Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia optycznie czynnego enainicjomeru (+) — (S)-3- - { 2 - [4-/ 8-fluoro-10,11-dwuwodoro-2-imetylodwu- benizo[b,f] tiepin-10-ylo/-l-pdperaizynylo]-etylo} - -oksazolidynonu-2- o wzorze przedstawionym na rysunku OTaz soli tego zwiazku.Symbolem (+) okresla sie enancjomer zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku, skrecajacy w roztworze chloroformowym plaszczyzne spola¬ ryzowanego swiartla sodowego (linia D, X = 589 m^i) w prawo. Ten enancjomer (+) ma bezwzgledna konfiguracje (S). Odpowiedni enancjomer (—) skre¬ ca w roztworze chloroformowy plaszczyzne spola¬ ryzowanego swiatla sodowego w lewo, majac bez¬ wzgledna konfiguracje (R).Otrzymywany sposobem wedlug wynalazku enamcjomer (+) — (S) oraz jego sole wykazuja silne wlasciwosci neuroleptyczne i tlumiace osrod¬ kowy uklad nerwowy. Szczególna ich zaleta jest niska toksycznosc i stosunkowo niewielkie kata- leptyczne dizdalanie uboczne. Stosowac je mozna przykladowo do leczenia stanów ostrej i chronicz¬ nej schizofrenii i jako srodki usipckajajace.Odpowiadajacy enamcjomerowi (+) — (S) race- mat opisany jest w polskim opisie patentowym nr 9ó 075. W fporównaniu z nim enancjomer (+) — — (S), otrzymywany sposobem wedlug wynalazku, wyróznia .sie podwyzszona aktywnoscia neurolep- tyczna i równoczesnie nizsza toksycznoscia. Enan¬ cjomer (+) — (S) stanowi wiec wartosciowe wzbo- 10 15 20 25 30 gacenie stanu techinikii w dziedzinie srodków lecz¬ niczych.Wedlug wynalazku enancjomer (+) — (S) zwia¬ zku o wzorze przedstawionym na rysunku wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze enancjomer (+) —(S) 1-/8-fluoiro-l 0,1l-dwuwodoro-2-imejtylodwubenizo [b,f]itiepLn-10-ylo/-.piperazyny poddaje sie reakcji z 2-/2-X-eitylo/-cksazolidynonem, w którym X oznacza grupe ulegajaca odszczepdenru, taka jak chlorowiec lub grupa alkilo- albo airylosulfonylo- ksylcwa i otrzymany produkt ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól.Stoaowamy jako zwiazek wyjsciowy enancjomer 1-/8-fluoro-l 04l-dwuwodoro-2-imetylodwnj(berazo [b,f]itiepin-10-ylo/ipiperazyny ma konfiguracje (+) — (S). Otrzymuje sie go na przyklad przez reakcje racemiczmej 10-chloro-8-fluoro-10,11 -dwuwodoro- -2-meitylodwuibeinzo[b,f]'tiapmy z N-karboetoksypii- perazyna, hydrolityczme odszczepienie grupy N-kar- boetoksylcwej i rozdzielenie otrzymanego produk¬ tu na antypody optyczne. Rozdzialu mozna do¬ konac w sposób podofcny do rozdzialu racemicznego 3-{2-[4-/8-£Luoro-10,l l-dwuwodoro-2-imetylodwu- benzo[b,fltiepin-2-ylo/-l-fpiperazynylo]etylo} - cksa- zolidynonu-2.Ponizej opisane jest wytwarzanie i oddzielanie tego ostatniego zwiazku.Racemiczny 3-{2-[4-/8-fluoro-10.11-dwuwodoro-2- -metylodwubenzotbjfltieipin-10-ylo/-l-piperazyny- lo]-etylo}-oksazoiidynon-i2 mozna otrzymac na 107 264107 264 3 4 przyklad p.rzez ogrzewanie 3-[2-/1-Piperazynylo/- -etylo]-oksazo!idynonu-2 z 10-chloro-8-fluoro-10,ll- -dwiUjwoidcco-S-metylodiwuibenzoIbjf]tiepina w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, korzystnie w chlorowa- nyim weglowodorze, takim jak chloroform lub ^cMorek vmetyfeimu. 3-[2-/l-ipiperazynylo/-etylo]- -cksazoliriynosi-g otrzymuje sie np. przez kondem- " 'sacje N^beinzy^lopipera^yny z 3-/2-chloroetylo/-cksa- zioiidynonem-2' w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan potasu lub trójetyloamina i na¬ stepne wodorolityczne odszczepienie grupy N-ben- zylowej.Oddzielanie izomeru optycznego z racemdcznego 3-.{2--[4-/6-in'Uioro-10,11-tdwuwodoro-2-meitylodwu- b€Luzio{ib^]/!;depiin-ll0-ylo/-l-piperazynylo]-etylo} - -oksazolidynonu-2 prowadzi sie za pomoca optycz¬ nie czynnych kwasów organicznych, takich, jak kwas winowy, jablkowy, migdalowy dwu^O-benzo- ilowinowy (2,3-dwubenzoiloksybursztynowy) dwu-0- -toluoilowinowy, kamforowy, kamforo-10-sulfonowy (2-ketoiboimairijosulfionowy-10), 3-ibromokamforo-8- (lub^lCO-sullEcnowy [3-endo-'brcmo-2-ketoboirnano:- sulfonowy-8-i(!LuJb-l 0)]-, dwuacetono-2-ketogulonowy (a^i^e^dwu-Onizoprojpylideno-a^ksylo-a-heksulo- furanozonowy) lub 2,2/-/l,l'-dwunaftylo/-fDsforowy.JaJko rozpuszczalniki mozna stosowac polarne roz- puszczailniki organiczne, takie jak nizsze dwualki- loketony, nip. aceton lub keton metyloetylowy albo nizsze alkamoie, takie jak metanol lub" etanol.Szczególnie korzystnym czynnikiem podzielajacym jest kwas /+/^4^miforoHrl,0-sulfonowy , w nizazym ketonie dwalkilowym, zwtaiszcza w acetonie. Roz¬ dzialu mozna dokonywac w szerokim przedziale* temperatury, od temperatury pokojowej do tem- peratary wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzy¬ stnie racamicsny 3-{2-<[4-/G-fiuoro- 10,1 1 -dwuwodo- ro-2-metylo^wubenzo[jb,f]taapin-l0-ylo/-1^piipera- zjnylo]-€(tylo}-okisaizoildfdynon-2- ogrzewa sie z kwa¬ sem /+/kamforo^lO-isulfonowym w acetonie do wczenia pod chlodnica zwrotna i oddziela wydzie¬ lajaca sie optycznie ozybna sól.Ogólnie korzystne jest przyspieszenie krystali¬ zacji optycznie czynnej soli z roztworu przez za¬ szczepienie rozftworu mala iloscia tej soli w po¬ staci stalej.Wytracona powyzszym sposobem optycznie czyn¬ na sód mozna w drodze zobojetniania przeprowa¬ dzac w pozadana optycznie czynna zasade enan- cjomeru /+/-/S/ n/p. przez traktowanie wodnym roztworem wodorotlenku metafu alkalicznego lub korzystnie w drodze chrcrnatografii na zasadowym nosniku, (takim jak tlenek glinu. Zasade oczysz¬ cza . sie zwyklym sposobem, r«P- przez chroma- tografóe i/flufo przekrysitalizowanie z, ^organioznego rozpuszczalnika, nip. nizszego alkanolu, /takiego jak etanol.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku 3-/2- -X-etylo/oksaxolddynon-2 otrzymuje sie np. przez ogrzewanie mieszaniny dwoietanoloaiminy i wegla¬ nu dwuetylowego, oddestylowanie wytworzonego etanolu i dzialanie na otrzymany 3-/2-hydroksy- etylo/oksaiolidynoin-2., czynnikiem chlorowcujacym, n,p. chlorkiem kub bromkiem, tionylu, albo halo¬ genkiem kwasu alkilo- lub arylosulfonowego, np. chlorkiem lub bromkiem kwasu metanosulfoncwe- go, benzeinosulfoncwego, toluenosiilfoncwego lub bromobenzenosulfonowego.Reakcje wyzej wymienionego enancjccneru 1-/8- -fluoro-10,11 Hdwuwodoro-2-«me(tyloidwubenzo[b,f] tiepin-10-ylo/piperazyny z 3-/N-X-etylo/-oksazoli- dynonem-2 prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, np. w aromatycznym weglowo¬ dorze, takim jak benzen lub toluen, w chlorowa¬ nym weglowodorze, takim jak chloroform, w ete¬ rze, takim jak dioksan lub /dwuimeitoksyetan, w nizszym alkanolu, takim jak metanol lub etanol, w ketonie, takim jak aceton lub keton metyloety¬ lowy, w dwumetyloformamiidzie lub w sulfotlenku dwumetylowym. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, np. weglanu metalu alkalicznego, takiego jak weglan sodu lub potasu albo obojetna zasada organiczna, taka jak trójetyloamina. Proces korzystnie .prowadzi sie w temperaturze od temperatury pokojowej do tem¬ peratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. "~ Otrzymany /+/-/S/-&- {2-[4-/8-fLuoro-10ii 1-dwu- wodoTo^2-imetylodwubenzo[b,fJtiepin-10-ylo/-lpi- peraizynylo]-etylo}^oksazolidyncn-2 tworzy sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, np. z klasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas sólmy lub bromcwodorowy, z innymi kwasami nie¬ organicznymi, takimi jak kwas siarkowy, fosfo¬ rowy lub azotowy, oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas winowy, ^cytrynowy, kamforo-10- -siulfonowy,. imetano- lub etanosulfonowy, tolueno- • sulfonowy, salicylowy, askorbinowy, maleinowy lub migdalowy. Korzystnymi solami sa chlorowco- wodorki, zwlaszcza chlorowodorki, maledniany i metanosulfoniany. Sole addycyjne z kwasami ko¬ rzystnie otrzymuje sie dzialajac na wolna zasade w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, aceton lub acetcnitryl, odpowiednim niewodnym kwasem. Z powodu obecnosci dwóch atomów azo¬ tu w rodniku piperazynowym mozliwe jest otrzy¬ mywanie soli zawierajacych jeden lub dwa rów¬ nowazniki molowe kwasu na równowaznik molo¬ wy zasady (mono- luib dwusole). W zaleznosci od stosunku molowego wolnej zasady i uzytego kwa¬ su oraz rozpuszczalnosci odjpowiednich mono- lub dwusoli w uzytym rozpuszczalniku otrzymuje sie mono- lub dwusól./+/-/S/-3-{2-[4-/8-£luoro-10,ll-dwuwodoro-2-me- tylodwubenzo-[b, f}tiepin-l0-ylo/-1-piperazynylo]- -etylo}-oksazolidynori-2 jest krystalicznym cialem stalym, stosunkowo dobrze rozpuszczalnym w sul- fotlenku dwuimetylowym, dwumetyloformamidzie i chlorowanych weglowodorach, takich jak chloro¬ form lub chlorek metylenu, nieco mniej rozpusz¬ czalnym w alkanolach, takich jak metanol lub etanol i wzglednie nierozpuszczalnym w wodzie.Sole addycyjne (+MS)-3-{2-{4^8-tfluoro-10,ll- dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b^J tiepin-10-yio}- -l-pLperazynylo]-etylo}-oksazolidyrionu-2 z kwasa¬ mi sa krystalicznymi cialami stalymi, dobrze roz¬ puszczalnymi w sulfotlenku dwumetylowym, dwu- metyiofonmamidzie, nizszych alkanolach, takich jak metanol, lub etanol,, a czesciowo równiez w chloroformie, chlorku metylenu i wodzie, nato¬ miast trudno rozpuszczalnymi w benzenie, eterze dwuetylowym i eterze naftowym. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60•• / i /477S/-3-{2-[4-/<8-fluoro-d{Ml^dwuwodoro-2- i -metylodwubenzio-Ib.fltioipIin-lO-yl^-l-pipeTazy- j nylo]-etylo}-oksazolidynon-2 przy toksycznosci wo- J bt-c myszy /LDw/8000 mg/kg per os (po 24 go- ! dzinach) i 2100 mg/kg ' nosci kataleptyczinej /EDM/ wobec szczura 34 mg/ikg'iip., czyli niskiej toksycznosci i nieznacz¬ nym kataloptycznym dzialaniu -ubocznym, wyka¬ zuje silna czynnosc .neurolefityczina (316% zwiek¬ szenie miana kwasu homowami-linowego w mózgu szczura ,po wprowadzeniu por os dawki 100 mg/kg, 248% po wprowadzeniu per os dawki 25 mg/kg) oraz silna czynnosc tlumiicnia osrodkowego ukladu nerwowego (50% zmniejszenie czasu utrzymywania sie na obracanym precie /ED50/ przy dawce ' ,2,6 img/ikg per os). Produkt wykazuje ..spektrum czynnosci ipodobne jak Chlorpromazin, znamy sro¬ dek o dzialaniu neurcleptycznym i tlumiacym osrodkowy uklad nerwowy... Czynnosc pozadana i dzialania - uboczne badano /' nastepujacymi sposobami: • ._-- i *. ¦ <•.*:• Czynnosc neurpleptyezna: •r' Oznaczanie^ kwasu homowainilinowego. W dwie godziny po (podaniu szczurom badanej substancji zwierzeta usmierca sie. Kwas homowanil inowy eksftrahuje sie z homogenizatu mózgowego octanem etylu, z kolei »przeprowadza * i&ie ekstrakcje do roztworu wodnego i za pomoca zelazieyjanku po¬ tasu utlenia do fluoryzujacego dimeru. Z podwyz- -V'1' Suszonego stezenia kwasu homowanilinowego (HVS) ~ * $ % mozna wnioskowac, ze badana substancja dziala ' .; 5 '. neuroleptycznie, tzn. ze podwyzsza przemiane do- £.- pamiiny w jpodstawowych zwojach mózgowych."V* Miano kwasu homowanilinowego u zwierzat kon¬ trolnych przyjmuje sie za 100%.Czynnosc stlumienia osrodkowa ukladu nerwo¬ wego: - Próba, z obracanym ,pretom. Wi ipróbie :tej okre¬ sla sie zdolnosc myszy do wykonywania skoordy¬ nowanych czynnosci motorycznych. Po doustnym podaniu 'badanej substancji myszy umieszcza sie na poziomym, ipowoli obracanym precie d mierzy •czas utrzymywania sie lich na tym .precie. ED50 jest dawka -zmniejszajaca o 50% czas utrzymywa¬ nia sie zwierzait na obracanym precie.. Dzialanie uboczne: Próba katalepsji. Czynnosc kataleptyczna („sztyw¬ nosc woskowa", tzn. nienormalnie dlugie utrzymy- ?; ^wanle .;sie^ciala^ w,:/pozycji,,.wymuszonejJjc^t -w przyipadku awiazków czynnych neuroleptycznie i oddzialujacych hamujaco na osrodkowy uklad nerwowy szkodliwym .dzialaniem 'ubocznym, swiad¬ czacym o zaburzeniach .motorycznych. Badana sub¬ stancje wiprowadza sie szczurom doatrzewnowo. zwierzeta uwaza sie tza kataloptyczne, jezeli. jed-. nostronme konczyny /pozostaja skrzyzowane w cia¬ gu co najmniej 10 sekund. Liczbe kataleptycznych awjerzajt odnotowuje sie co 30 minut w ciagu 6 go¬ dzin. EDso jest dawka, przy kitórej 3C% zwierzat wykazuje katalapsje.Toksycznosc. Myszom w grupach .po 4 sztuki na dawke podaje sie doustnie wzrastajace dawki badanej substancji. Smiertelnosc oblicza sie po uplywie, 24 godzin i 10 dni. LDW jest dawka, przy której /przezywa 50% zwierzait. 264 /' 'V • ' ' ' ' ' * .¦';. ' ".'.Wyzszosc y+/-/S/-enalncljomenu zwiazku o wzo¬ rze 1 w porównaniu z odnowiedrcim racematem i /—/-/R/-ena'ncjcmerem wynika z publikacji Helv. Chim/ Acta, tom 59, zeszyt 4 (197«3), nr 127— 5 128, str. 1245—^1252, .zwlaszcza z Aablicy na str. 1(246.Nalezy w szczególnosci izwrócic uwage na test c, z którego wynika, ze aktywnosc neuroioptyczna jest skoncentrowana w /+/-/S/-enancjomerze, podczas gdy /—/-/R/-enancjcmer jest zasadniczo nieczynny, 10 a takze na test c^ z którego wynika, ze toksycz¬ nosc /+/-/S/-enancjomeru jest.2,5 razy mniejsza od racematu i 7,5 razy mniejsza od /—/-/R/-ens.n- cjc-meru.Odnosnie oznaczen dla kwasu homowanilinowego 15 (HVA) uzyskano obecnie dokladniejsze dane, niz to wynika z tablicy na str. 1246 wyzej cytowanej publikacji.Przy zastosowaniu dawki 55,7 mg substancji czynnej na kg -uzyskano nastepujace wyniki: - ;- Wzrost HVA w % w mózgu szczura Racemat 437,4 ±29,5 /+/-/S/- -enancjo- mer 581,4 ±43,7 /-/-/R/- 1 ,-enancjo- [ mer 1 . 105,4 ±104 1 Wyniki te wskazuja, ze aktywnosc neurolep- .tyczna jest .praktycznie skoncentrowana wylacznie w /+/-/S/-enanc}omerze, podczas gdy /—/-/R/- -enancjomer jest praktycznie nieczynny i znacznie toksyczniejszy. Poniewaz nalezalo oczekiwac, ze wlasciwosci beda rozdzielone równo pomiedzy oby¬ dwa onancjomery, trzeba przyjac, ze wskutek od¬ dzielenia korzystniejszego /+/-/S/-enancjomeru od niekorzystnego /—/-/R/-enancjomeru uzyskano nie¬ oczekiwany efekt w postaci otrzymania nowego produktu o aktywnosci farmaceutycznej przewyz¬ szajacej znacznie znany racemait.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug; wynalaz¬ ku mozna stosowac w leczeniu ludzL np/w posta¬ ci .preparatów farmaceutycznych, (zawierajacych wolna zasade, lub sole w mieszaninie z nadajacym sie do stosowania, ^wewnetrznego, dojelitowego, np. doustnego lub pozajelitowego,, farmaceutycznym, organicznym lub nieorganicznym, obojetnym nos¬ nikiem, takim jak woda, zelatyna, cukier mleczny, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, polialkilencglikole, wazelina dtp.Preparaty farmaceutyczne moga miec postac sta¬ la, np. -tabletek, drazetek, czopków lub kapsulek lub ciekla, np. (roztworów, zawiesin lub. em-mlsji.Ewentualnie moga "byc one sterylizowane i/lub zawierac substancje (pomocnicze, jak srodki kon¬ serwujace, utrwalajace, sieciujace lub emulgujace, sole Moga one zawierac równiez innet leczniczo cenne materialy.„ . ¦ Korzystna zawartoscia produktu otrzymywanego sposobem wedlug wynalaaku w dawce farmaceu-107 264 tycznej jest 1—200 mg. Przy wprowadzaniu doust¬ nym korzystna dawka dzienna JeU 0,1—10 mg/kg, a przy wprowadzaniu pozajelitowym 0,01—1,0 mg/kg.Dawki te mozna zmniejszac lub zwiekszac w za¬ leznosci od indywidualnej potrzeby i wskazan le- B karza.Przyklad I. 0,50 g wzbogaconej /+/-/S/-1- -/8-fluoro- J0?11-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b,fltiepin-l&-ylo/-pjperazyny ([a]D= + 30,8°, (aj5«= +30,8°/CHClj, c.= 2,50%), 0,47 g sproszkowanego 10 weglanu potasu, 0,C33 g jodku potasu i 4 ml toluenu zadaje sie 0,64 g 3-/2-chloroetylo/-oksazo- lidynonu-2 i mieszajac w ciagu 20 godzin utrzy¬ muje sie. w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i roz- 15 ciencza benzenem. Faze organiczna przemywa sie woda i rozcienczonym roztworem soli kuchennej, suszy nadsiarczanem sodoi i odparowuje.Benzenowy ekstrakt. chromatografuje sie chloro¬ formem na tlenku glinu o aktywnosci III (obojet- 20 ny), Wyeluowany /+/-/S/-3-{2-[4-/8-f.l«uoro-10,ll- . -dwuwodoro-2-metyiodwubenzo[b,fJ-tiepin-10-ylo/- •1-^piperazynylo/-etylo)-oksazolidynon-2 ([a]d = +10,0°, [a) a© = —132,8°/CHa,, c = 2,50%) mozna w celu dalszego oczyszczania poddac obróbce kwa- ^ ssm /+/-/S/-2-iketobornanosulfonowym-10 w ace¬ tonie, po czym mieszanine utrzymuje sie, miesza¬ jac, w.temperaturze wrzenia pod cWodnica zwrot¬ na i zaszczepia niewielka iloscia dwusoli kwasu kamforo-lO-sulfonowego /+/-/S/H3-{2-[4-/8-fluoro- 3a -10,11Kiwuwodoxo-2-metylcdwuiben!Zo[b,f]tiepki-l0- -ylo/-l -piperazynylo)-etylo} -oksazolidynonu-2. Mie¬ szanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 72 go¬ dzin, mieszajac, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Uzyskany osad odsacza sie, t5 przemywa acetonem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie /S/-i2-ketobornanosuilfo- .nian-10; /+/-3-[2-{4-[/S/-8-fkiorQ-10,ll-dwuwodoro- v2-metylodwubenzofb,f] tiepin-'l O-jy^o] -1-piperazy- nylo}Tetylol-oksazoHdyncnu-2 (1:1), z którego na tó tlenku glinu o aktywnosci I (zasadowy) uwalnia sie zasade. Wyeluowany czysty /+/-/S/-3-{2-[4-/8- -fhioro-lO^ll-dwuwodoro-2-me non-2 przekrystalizowuje sie z etanolu. Czysty 45 produkt topnieje w temperaturze 170,5°C. [oJd = +13^°C, [ah« = —180,6°/CHCJ,, c = 0,50%).Stosowana jako material wyjsciowy, wzbogacona /+/-/S/A -/8-UuotohI 0,11 -dwuwodoro-2-metylo- dwubcnzo[b,f]tiepin-10-ylo/piperazyne mozna otrzy- bQ mac w nastopujacy sposób: Roztwór 474,5 g wodorotlenku potasu w 3,6 li¬ tra wody zadaje sie w atmosferze azotu, w tempe¬ raturze 50°C 217 ml 4-fluorotiofenolu i w ciagu .15 minut miesza w temperaturze pokojowej. 65 Po dodaniu kijku gramów pylu miedziowego i 536 g. kwasu 2-jodo-o-mejtylobenzoesowego mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 7 godzin do wrzenia pod chlodnica awrotna. Mieszanine leakcyjna prze¬ sacza sie na goraco, zakwasza stezonym kwasem 6a solnym i ponownie «aczy. Pozostalosc przemywa sie woda do odczynu obojetnego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac kwas 3-mc- tylo-6-f/4-fluorofeny)o/-tio]-ibenzoesowy o tempe¬ raturze, topnienia 166—tl67°C . 65 300 g kwasu 3-metylo-6f/4'-fluorofenylo/tio]- -benzoesowego w 2 litrach absoluitnego czterowo- dorofuranu doprowadza sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, w atmosferze azotu i wflcrapla 780'ml 70% roztworu dwuwodoro-bis-/2-metoiksyetoksy/- -glinianu sodowego w benzenie i w ciagu dalszej godziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine reakcyjna oziebia sie do tempe¬ ratury 4°C, wkrapla 1300 ml 3n kwasu solnego, zadaje stezonym kwasem solnym i ekstrahuje ben¬ zenem. Faze organiczna kolejno przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, przesacza i od¬ parowuje, otrzymujac alkohol 3-metylo-6-[/4'-flu- orofenylo/tio]-benzylowy w postaci zóltego oleju. 337 g alkoholu 3-metylo-6-[/4'fluarofenylo/tio]- -benzylowego rozpuszcza sie w 1 litrze absolutnego benzenu i doprowadza do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Do roztworu wkrapla sie 190 ml chlorku tionylu i w ciagu dalszych 45 minut utrzymuje w stanie wrzenia. Mieszanine reakcyjna odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc kilkakrotnie ekstrahuje sie benzenem, a roztwory benzenowe odparowuje, otrzymujac chlorek 3-me- tylo-6-[/4'-fluorofenylo/-tio]-benzylu w postaci ole¬ ju brazowej barwy. 115. g cyjanku potasu w 150 ml wody i 344 g chlorku 3-metylo-6-[/4'-fluorofenylo/-itio]-benzylu w 450 ml etanolu utrzymuje sie w ciajgu 10 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pod zmniejszonym cisnieniem odde&tylowuje sie etanol. Pozostalosc rozciencza sie woda i ekstra¬ huje benzenem. Faze benzenowa kolejno przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparo¬ wuje, otrzymujac 3-metylo-6-[/4'-fluorofenylo/-tip]- -fenyloacetonltryl w postaci oleju barwy ciemno¬ brazowej. / 106 g 3-metylo-6-[/4'-fluorofenylo/-tio]-fenylc- acetonitrylu, 300 ml etanolu, 100 g wodorotlenku potasu i 300 ml wody ogrzewa sie w.ciagu 5 go¬ dzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie eta¬ nol. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i benze¬ nem ekstrahuje obojetne skladniki. Wodny roztwór zakwasza sie stezonym, kwasom solnym i ekstra¬ huje octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy, nad siarczanem sodu, Iprzesacza i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymu¬ jac kwas 3-metyld-3-[/4'fluorofenylo/-tio]-fenylo¬ octowy w postaci oleju . barwy ciemnobrazowej, który po przcikrystalizowaniu z mieszaniny benze¬ nu z heksanem topnieje . w temperaturze 117UC. 1810 g kwasu polifosforowego ogrzewa sie w atmosferze azotu do temperatury 128°C, szybko 1 zadaje 173,6 g kwa&u 3-mctylo-6-[/4'-fluo^ofenyio/- -tio]-fenylooctowegq i w ciagu 10 minut miesza w temperaturze 120^—130°C. Po dodaniu pokruszo¬ nego lodu calosc ekstrahuje sie benzenem. Faze organiczna przemywa sie kolejno woda i nasyco¬ nym wodnym roztworem weglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac 8-f-lu- oro-2-metylodw.ubenzo[tb,fItaepin/llH/on»10 o tem¬ peraturze topnienia ,103—il04°C. 103 g 8-f!luoro-2-metylodwubenzo[b,f]tiepin/llH/ /onu-10 zawiesza sie w 550 ml etanolu i zadaje 24,3 g borowodorku sodu. Mieszanine reakcyjna107 264 10 utrzymuja sie w ciagu okolo 10 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie dodaje wody i ekstrahuje chloroformem. Faze organiczna kolejno .przemywa sie woda, sus.zy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac racemiczny 8-flu- oro-ilO'll.l-dwuW'Odoro-(2-me'tylodwaiibenzO'['blf]itiepi- nol-10 w postaci oleju. 103 g racemicznego 8-fluoro-10,1 I-dwuwcdoro-^- -m3tylodwu;benzo[b,f]tiepiinolu-10, 500 ml benzenu i 38,4 g drobino sproszkowanego chlorku wapm-a wysyca sie w temperaturze 15°C gazowym chloro¬ wodorem i miesza w ciagu nocy. Osad odsacza sie, przemywa benzenem i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac racemdczna 10-chlo- ro-S-ifiluaro-10,11-dwuwodoro-2-metylodwu!ben,zo [b,f]tdeipine o temperaturze toipmienia 63—64°C. 71 g racemicznej 10-chloro-8-fluoro-10,ll-dwu- wodoro-2-metylodwubenzo[b,f]tiep:iny w 95 ml chlo¬ roformu w ciagu 60 godzin ogrzewa sie do wrze¬ nia ,pcd chlodnica zwrotna z 89 ml 1-karboetoksy- piperazyny. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z -lodem i ekstrahuje eterem. Faze organicz¬ na suszy sie nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowa, oleista 1-karboetoksy-4-/8-fluoro-10,11-dwuwodoro- -2-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/piperazyne. 106,5 g l-ikarboetoikisy-4/8-f'luoro-;10,ll-dwuwodo- ro-2-imetylodwuibenzotb,fJtiepin-10-ylo/piperazyny, 915 ml glikolu etylenowego, 3»8,3 g wodorotlenku potasu i 4,1 ml wody ogrzewa sie w ciagu 7 go¬ dzin w temperaturze 16-0°C. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie 0,5n wodnym roztworem kwasu meitainosulfoinowego. Wodny roztwór kwasu metanosulfonowego alkalizuje sie wodnym roztwo¬ rem amoniaku i ekstrahuje benzeneni. Ekstrakt benzenowy oczyszcza sie na tlenku glinu o aktyw¬ nosci I (zasadowy), prowadzac elucje benzenem, chloroformem i alkoholem etylowym. Wyeluowama racemiczna 1 -/B-flLuoro-10,11-dwuiwodoro-2-metylo- dwubenzoiEb,f]tiepin-10^ylo/-piperazyne w celu dal¬ szego oczyszczenia przeprowadza sie w tempera¬ turze w dwuchiorowodorek za pomoca etanolowego roztworu kwasu solnego i eteru. Przekrystalizo- wana z n-heksanu czysta zasada racemdcznej 1-/8- -fluoro-10,11-dwuwodoro-2-metylodwuibenzo[b,f] tiepin-10-ylo/-piperazyny topnieje w temperaturze 8 0,-94 g soli racemicznej l-/8-fluoro-<10,ll-dwuwo- doro-2- zyny z jednowodziainem kwasu 2,3 :4,6-dwu-O-izo- propylideno-a-L-ksylo-ftiheksulofuranozonowego ([a]D = -^20°, metanol, c = 2,0%) w stosunku mo¬ lowym 1 :il rozpuszcza sie w 68 ml metanolu i w ciagu 196 godzin pozostawia w temperaturze po¬ kojowej, nastepnie miesza w ciagu 140 godzin i przesacza. Osad przemywa sie metanolem i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie wzibogacony bialy 2^3 : 4^-dwu-O-izopropylideno-a- -L-ksylo-2-heiksulofuranozoinian/R/-l/8-fluoro- -10,11 ^dwuwodoro-2-metylodwuibein.zo{ib,f]tiepin- -10-ylo/-piperazyny. [a]D = —6^°, [a]«6=+14,8°, fo],^ = -|-|117,80 (metanol, c = Og20%), temperatura topnienia 262/°C (z rozkladem).Powyzsza procedure powtarza sie, stosujac za¬ miast metanolu 367 ml etanolu. Ponadto roztwór szczepi sie niewielka iloscia 2,3 : 4,6-dwu-O-izoipro- pylideno-a-,L-ksylo-,2-iheiksulofuiranozoniainu/R/-l- -/8-fluoro^l 0,1 l-dwuwodoro-2-metylodwubenzo 5 [b,f]tiepin-10-ylo/-piperazyny. Po 192 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej odsacza sie osad, przemywa go etanolem i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie wzbogacony, bialy 2,3 : 4,6-dwu-0-izopropyiideno-a-2-ksylo-2-he- 10 ksulofuranozonian/R/-l-/8-ifluoro-10,ll-«dwiuwodo- ro-2-imetylodwubenzo[b,f]tiepijn-10-ylo/piperazyny. [a]D = —5,5°, [a]436 = +14,1°, [a]865 =+113,2° (me¬ tanol, c = 0,20%). Temperatura topnienia 26<2°C (z rozkladem). 15 35,3 g soli racemicznej 1-/8—fluoro-10,ll-dwuwo- doro-2-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/-pipera¬ zyny z jednowodziainem kwasu 2,3 : 4,6-dwu-O-izo- propylideno-a-L-ksylo-2-heksulofuranozonowego (Md = —20,2°, metanol, c = 2,0%) w stosunku mo- ^ lowym 1:1 rozpuszcza sie w 2800 ml absolutnego metanolu i szczepi niewielka iloscia 2,3 : 4,6-dwu- -O-izopropylideino-a-L-ksylo-2-heksulofuranozo- nianu/R/-l/8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-2-metyio- dwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/-piperazyny. Roztwór 25 miesza sie w ciagu 26 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Pierwszy osad odsacza sie, przemywa me¬ tanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie bialy 2,3:4,6^dwu-0-izopropylide- no-a-L-ksylo-2-heksul'0(furanozoinian/R/-l-/-fauo- 30 ro-4 0,11-dwuwodoro-2-metylodwUibenzo[b,f]tiepin- -10-ylo/-piperazyny. [a]D = 6,5°, [d\m = +15,0°, [a]385 = +118,5° (metanol, c = 0,20%). Temperatura topnienia 259°C (z rozkladem).Po przekrystalizowaniu z metanolu skrecailnosc 35 soli jest nastepujaca: [a]D = ^5y5°, [a]4«o =+18,0°, [a]365 = +123y5° (metanol, c = O,20%). Temperatura topnienia 2$2° (z rozkladem).Z przesaczu po rozszczepianiu optycznym mozna przez zwiekszenie stezenia diastereoizomerycznej 40 soli do 2,2 wzglednie 2,7% (odparowanie metanolu) otrzymac dwie dalsze porcje 2,3 :4,6-dwu-O-izopro¬ pylideno-a-L^ylo-2-heik5ulof -/8-fluoro-10,11-dwuwddoro-(2-metylodwuibenzo[ib^] tiepin-10-ylo/-piperazyny 45 drugi rzut: [a]D = —6,5°, [a]m =+13,0°, [ +107,5° (metanol, c = 0,20%) trzeci rzut: [a]D = —6,5°, [alue = +10,5°, [a]366 = +90,5° (metanol, c = 0,20%).Wydajnosc kryistatliczciej diasterectizomeryeznej 50 soli wynosi 83,8% wartosci teo-retycznej.Oltrzymany, wzbogacony 2,3:4,6-dwu-O-izopro- pylideno-a-L-ksylo-(2-heksulo(furanozonian/S/-l- -/8-fluoro-l 0,1.1-dwuwodoro-2-imetylodwuibenzo [b,f]tiepin-10-ylo/-piperazyny w celu uwolnienia 55 zasady rozpuszcza sie w 0,5 m wodnym roztworze kwasu metanosulfonowego, zadaje amoniakiem i ekstrahuje benzenem. Faze orgatmicana przemywa sie woda, szuszy nad siarczanem sodu i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie oleista /+/-/S/-:l-/8-fluoro- M -10,11 -dwuwodoro-2-metylodwu ^10-ylo/npiperazyne. [oJd = +30y8°, [aUu = +3tofl° (GHCfl,, c *= 2,50%). 3,47 g /+/-/S/-1 -/8-fluoro-10,1 1-dwuwodoro-2- -metylodwuibenzo[b,fItiepin-il0-ylo/-piperazyiny z 65 przesaczu wyzej opisanej porcji trzeciego rzutu o107 264 n skrecalmosci Md = +30,8°, [a]438 = +30,8° (CHC13, c = 2,50%) i 3,0(8 g jednowodziiainu kwasu /—/- -/R^/-2,3-dwubenzodlo:ksyfbursztyn'Owego ([atae = —132°, etanol, c = 5„0%) w 70 ml etanolu miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie przesacza. Krysztaly przemywa sie etanolem i suszy pod zmniejszanym cisnieniem.Dalsze przekrystalizowamie z etanolu daje sól kwa¬ su 2,3-dwu-O-benzoiloksybursztynowego z /+/-/S/- -l-/8-fluoro-10,ll-dwuwodoro-2-metylodwubenzo [b,f]tiepin-10-ylo/-piperazyne, [a]D = —12,5°, [a]m = —i53,5°, [a]365 = —174,5° (dwumetyloformamid, c = 1,0%), temperatura topnienia 177,5° (z roz¬ kladem).W celu uwolnienia zasady, otrzymana przez kry- talizacje z etanolu sól zaidaje sie wodnym roztwo¬ rem amoniaku i benzenem. Faze organiczna prze¬ mywa sie woda i wodnym roztworem chlorku so¬ du, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzy¬ muje sie /-|-/-/S/-l-/8-fluoro-10,ll-ldwuwodoro-2- -imetylodwuibenzo[b^]'tiepiin-10-ylo/HpLperazyne.Przyklad II. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac inne 3-/2-X-etylo/- -oksazolidynony-2, takie jak 3-/2-bromoetylo/-oksa- zolidynon-2, 3-/2-metanosulfonyloksyetylo/-oksazo- lidyinon-2, 3-/2^benzenosulfanyloksyetylo/-oksazoli- 20 12 dynon-2 9,3-/2-to|luenoisulfoinylaksyetylo/-oksazoli- dynon-2- otrzymuje sie równiez /+/-/S/-3-{2'-[4- -/8-fluoro-l 0,L1 -dwuwodoro-2-imetylodwubenzo [b,f]tiepin-10-ylo/-l-piperazynylo]-etylo}-oksazo- lidynon-2 o wlasciwosciach fizykochemicznych iden¬ tycznych z produktem wedlug przykladu I.Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytwarzania enancjomeru /+/-/S/-3- - { 2-[4-/8-fi uoro-10,11 -dwuwodoro- 2-metylodwu- benzo[bfltiepin-lO-ylo/-!-piperazynylo]-etylo}- -ciksazolidynonu-2 oraz soli tego zwiazku, znamien- 15 ny tym, ze enancjomer /+/-/S/-l-/8-fluoro-10,ll- -dwuwodoro-2-metylodwubenzo[b,f]tiepin-10-ylo/- -piperazyny poddaje sie reakcji z 3-/2-X-etylo/- -oksazolidynonem-2, w którym X oznacza grupe ulegajaca odszczepieniu taka, jak chlorowiec albo grupa alkilo- lub arylosulfonyloksyIowa, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 3-/2-chloroetylo/-oksazoli- 25 dynon-2. f^^m2CH2-N3o (?)-(S) PZGraf. Koszalin D-2140 90 egz. A-4 Cena 45 zl PL