Przedmiotem wynalazku jest .s|pasób wyttwarza- nia nowych cyklicznych zwiazków iminowych o- raz kin soli addycyjnych z kwasami, wykazuja¬ cych icenne wlasciwosci farmakologiczne.Nowe zwiajziki iminowe, wytwarzane sposobem wedlug wynalazlku isa iobjete wzorem ogólnym 1, w którym Rj oznacza alifatyczna iuib cykloalifa- tyczna grupe weglowodorowa, ewentualnie pod¬ stawiany rodnik fenylowy, lub ewentualnie pod¬ stawiona w pierscieniu nizsza grupe jedno- lub! dwufenyloalikiliowa, R2 oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, ewentualnie podstawio¬ na moinocykliczna grupe heteroairylowa, lub niz¬ szy rodnik alkilowy, R3 oznacza altom wodomu, nizszy rodnik alkilowy, grupe Ikaulbonylowa zwia¬ zana z podstawnikiem R2 w [pierscien pieciioczlo- nowy ,lu(b ^oznacza grupe R4—CO—, igdzie R4 sita- nowi nizszy rodnik alkilowy lub eiwentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, A oznacza ewentualnie rozgaleziony nizszy rodnik alkilenowy, o 2 do (5—ni—n2) 'czlonach lancucha, Z oznacza grape epoksydowa, 'epitio, iminowa .lulb nizsza grape al- ikiloLmiinowa, mi i m2 oznaczaja liczbe zero lub 1 a razem zawsze tworza liczbe 1, ni oznacza licz¬ be 1 lub, w przypadku gldy Z oznacza ginulpe imi¬ nowa lub nizsza grupe allkiloiminowa, a n2 ozna¬ cza liczbe 1, moze równiez oznaczac liczbe zero, n2 oznacza liczbe zero lulb 1, a dwa dodatkowe wiazania wysteipuija albo wzdluz linii kreskowa¬ lo 15 20 25 30 nych, albo wzdiiuz linii kropkowanych, przy czym w itym .pierwszym przypadku mi oznacza liczbe zero* a w drugim przypadku m2 oznacza liczbe zero.Zarówno w poprzedniej, jak i w nastepnej cze¬ sci icjpisu, jako nizsze grupy nalezy rozumiec gru¬ py -o co najwyzej 7, a zwlasizcza o 00 najwyzej 4 atomach weglai.Sposobem wedliug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez sole addycyjne z kwasami, awlaszcza farma¬ ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwafsa- mi.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1, Ri jako- ali¬ fatyczna lub cykloalifatyczna gtnupa weglowodoro¬ wa zawiera korzystnie najwyzej 12 atomów iwegla i korzystnie nie wiecej niz jedno wiazanie [wielo¬ krotne, /przy czym to ostaltmie korzystnie nie' prze¬ biega od. atomai wegla polaczonego z atomem a- zotu.Jako alifatyczne grapy weglowodorowe Ri bie¬ rze sie pod uwage na (przyklad gnuipy alkilowe, alkenylowe i alkinylowe, takie jak metylowa,, e- tylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izo- foutylowa, sek. ibutylowa, ter/t. ibutylowa, pentylio- wa, izopenjtyilowa, l-metyiloibutylowa, 1-etylopro- pylowa, 'neopentylowa, tert. penltylowa, heksylowa, izioheksylowa, heptylowa, izoheptylowa, 1-metylo- heksylowa, oktylowa, 1-metyloheptyIowa, nonylo- wa, decylowa, unJdecylowa, dodecylowa, allilowa, 108 342108 342 3 4 2-butenylowa, 2-pentenylowa, 4-pentenyiowa, 3- ^metylo-2-butenylowa, 2-heksenylowa, lyl-dwume- tylo-2-butenylowa, 2,3-dwumetylo-3jbutenylowa, 2-heptenylowa, l^metylo-3-heksenylowa, 2-okteny- . lawa, 7-ioktenylowa, l-imetylo-3-heptenylowa, 1,5- -dwumetylo-2-heksenylowa, 2Hnonenylowa, 8-nio- nenylowa, 2-decenylowa, 9-decenylowa, 10-unde- eenylowa, 11-dodecenylowa, 2-propinylowa, 1-me- tylto-2-proptLnylowa, 2-butinylowa, 3-butinylowa, 2-penrtanylowa, 5-heksynylowa, l,l-dwuimetylo-2- butinylowa lub 6-heptinylowa. Alifatyczne grupy weglowodorowe zawieraja korzystnie do 8 ato¬ mów wegla.Jaitoo eyfeloalifatyczine grupy weglowodorowe na¬ lezy na ogól rozumiec grupy, w których wszystkie atomy wegla lub ioh czesc naleza do jednego lub kilku pierscieni cykloaliiatycznych i które nie za¬ wieraja zadnych pierscieni aromatycznych. W grupach dwu- i wielocyklicznych sasiadujace pier¬ scienie cykloaliifatyczne moga nie posiadac zad¬ nych, .albo mioga posiadac jeden, dwa lub wiecej wispólnyah atomów wegla, to znaczy grupy te mo¬ ga (pochodzic od zwiazków z dwoma luib wiecej niezaleznymi pierscieniami cyikloalkilowymi, po¬ laczonymi bezposrednio lub za pomoca grup alki- lenowych, wzglednie m.oiga stanowic, albo moga zawierac reszty cykloalifatycznych spirozwiazków, cykloalifatycznych zwiazków skondensowanych lub cykloalifatycznych zwiazlków rniostkowych, przy czym w gtnupach wiekicytolicznych moga rów¬ niez wystepowac rozne rodzaje polaczen pierscie¬ ni. Cykloalliifaltyczne grupy weglowodorowe sta¬ nowia na przyklad (grupy cykloalkilowe, cykloal- kiloaHkiilowe, nizsze bicykloalkiloalkilowe, cykloal- kilocyikloalkilowe, spirocykloalMlowe, bicykloalki- lowe i nizsze bicykloalkiloalkilowe, ewentualnie (Podstawione nizsza grupa alkilowa, jak równiez grupy poMcyfcloalMliowe i odlpowiednie grupy po¬ jedynczo nienasycone, takie jaik na przyklad grupa cylklopropylowa, cylklotooitylowa, cyklopropylome- tylowa, 1-metylocykliopropylowa, cyklopentylowa, cyklopentylowa, cykloheklsylowa, cykloheksylome- tylowa, 1-metylo-, 2-metylo, 3-metylo lub 4-me- tylocyklohetesyliowa, 2,5Hdwumetylocyklopentylo- wa, cyklooktylowa, 2,4-dwumetylo-, 2,6Jdwumety- lo, 3,5-dwumetylo- lub 4,4^dwumetylocykloheksy- lowa, 4-etylocyklo/heksylowa, 4-izOproipylocyklo- heksylowa, 4-tert.-,butylocykloheksylowa, cis- i trans^2-cyklo!heksylocyklo|pen)tylowa, cis- i trans¬ ieyklohefclsylocykillonelksylo^ sipiro [4,4} noni-l- -ylowa, sipinp [4,5] dec-1-ylowa, -6-yloWa i -8-ylo- wa, spftro [5,5] imdec-1-ylowa i -3-ylowa, szescio- wodoro-iindan-1-ylowa i ^2-ylowa, dekahydronafta- lin-1-ylowa, 1-noribonnanylowa, 2-norbornanylowa, bicyklo [2.2.2] ioklt-2-ylowa, 2^noribonnanylomety- lowa, 2^bornanylowa, 1-adamanltylowa, cyklodode- cylowa* 2^ykloheksenylowa, 3^cykloheksenyDowa, 3-cyklopentylowa, l-metylo-2-cyiklohelklsenylowa, 2- -imetylo-2-cykiljohekisenylowa, 2-norbornen-l-yllowa, 2-noribornen-7-ylowa oraz 5Hnorbornen-2-ylomety- lowa. Cyfcloalifatyczne grupy weglowodorowe Ri zawieraja korzystnie do 1.2 atomów wegla.Grupa fenylowa Ri moze byc podstawiona na przyklad chlorowcem o wartosci liczby atomowej 10 iW 25 45 60 60 65 do 35, zwlaszcza chlorem, nizsza grupa alkilowa ewentualnie chlorowcowana, taka jak grupa ety¬ lowa, propylowa, izjopropylowa, butylowa, tert. butylowa, a zwlaszcza metylowa lub trójfluorome- tylowa, albo nizsza igrupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkalotio, taka na przyklad jak grupa eto- ksy, propoksy, izopropolksy, butoksy, izobutoksy, etylotio, izopropylotio, butylotio, a zwlaiszcza gru¬ pa metoksy wzglednie metylotio, pnzy czym moze wysitepówac Ikilka, jednak korzystnie najwyzej trzy podstawniki, taMe same lub rózne. Ponadto jako podstawnik moze wystepowac równiez na przyklad grupa nitrowa, grupa dwu-nizszo-alkilo- -aminowa, taika jak giriupa dlwumetyiloaminowa, lub glrupa nizszo-alkanoamidowa, taka jak grupa formamidowa, propionamidoWa, butyraimidowa, a zwlaszcza acetamidowa. Jako nizsza gnupa jedno- lub dwu-fenyloalkilowa Ri stanowi na przyklad grupe benzylowa, fenatylowa, aHmetylobenzylowa, ct-etylobenzylowa, 3-fenylopnopylowa, 4-fenylobu- tylowa, dwufenylornetyIowa lub a-ibenzylobenzy- lowa, w których grupy fenylowe moga byc pod¬ stawiane na przyklad -grupami wymienionymi po¬ wyzej jako plodstawniki grup fenylowych Rj.Grupa fenylowa R2 moze zawierac podstawniki wymienione powyzej dla Ri. Jako monocykliczna grupa heteroarylowa R2 wystepuje na przyklad pieciio- do szesciocztonowa grupa heteroarylowa, zwiazana przez jeden ze swoich atomów wegla w pierscieniu i zawierajaca jako czlony pierscienia atom tlenu, siaiilki, lub azotu oraz ewenfouatoie do¬ datkowy atom aizoitu, ta^ka jalk grupa furylowa, imidazoliilowa, oksazolilowa, tiazoli/lowa, pirydylo- wa, pirymidylowa lub pirazynylowa, a zwlaszcza tienylowa. Grupy te moga byc podstawione przez jedna lub wiecej grup wymienionych powyzej ja¬ ko podstawniki ignup fenylowych Ri, zwlaszcza przez jedna lub wiecej wyzej wymienionych niz¬ szych igrup alkilowych, nizszych grup alkoiksylo- wych i ndziszyoh ignup alkilotio, a ponadto przez fluor lub chlor. Jako nizsza grupa alkilowa gru¬ pa R2 stanowi na przyklad grupe metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobu- tylowa lulb tert. ibutylowa.W przypadku gdy R3 oznacza grupe R4—CO—, wówczas R4 stanowi nizsza grupe alkilowa, na przyklad grupe etylowa, rpropylowa, izopropylawa, butylowa lub tert. butylowa, a zwlaszcza metylo¬ wa. Grupa fenylowa R4 moze zawierac podstaw¬ niki, na przyklad podstawniki podane vdla grup fenylowych Ri.Grupa karbonylowa R3, polaczona z R2 w pier¬ scien piecioczftonowy, tworzy wraz z R2 na przy klad igrupe onbenizoilenowa.Nizsza .grupa alkileoowa A stanowi na przyklad grupe propylenowa, l,2-dwumet3dloetylenowa, 2- -metylotrójmetylenowa, 1,1-dwumetylotrójmetyle- nowa, 2-meitylotrójmetylenowa, 1,1-dwumetyloitrój- metylowa, 2,2-dwumetyilotrójmetylenowa, zwlasz¬ cza jednak czterometylenowa lub trójmetylenowa, a przede wszystkim etylenowa, Z jako nizsza grupa alkiloiminowa sitanowi na przylklad {grupe etyloiminowa, propyloimimowa, i*5 108 342 6 zciprojpyloimikiowa, butyloiniinowa, izobulyloimino- wa, a zwlaszcza meityioiiminiowa.Nowe zwiazki iiminowe o wzorze ogólnymi 1 oraz ich sole addycyjnie z nieorganicznymi i organicz¬ nymi kwasami iwylkazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, zwlaszcza dzialanie hipogJiikjemicz- ne, co udowodniono na szczajraoh o normalnej przemianie materii po doustnym podaniu dawek poczawszy od jlO mg/lkg, a talkze na szczurach, któ¬ re doprowadzono do stanu przemiany materii zbli¬ zanego do icukirzycy poprzez iniekcje streptozoto- cyny [iporównaj A. Jumod et al., Proc. Soc. Exp.Biol. Med. 126, :201^-t205 (1967)], Obnizeniu sie po¬ ziomu cukru we krwi nie towarzyszy hiiperlakta- temiia. Stwierdzenia farmakolo,gicz|ne [pozwalaja na zaliczenie niowycih zwiazków iminowych o wzorze ogólnym 1 oraz idh farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami do srodków przeciwicukrzycowycih, które mozna stoowac przy doustnym zwalczaniu przecukrzenia kiwi u ssa¬ ków, zwlaszcza Diaflbetes mellitus.Sposobem .wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza alifatyczna lub cykloalifatyiczna grupe weglowodorowa 10 co najwyzej 12 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenylowa lub tienylowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizisza gru(pe alkilowa, niz¬ sza grupe alkoksylowa, chlorowcem o wartosci liczby altomowejj do 35 i/lub grupa trójfluorome- tylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizisza gru¬ pe alkilowa, a A, Z, mi, m2, ni i n2 maija zna¬ czenie podane dla wzoru 1, oraz ich*formaceutycz- nie dopuszczalne sole addycyjne z bwasami.Szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze 0- gókiym 1, w którym Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane bezposrednio powyzej, a mi i m2 mada znaczenie podane dla wzoru 1, ni oznacza liczbe 1, n2 oznacza liczbe zero i jednoczesnie A ozna¬ cza grupe eitylenowa, trójmetylenowa lub cfrtero- metylenowa, ,albo ni oznacza liczbe zero, n2 ozna¬ cza liczbe 1, Z oznacza grupe iminowa lub nizsza alkiloiminowa i jednoczesnie A oznacza grupe ety¬ lenowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami. Przede wszystkim spo¬ sobem wedlug wynalazku wytwarza vsie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza alifa¬ tyczna grupe weglowodorowa o co najwyzej 8 a- tomaoh wegla, liub cykioallifatyczna grupe weglo¬ wodorowa o co najwyzej 12 atomaclh wegla^, R2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsltawtiona, jak podano powyzej, lub igruipe tiejnylowa, ewen¬ tualnie podstawiona nizisza grupa allkillowa i/lub chlorowcem o wartosci liczby atomowej do 35, R3 oznacza atom wodoru, mi i m2 maja znacze¬ nie podiane dla wzoru 1, ni 'oznacza liczbe 1, A oznacza grupe etylenowa, trójmetylenoiwa lub czite- rometylenowa, a n2 oznacza liczbe zero, tak ze Z nie wysltepuje, oraz ich faimaceutyczniie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami W pierwszym rzedzie sposobem wedlug wyna¬ lazku wytwarza isie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w 'którym Ri oznacza alifatyczna grupe weglo¬ wodorowa o co najwyzej 8 atomach wegla, ko¬ rzystnie powiazana przez drugorzedowy luib trze¬ ciorzedowy atom wegla i (korzystnie nasycona, lub cykloalifatyczna grupe weglowodorowa o co naj¬ wyzej 12 atomach wegla, korzystnie nasycona d korzystnie zawierajaca najwyzej dwa pierscienie, zwlaszcza nasycona cykloalifatyczna grupe weglo¬ wodorowa o 5 do 12 atomach wegla, R2 oznacza grupe fenyIowa, ewentualnie podstawiona grupe metylowa, mezoksy lub chlorowcem o wartosci liczby atomowej do 35, albo grupe tienylowa, R3 oznacza atom wodoru, A oznacza grupe trójme- tylenowa, czterometylenowa, a zwlaszcza etyle¬ nowa, mi i m2 maja znaczenie podane dla wzoru 1, ni oznacza .liczbe 1, a n2 oznacza liczbe zero, talk ze Z nlie wystepuje, takie jak na przyklad 2-i[2-/cykiofheksylo-imino/-i2-fenylo»etyli(deno]-piro^ lidyna i 2-[2-/cis-2-cyklohelksylocyklopentyloimi- no/-2-fenylo^etylideno]-piroMdyna, oraz farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Spostób wytwarzania zlwiazików o wzorze ogól¬ nym |1, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, po¬ lega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe da¬ jaca sie odszczepiac, zwlaszcza nizsza grupe aiko¬ ksylowa, nizsza grupe ailkilotio lub atom chlorow¬ ca, korzystnie aitorni chloru, a A, Z, ni* i n2 ma¬ ja znaczenie podane przy omawianiu wzoru i, lub sól addycyjna z kwasem tego zwiazku podda¬ je sie reakcje ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Rj, R2 i R3 maja znaczenie podane dla wzoru 1, lub z jego sola addycyjna z kwasem, 1 otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w 'sól addycyjna z kwasem ewentualnie iuwalnia sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym (1.Reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 2 ze zwiaz¬ kami o wzorze 'Ogólnym 3 prowadzi slie korzystnie w obecnosci srodka ikondensiujacego. Jako srodek kondenisujacy w reakcji omówionej wyzej odpo¬ wiednie ,sa zwlaszcza mocne kwasy, przede wszy¬ stkim kwasy mineralne ilub organiczne kwasy sul¬ fonowe, jak równiez kwasy Lewisa. Jako przy¬ klady kwasów mineralnych sluza: czterofluoroibo- " rowodór, kwas chlorowodorowy i nadchlorowy; jako przyklady organicznych kwasów sulfonowych przede wszystkim — kwas matanasulfonowy i nadto kwajs p-tolueno-siulfonowy, a jako przykla¬ dy kwasów Lewisa — chlorek cynkowy, trójfluo- rek iboru, zwlaszcza w postaci eteratu, jak rów¬ niez tlenochlorek fosforu. Kwasy mineralne i or¬ ganiczne kwasy sulfonowe wprowadza sie do're¬ akcji ewentualnie w postaci odpowiednich soli ad¬ dycyjnych jednego z obydwu zwiazków wyjscio¬ wych. Temperatura reakcji wynosi korzystnie od 7.0 do 150°C, zwlaszcza okolo 100°C. Rozpuszczal¬ nik lub rozcienczalnik nie jets. bezwarunkowo ko¬ nieczny, w wielu przypadkach korzystne jest pro¬ wadzenie reakcji bez niego. Ewentualnie mozna jako rozpuszczalnik stonowac ciekle aromatyczne weglowodory, takie jak benzen, toluen* lub ksy¬ len, albo rozpuszczalniki polarne, takie jak dwu- metyloformamid, dwurcieitylosulfotlenek lub N,N, ^^'^"^"Hszescio^metyloitrójamiid kwasu fosfo¬ rowego. 10 15 20 25 90 35 40 45 50 55 60108 342 8 Niektóre ze zwiazków wyjsciowych o wzorze Ogólnym 2 sa zwiazkami znanymi, a pozostale mozna otrzymac metodami analogicznymi. Takze niektóre ze zwiazków wyjsciowych o wzorze ogól¬ nym 3 isa znane, a pozositale mozna otrzymac ana¬ logicznymi metodami, na przyklad przez reakcje odpowiednich ketonów z aminami, odpowiadajacy- ini definicji igrupy Ri, zwlaszcza w obecnosci kwa¬ sowego katalizatora, na przyklad (katalitycznej ilo¬ sci kwaisiu p-itoluenosulfonowegio, zwlaszcza w roz¬ puszczalniku, (który destyluje z woda dajac azeo- tirolp, takim jak toluen, w temperatunze wrzenia teigo roz|puszcza,lnika przy ciaglym usuwaniu (uwal¬ nianej wody.W przypadku, gdy potrzebne zwiazki wyjsciowe sa optycznie czynne, mozna poddawac reakcji za¬ równo raceimaty, jak i wyodrebnione antypody, albo po wystepowaniu diastereoizometrti mozna poddawac reakcji mieszaniny racematów lub o- kreslone racematy albo tez wyodrebnione antypo¬ dy. Taikie zwiazki wyjsciowe mozna równiez sto¬ sowac ewentualnie w postaci soli.Korzystnie istosuje isie takie zwiazki wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 i 3, z których otrzymuje sie wymienione powyzej, szczególnie korzystne zwiaz^ ki, o wzorze ogólnym 1. O ile zwiazki koncowe otrzymuje sie jako raceimaty lub mieszaniny ra¬ cematów, to mozna je w razie potrzeby oddzie¬ lac i rozdzielac na ich antypody.Zwiazki' o wzorze ogólnym 1, otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku, w razie potrzeby prze¬ prowadza sie znanymi metodami w ich sole addy¬ cyjne z nieorganicznymi i organicznymi kwasami; na przyklad, miesza isie roztwór zwiazku o wzo- . rze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicznym z kwasem, który ma stanowic skladnik soli.'Do re¬ akcji korzystnie Istosuje isie rozpuszczalnik orga¬ niczny, w którym powstajaca isól jest trudno roz¬ puszczalna, tak ze mozna ja oddzielic przez fil¬ tracje. W crazie potrzeby krystalizacje soli wywo¬ luje sie lub uzupelnia przez dodanie drugiego roz¬ puszczalnika. Takimi rozpuszczalnikami wzglednie ich mieszaninami sa na przyklad: octan etylu, metanol, etanol, izojpropanol, eter, aceton, metylo- -etyloketon, mieszanina aceton-eter, aceton-eta- nol, metanol-eter luib etanol-eter.Jako snodki lecznicze zamiast wolnych zasad mozna stosowac farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami, to znaczy sole z takimi kwasami, kjorych aniony nie sa toksyczne przy branym pod uwage dawkowaniu. Ponadto korzyst¬ ne jest, jesli sole, które maja byc stosowane jako isrodlki lecznicze, daja sie dobrze krystalizowac i isa niehigroskopijne lub malo higroskopijne. Bo twiorzenia soli ze zwiazkami o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac na przyklad kwas chlorowodo¬ rowy, brorriowodorowy, siarkowy, fosforowy, me- tanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetano- sulfonowy, octowy, mlekowy, bursztynowy, fuma¬ rowy, maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embonowy.Nowe zwiazki immowe o wzorze ogólnym 1, Jak równiez ich farmaceutycznie dopuszczalne sole ad- 10 16 25 35 40 50 60 65 dycyjne z kwasami korzystnie podaje sie doust¬ nie. Dzienne dawki wahaja sie od 0,5 do 30 mg/kg dla ssaków i wynosza dla ssaków o wadze okolo 70 kg korzystnie od 50 do 1000 mg, zwlaszcza od 150 do 500 mg, w zaleznosci od wieku i indywi¬ dualnego stanu. Odpowiednie doustne postacie le¬ ku, na przyklad drazetki, tabletki lub kapsulki, zawieraja korzystnie od 50 do 500 mg, zwlaszcza od 50 do 250 mig zwiazku biologicznie czynnego wedlug wynalazku, .to znaczy zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczal¬ nej soli addycyjnej z kwasem wraz z farmaceu¬ tycznymi nosnikami Dla otrzymania takich po¬ staci leku laczy sie zwiazek biologicznie czynny ze stalymi, sproszkowanymi nosnikami, takimi jak laktoza,, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie taikie jak skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, a ponadto proszek laminarii lub sproszkowana miazga cytnusowa, pochodne ce¬ lulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srod¬ ków przeciwadnezyjnych, takich jak stearynian magnezu lub wapnia, albo glikole polietylenowe, dla otrzymania tabletek lub rdzeni drazetek. Te ostatnie powieka sie na przyklad stezonymi roz¬ tworami cuknu, które moga ponadto zawierac gu¬ me arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo sze¬ lakiem rozpuszczonym w latwolotnych organicz¬ nych rozpuszczalnikach lub w mieszaninach roz¬ puszczalników. Do tych powlok mozna dodawac barwniki, na przyklad dla oznaczeniia róznych da¬ wek zwiazku biologicznie czynnego.Jako dalsze doustne formy leku odpowiednie sa wciskane kapsulki z zelatyny, jak równiez miek¬ kie, zamkniete kapsailM z zelatyny i plastyfika¬ tora, ^takiego jak gliceryna. Kapsulki wciskane za¬ wieraja zwiazek biologicznie czynny korzystnie w postaci granulatu w mieszaninie ze srodkami prze- ciwadhezyjnymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie ze srodkami stabilizujacy¬ mi, takimi jak pifosianczan sodowy lub kwas askor¬ binowy. Ponadto odpowiednie sa równiez doustne formy lelku, nie dawkowane jednorazowo, taikie j,aJk syropy lub zawiesiny, które równiez mozna wytwarzac znanymi metodami przez polaczenie z nosnikami farmaceutycznymi.. Sposób otrzymywania tabletek jest objasniony nastepujacym przepisem: 500,0 g metanosulfonianu 2-[2-/cykloheksyloimi- no/-2-fenyloeitylideno]ipirolidyny (1:1) miesza sie z 500 g laktozy i 340 g sknobii ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 10 g zelatyny i granuluje, przecierajac przez sito. Po wysuszeniu dodaje sie 60 g skrobia ziemniaczanej, 60 g talku, 10 g stearynianu magnezu i 20 g dwu¬ tlenku krzemu o wysokim stopniu dyspersji, mie¬ sza isie i z mieszaniny wytlacza sie 10 000 table¬ tek o wadze po 150 mg i o zawartosci zwiazku 'biologicznie czynnego po 50 mg kazda, które w ra¬ zie potrzeby mqga posiadac wreby, dzielace je na czesci, w celu dokladniejsizego dobrania dawki.Zamiast wymienionego powyzej zwiazku biolo¬ gicznie czynnego mozna równiez uzyc na przyklad 500,0 g metantosiulfoniariu 2-[2n/lcis-2^cylklohekisylo-10S U2 § 10 Cyklqpentyio4mlino/-2nfeny,lo^tylideno]-|)iroUdyiny (1:1).Podany nizej przyklad objasnia blizej sposób ' wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1, oraz nieznanych dotychczas zwiazków wyjscio¬ wych, nie ograniczajac zakresu wynalazku.Przyklad. 5 g* (0,025 mola) N-/a-metyloben- zyli:deniO/-icyikloheksyloamiiny, 5,6 g {0,05 mol) 2- -^etoksypiroliny i 2,4 g ,(0,025 moil) kwasu metamo- sulfonowego ogrzewa sie irazem, mieszajac, przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie, rozciencza sie octa¬ nem etylu i po rozpoczeciu :sie krystalizacji oziebia lodem. Utworzona sól odsacza sie i przekrysitalizo- wuje z mieszaniny izopriOpanol — eter, otrzymujac metanosulfonian 2-[;2-/cyikloheks.yiloimino/-2-fenylo- -etylidenoj-pirolidyny (1:1) o temperaturze top¬ nienia 186^187°C.Analogicznie otrzymuje sie:* metanosulfonian 2-[2-/izopropyloimiino/-2-fenylo-e- tylideno]npirolidyny * (lql) o temperaturze topnie¬ nia 175—176°C (z rozkladem, z izopropanolu); me- tanosulfontian 2-[2^£enylo-2-/III-rz.-butyloimino/-e- tylideno]-!piroliidyny (1:1) o temperaturze topnie¬ nia 208—209°C (z rozkladem, z octanu etylowe¬ go); metanosulfonlian 2-[,2-fenylo-2-/fenyIoimino/-e- tylidieno]ipirolidyny. (1:1) o temperaturze topnie¬ nia 193—194°C (z rozkladem, z octanu etylowe¬ go); metanosulfonian 2-[2^[/dwufenylometylo/-imi- no]-2-fenyloetylideno]-pirolidyny (1:1) o tempera¬ turze topnienia 212—215°C (z rozkladem, z izo¬ propanolu); metanosulfonian 2-[2-/izopropyloimi- no/-2-fenylo-etylideno]-szesciowodoro-1H-azepiny (1:1) o temperaturze topnienia 155—157°C (z roz¬ kladem, z acetonu); metanosulfonian 2-(2-/iizopro- pylo^mino/-2-/2-itienylo/-etyhdeno]ipirolidyny (1:1) o temperaturze topnienia 144—146°C (z rozkladem, z 'ukladu izopropanol-eter etylowy); metanosulfo¬ nian 2-[2-/cykloheksyloimino/-2-/ni-metoksyfeny- lo/-etylideno]npirolidyny (1:1) o temperaturze top¬ nienia 137—138°C .(z ukladu iznopropanol-aceton); metanosulfonian 2-[.2-/cis-2-cykLoheksylocyklo -pen- tyloimino/-2-ifenyloetylideno]-pijrolidyny v (1:1) ^ o temperaturze 'topnienia 179—180°C (z ukladu chlo¬ rek metylenu — 'Octan etylowy); metanosulfo¬ nian -2-£2-[/2-icykloheksylo-il-metyloetylo/-iminio]-2- ifenylOHetylidenioJ^piriolidyny (1:1) o temperaturze topnienia 191—192°C; metanosulfonian 2-[2-feny- lo-2-/cyikloheksyloamino/-etenylo] -3,4,5,6^czterowo- .doropirydyny (1:1) o temperaturze topnienia 172— 1,73°C; metanosiulfonian 2-[2-III-rz.Hbutyloimino/- -propylldeino]-piriolidyny (1:1) o temperaturze top-- nienia 154—ili55°C (z ukladu ocitan etylowy — ace- toniitryil).N-Za-metylobenzylidenoZ-cyiklOheksyiLoamine, sto¬ sowana jalko zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie nastepujaca metoda: 12 g (0,1 mol) acetofenonu i 12 g (0,12 mol) cy- .fcloheksyloamiiny rozpuszcza isie w 200 ml toluenu, dodaje 0,1 g kwalsu p^toluenosiulfonowego i roz¬ twór ogrzewa "sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 15 godzin, usuwajac wode powstala pod¬ czas reakcji za pomoca oddzielacza wody. Nastep¬ nie toluen odparowiuje siie na wyparce obrotowej, a pozostalosc destyluje sie w wysokiej prózni, przy c zym N-la-mety1oibenzyilideino/-cyklolieksyloamina 5 destyluje w temperaturze 99—101°C/0,001 tor.Zastrzezenia p a t e, n t oi w e 10 1. Sposób wytwarzania nowych cyklicznych zwiazków iminowych o ogólnyni wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza alifatyczna lub cykloalifatyczna grupe weglowodorowa, ewentualnie podstawiony • rodnik fenylowy lub ewentualnie podstawiona w 15 pierscieniu nizsza grupe jedno- Qjub dwufenyloal- kilowa, R2 oznacza ewentualnie podstawiony rod- indk fenylowy, ewentualnie podstawiona mónocy- kliczina grupe heteroaryIowa lub nizszy rodnik , alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik . ao .alkilowy, grupe karihonylowa zwiazana z podstaw¬ nikiem R2 w pierscien piecioczlonowy lub oznacza grupe R4—CO—, gdzie R4 stanowi nizszy rodnik alkilowy I'ub ewentualnie podstawiony rodnik fe¬ nylowy, A oznacza ewentualnie rozgaleziony niz- 25 szy' rodnik alkileinowy o 2 do (5nni-n2) czlonach laniciucha, Z oznacza grupe epoksydowa, epitio, i- minowa lub nizsza ,griupe alikiiioaminowa, ni i m2 oznaczaja liczbe zero lub 1 a razem zawsze two¬ rza liczibe 1^ ni lOznacza liczbe 1 lub w przypadku, 30 g4y z oznacza (grupe iminowa lub nizsza gruipe alkiloiniiiinowa, a n2 oznacza liczbe 1, moze rów¬ niez oznaczac liczbe zero, n2 oznacza liczbe zero lub 1, a dwa dodatkowe wiazania wystepuja_aibo wzdluz linii kreskowanych, (albo wzdluz linii krop- 35 kowanych, parzy czym w tym pierwszym przypad¬ ku mi oznacza liczbe zero, a w drugim przypad¬ ku m2 oznacza liczbe zero, oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe 40 dajaca sie ooszczepiac, zwiaszcza nizsza grupe ai- koiKsyiowa, masza grupe alioloitio lub atom onio^ rowca, korzystnie atom cmioru, a A, Z, ni i n2 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lub sól addycyjna z kwasem tego zwiiazku, pod- 45 daje siie reakcji ze zwiazKiem o - wzorze o&óJnym 3, w którym Ki, R2 1 K3 maja znaczenie podane dla wzoru 1, lub z jego sola addycyjna z kwasem, ' i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa- 50 sem, lub z. otrzymanej soli addycyjnej z kwasem ewentualnie uwalnia sie zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze optycznie czynny zwiazek wyjsciowy stosuje sie 55 iw postaci racematu lub w postaci wyodrebnionych antypodów, albo w przypadku wystepowania dia- stereoiziometrii stosiuje sie mieszanine racemiczna lub •okreslony racemat Lub jeden z wyodrebnio¬ nych antypodów, ewentualnie w postaci soli. 60 3. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze produkt koncowy, otrzymany w postaci racematu lub mieszaniny racemicznej, oddziela sie i/lub roz¬ dziela siie 108 342 i (ton* MZOrZ hzóf 3 bti-,3, z. 489/8Ó Cena 45 zl PL