylopenicylin o podanym na rysunku ogólnym wzorze, w którym R15 R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo grupy hydroksylowe.Znane sposoby wytwarzania pochodnych penicyliny, w tym równiez a-aminobenzylopenicylin, polegaja na acylowaniu kwasu 6-aminopenicylanowego. Jako srodki acylujace stosuje sie kwasy karboksylowe, chlorowcobez- wodniki lub bezwodniki, a korzystnie bezwodniki mieszane tych kwasów. Wada tych znanych procesów jest stosunkowo znaczne zanieczyszczenie wytworzonych pochodnych pe¬ nicyliny przez zanieczyszczenia zawarte w obu skladnikach reakcji jak i przez produkty rozkladu srodka acylujacego.W celu usuniecia zanieczyszczen ze skladników reakcji, w znanych procesach postepuje sie w ten sposób, ze wy¬ twarza sie roztwory obu substratów i przed zmieszaniem ich oczyszcza sie jeden lub oba te roztwory. Na przyklad, zgodnie z opisem patentowym St. Zjedn. Am. nr 3576797, stosuje sie przesaczanie roztworu kwasu 6-amino¬ penicylanowego, zgodnie z opisem patentowym St. Zj.Am. nr 3674776 i. z polskim opisem patentowym nr 51911 przesacza sie srodek acylujacy, a wedlug polskiego opisu patentowego nr 89668 przesacza sie roztwory obu skladni¬ ków reakcji przed ich zmieszaniem.Jak wspomniano wyzej, korzystnymi srodkami acyluja- cymi sa mieszane bezwodniki kwasów karboksylowych.Jednakze, liczne bezwodniki mieszane sa zwiazkami nie¬ trwalymi i proces przesaczania ich roztworów powoduje zwiekszanie sie ilosci produktów rozkladu, które nastepnie zanieczyszczaja wytworzona pochodna penicyliny i sa 30 10 15 20 25 trudne do usuniecia z produktu. W celu unikniecia tej wady, zgodnie z opisem patentowym St. Zjedn. Am. nr 3576797, przyklad 13, nietrwaly bezwodnik nie jest w ogóle wyosobniony, lecz poddaje sie go in situ reakcji z kwasem 6-aminopenicylanowym. W ten sposób zmniejsza sie wpra¬ wdzie mozliwosc powstawania produktów rozkladu srodka acylujacego, ale w mieszaninie reakcyjnej pozostaja wszyst¬ kie zanieczyszczenia powstale przy wytwarzaniu tego srodka.Opisanych wyzej wad nie ma proces prowadzony spo¬ sobem wedlug wynalazku, umozliwiajacy wytwarzanie zwiazków o wzorze podanym na rysunku, jak równiez soli tych zwiazków, z wysoka wydajnoscia i o znacznym stopniu czystosci.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze jezeli roztwór miesza¬ nego bezwodnika kwasu, stosowanego jako srodek acylu- jacy, ochlodzi sie do temperatury —50 °C lub nizszej i w tej temperaturze usunie z niego zanieczyszczenia, to proces acylowania kwasu 6-aminopenicylanowego przebie¬ ga z wydajnoscia wyzsza o okolo 10% od uzyskiwanej w znanych procesach i otrzymuje sie a-aminobenzylo- penicyline w postaci produktu czystego, nie wymagajacego skomplikowanego oczyszczania, niezbednego przy stoso¬ waniu znanych sposobów.Zgodnie z wynalazkiem proces prowadzi sie w ten sposób, ze tak jak w znanych procesach wytwarza sie wodny roz¬ twór kwasu 6-aminopenicylanowego albo rozpuszczalnej w wodzie soli tego kwasu i usuwa z tego roztworu zanie¬ czyszczenia, np. przez przesaczanie. Oddzielnie przygoto¬ wuje sie roztwór mieszanego bezwodnika kwasowego 108 637108 637 w rozpuszczalniku, korzystnie w rozpuszczalniku bezwod¬ nym i mieszajacym sie z woda, np. takim jak p-dioksan lub aceton, po czym zgodnie z wynalazkiem roztwór ten, majacy temperature —50°C lub nizsza, oczyszcza sie w tej temperaturze od ewentualnie znajdujacych sie w nim nie przereagowanych produktów wyjsciowych. Proces oczysz¬ czania prowadzi sie znanymi sposobami, np. przez saczenie.Oczyszczone roztwory obu skladników reakcji miesza sie i poddaje reakcji w znany sposób, stosowany w analo¬ gicznych procesach znanych. Produkt wyosobnia sie równiez w znany sposób.Kwas 6-aminopenicylanowy i jego rozpuszczalne w wo¬ dzie sole, np. sól sodowa lub sól z trójetyloamina, wytwarza sie znanymi sposobami, fnp. sposobem podanym w opisie patentowym St. Zjedn! Am. nr 3 499 909.Mieszane bezwodniki, stosowane zgodnie z wynalazkiem jako srodki acylujace, wytwarza sie np. przez reakcje soli kwasów aminokarboksylowych, majacych podstawiona gru¬ pe aminowa r zabezpieczonych przy atomie azotu (patrz Dane i wspólpracownicy, Angew. Chemie, 1962, str. 74 i 873), z estrami kwasu chloroweglowego, np. z chlorowe- glanem etylu. Ze wzgledu na nietrwalosc tych bezwodników roztwory ich utrzymuje sie w temperaturze —50 °C lub nizszej.Przyklad I. 96 kg mieszanego bezwodnika kwasu N-(2-karboetoksy-l -metylowinylo) -2-fenyloglicynoetoksy- mrówkowego rozpuszczono w 785 litrach acetonu i utrzy¬ mujac w temperaturze —50 °C przesaczono, w celu usunie¬ cia substancji stalych. Oddzielnie rozpuszczono 60 kg kwasu 6-aminopenicylanowego w 100 litrach wody i utrzymujac w temperaturze 5—15°C zmieszano z 39 litrami trójetylo- aminy. Otrzymany roztwór soli trójetyloaminiowej kwasu 6-aminopenicylanowego o wartosci pH 8,0—8,7 ochlodzono do temperatury —20°C i mieszajac dodano szybko do przy¬ gotowanego w wyzej opisany sposób roztworu mieszanego bezwodnika, po czym utrzymujac mieszanine w tempera¬ turze —42 °C mieszano w ciagu 1 godziny. Nastepnie rozcienczono mieszanine woda, zakwaszono kwasem solnym do wartosci pH 1,5 i mieszano w temperaturze 0°C w ciagu 0,5 godziny, po czym ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Wodny roztwór potraktowano wodorotlenkiem amonowym, odsaczono wydzielony osad, przemyto go woda i wysuszono, otrzymujac trójwodzian D (—) a-amino- benzylopenicyliny.Przyklad II. Wykonano 2 szeregi po 9 prób.W kazdej z tych prób 178,2 kg soli Dane'a zmieszano z 66,0 kg chloromrówczanu etylu w 1570 litrach acetonu, wytwarzajac roztwór mieszanego bezwodnika. Roztwór ten utrzymywano w temperaturze <—55 °C. Oddzielnie, dla kazdej próby, 120 kg kwasu 6-aminopenicylanowego rozpuszczono w 200 litrach wody i zmieszano z 57 kg trój- 5 etyloaminy w temperaturze 5—15°C, otrzymujac roztwór soli trójetyloamoniowej kwasu 6-aminopenicylanowego 0 wartosci pH 8,0—8,7. Roztwór ten ochlodzono nastepnie do temperatury —20°C.W pierwszym szeregu prób, prowadzonych sposobem io znanym, zmieszano roztwór mieszanego bezwodnika z roz¬ tworem soli trójetyloamoniowej kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego i postepujac dalej w sposób opisany w przykladzie 1 otrzymano ilosci trójwodzianu D (—) a-aminobenzylo- penicyliny od 150,8 kg do 164,4 kg, srednio 156,8 kg. 15 W drugim szeregu prób, prowadzonych zgodnie z wyna¬ lazkiem, roztwory obu skladników przesaczono przed ich zmieszaniem, przy czym roztwór mieszanego bezwodnika przesaczono w temperaturze —55 °C, a roztwór drugiego skladnika w temperaturze okolo —20 °C. Postepujac dalej 20 w sposób opisany w przykladzie I otrzymano ilosci trój¬ wodzianu D(—) a-aminobenzylopenicyliny od 167,7 kg do 179,9 kg, a srednio 174,8 kg. Porównanie wydajnosci obu szeregów prób swiadczy o tym, ze prowadzac proces sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie wydajnosc 25 produktu o okolo 10% wyzsza od uzyskiwanej w procesie prowadzonym znanym sposobem.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania a-aminobenzylopenicylin o po- 30 danym na rysunku wzorze ogólnym, w którym R13 R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, albo soli tych zwiazków, polegajacy na wytwarzaniu wodnego roztworu kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego albo jego rozpuszczalnej w wodzie soli i usuwaniu 35 z tego roztworu stalych zanieczyszczen oraz oddzielnym wytwarzaniu roztworu mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego jako srodka acylujacego i równiez usuwaniu stalych zanieczyzsczen z tego roztworu, a nastepnie mie¬ szaniu obu tych roztworów, znamienny tym, ze roztwór 40 srodka acylujacego, korzystnie w bezwodnym rozpuszczal¬ niku mieszajacym sie z woda, przed zmieszaniem z roztwo¬ rem kwasu 6-aminopenicylanowego lub jego soli chlodzi sie do temperatury —50°C albo nizszej i w tej temperaturze usuwa z niego stale zanieczyszczenia. 45 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór soli trójetyloamoniowej kwasu 6-amino¬ penicylanowego.Ri 0 Ra I NH2 R* NH-CH-CH i i 0=C—N i CHa -CHC00H LZG Z-d 3, z. 834/1400/80, n. 95+20 egz.Cena 45 zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania a-aminobenzylopenicylin o po- 30 danym na rysunku wzorze ogólnym, w którym R13 R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub grupy hydroksylowe, albo soli tych zwiazków, polegajacy na wytwarzaniu wodnego roztworu kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego albo jego rozpuszczalnej w wodzie soli i usuwaniu 35 z tego roztworu stalych zanieczyszczen oraz oddzielnym wytwarzaniu roztworu mieszanego bezwodnika kwasu karboksylowego jako srodka acylujacego i równiez usuwaniu stalych zanieczyzsczen z tego roztworu, a nastepnie mie¬ szaniu obu tych roztworów, znamienny tym, ze roztwór 40 srodka acylujacego, korzystnie w bezwodnym rozpuszczal¬ niku mieszajacym sie z woda, przed zmieszaniem z roztwo¬ rem kwasu 6-aminopenicylanowego lub jego soli chlodzi sie do temperatury —50°C albo nizszej i w tej temperaturze usuwa z niego stale zanieczyszczenia. 45
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór soli trójetyloamoniowej kwasu 6-amino¬ penicylanowego. Ri 0 Ra I NH2 R* NH-CH-CH i i 0=C—N i CHa -CHC00H LZG Z-d 3, z. 834/1400/80, n. 95+20 egz. Cena 45 zl PL