PL106820B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tienotiazyny o wzorze ogól¬ nym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogólnym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne w przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, Ri ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—4 heteroatomach, ewen¬ tualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, gru¬ pa trójfluorometylowa lub nizsza grupa alkoksy- lowa, a R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe.Uzywane w niniejszym opisie okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza liniowe lub rozgalezione rodniki weglowodorowe o 1—4 atomach wegla, jak np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, Ill-rzed. butylowy i tym podobne. Wy¬ razenie „nizsza grupa altooksylowa" odnosi sie do grup weglowodoroksylowych zawierajacych do 4 atomów wegla. Okreslenie „chlorowiec" odnosi sie do czterech atomów chlorowca: chloru, bromu, fluoru i jodu.Pojecie „aromatyczna reszta heterocykliczna z 1—4 heteroatomami, w szczególnym przypadku podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodni¬ kami alkilowymi" obejmuje reszty piecioczlono- wych lub szescioczlonowych aromatycznych hetero- 10 11 cykli z 1—4 atomami azotu i/lub tlenu i/lub siarki, w szczególnym przypadku podstawione jedna lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowymi, jak 2-tia- zolilowa, 4-metylo-2-tiazolilowa, 4,5-dwumetylo- -2-tiazolilowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazolilowa, 2-pi- razynylowa, 2-pirymidynylowa, 1,2,4-triazynylo- wa-3, 2-pirydykwa, 3-pirydylowa, 4-pirydylowa, 3-metylo-2-pirydylowa, 4-metylo-2-pIrydylowa, 5-metyk-2-pirydylowa, 6-metylo-2-pirydylowa, 4,6-dwumetylo-2-pirydylowa, 5-izoksazolilowa, 5-metylo-3-izoksazykwa, 3,4-dwumetylo-5-izoksa- zylowa, 2,6-dwumetylo-4-pirymidynylowa, 6-mety- lo-2-pirydylowa, l,2,3,4-tetrazolilowa-5 i tym po¬ dobne.W najkorzystniejszej klasie zwiazków o wzorze ogólnym 1 Ra i R< oznaczaja atomy wodoru, Ri oznacza najkorzystniej rodnik metylowy, R2 ozna¬ cza najkorzystniej grupe 2-tiazolilowa, 5-izoksazo- likwa lub 2-pirydylowa.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 1,1-dwu- tlenek 4-hydrokisy-2-metylo-N-2-tiazoliIo-2H-tieno. [2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu.Pochodne tienotiazynowe o wzorze ogólnym 1 mozna wytworzyc wedlug wynalazku w ten spo¬ sób, ze hydrolizuje sie enamine o wzorze ogól¬ nym 2, w którym A, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a kazdy z podstawników Rs i Rs oznacza nizszy rodnik alkilowy, albo razem z atomem azotu tworza piroline, pirolidyne, piperydyne, morfoline albo N-(niskoalkilo)-piperazyne. 106 820s 1MS20 4 Hydrolize przeprowadza sie korzystnie wodnym roztworem kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy albo trójfluorooctowy w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. W tej reakcji hydrolizy kwas sluzy równoczesnie jako rozpuszczalnik.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku sub¬ stancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna wy¬ twarzac wedlug zalaczonych schematów 1 i 2.W schematach tych wystepuja zwiazki o wzo¬ rach ^t14, w których Hal oznacza chlorowiec, R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a A, Ri, R2, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie.Zwiaaki o wzorze* ogólnym I maja dzialanie pise%»*zaf)al*iej przeciwbólowe i przeciwreuma¬ tyczne. Te wartosciowe wlasciwosci farmakolo¬ giczne mozoa okreslac z zastosowaniem metod stanffifoS^c^j np. -znanego testu na obrzek lapy pod-daialanicm "kaolinu (na szczurach). Test ten polega na tym, ze w prawej tylnej lapie szczura wywoluje sie ostre zapalenie miejscowe przez pod¬ skórny zastrzyk 0,1 cm* 10-procentowej zawiesiny kaolinu (bolus alba). Badana substancje podaje sie doustnie i mierzy sie nastepujace parametry: 1. Srednica lapy w mm (jako efekt gwaltownosci zapalenia); 2. Nacisk (w gramach) na lape (w celu okreslenia progu bólu).Na 1/2 godziny przed zastrzykiem kaolinu i po 3 1/2 godzinach od zastrzyku podaje sie substancje badana, a po 4 godzinach od zastrzyku kaolinu mierzy sie wspomniane powyzej parametry. Efekt hamowania obrzeku podaje sie w procentach, opierajac sie na róznicy intensywnosci obrzeku miedzy zwierzetami nie poddanymi próbie i podda¬ nymi dzialaniu substancji badanej; aktywnosc przeciw recepcji bólu okresla sie jako procentowe podwyzszenie progu bólu.W próbie tej 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-mety- Lo-N-2-tiazolilo-2H-tieno [2,3-e]-1,2-tiazyno-3-karbo- ksamidu [LD50 okolo 900 mg/kg, p.o. (na myszach)] przy dozowaniu 3 mg/kg p.o. wykazuje 27-procen- towe hamowanie i 23-procentowy wzrost progu bólu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja jakoscio¬ wo podobne dzialanie jak fenylobutazon, który jest znany ze wzgledu na swoje wlasnosci i zastosowa¬ nie leczniczej Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki w mieszaninie, z nadajacymi sie do podawania droga jelitowa lub pozajelitowa farmaceutycznego, orga¬ nicznego lub nieorganicznego nosnika obojetnego, jak np. woda, zelatyna, guma arabska, cukier mle¬ kowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, poligjikole alkilenowe, wazelina i tak dalej. Te preparaty farmaceutyczne moga wyste¬ powac w postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki, w postaci pólstalej, np. jako masci, lub w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje.W szczególnym przypadku sa one sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, jako srodki konserwujace, stabilizujace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne lub bufory. Moga 1 one takze zawierac inne wartosciowe pod wzgle¬ dem leczniczym substancje. Ponizsze przyklady blizej objasniaja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 1,1 g (5 milimoli) 1,1-dwutlenku 1§ 3,4-dwuhydro-2-metylo-4-keto-2 H-tieno [2,3-e]l, 1- tiazyny i 0,75 g swiezo destylowanej pirydyny roz¬ puszcza sie w 45 ml absolutnego benzenu i ogrzewa w czasie 72 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na stosujac jednoczesnie oddzielacz wody. Potem M oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a krystaliczna pozostalosc suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany 1,1-dwutlenek 2-metylo-4-(l-pirolidy- no)-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyny mozna stosowac do nastepnego przejscia, albo mozna takze przekrysta- n lizowac z mieszaniny benzen/eter w stosunku 1:9.Otrzymany produkt topnieje w temperaturze 183—184°C.Zawiesine 1,2 g (4,4 milimola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4-(l-pirolidyno)-2 H-tieno[2,3-e] -1,2-tiazy- 28 ny w 20 ml absolutnego czterowodorofuranu, 5 ml absolutnego benzenu i 0,8 ml trójetyloaminy wkra- pla sie powoli, w temperaturze —10°C do roztworu 0,5 g (5 milimoli) fosgenu w 5,5 ml absolutnego benzenu i 3 ml absolutnego czterowodorofuranu.* Brazowa mieszanine ogrzewa sie do temperatury pokojowej i miesza przez 3 godziny. Nastepnie wkrapla sie do niej w i czasie 30 minut roztwór otrzymany z 0,68 g 2-aminotiazolu i 0,8 ml trój¬ etyloaminy w 5 ml absolutnego czterówodorofu- * ranu, a nastepnie ogrzewa przez 16 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Potem wylewa sie na wode z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Zebrane ekstrakty suszy sie siarczanem sodowym, saczy i zateza do objetosci 30 ml. Wypada przy *• tym zólty osad, który jest produktem ubocznym o temperaturze topnienia 319—321°C. Roztwór ma¬ cierzysty zateza sie wówczas calkowicie i oleista pozostalosc rozdziela sie na kolumnie chromato¬ graficznej (60 g zelu krzemowego, o wielkosci ziar- 45 na 0,063—0,2 mm, eluent : benzen (etanol = . 9 : 1).Najczystsze frakcje laczy sie i zageszcza. Pozo¬ stalosc natychmiast krystalizuje i otrzymany 1,1- -dwutlenek 2-metylo-4-(l-pirolidyno)-3-(2-tiazolilo- karbonylo)-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyny o tempera¬ turze topnienia 177—179°C moze byc stosowany bezposrednio w nastepnym etapie. 0,6 g (1,5 milimola) 1,1-dwutlenku 2-metylo-4- -(1-pirolidyno) - 3 - (2-tiazolilokarbonylo) 2 H - tieno- 55 [2,3-e]-l,2-tiazyny w 20 ml 3n-kwasu solnego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po schlodzeniu wytrzasa sie kilka¬ krotnie z chlorkiem metylenu. Polaczone fazy orga¬ niczne ekstrahuje sie roztworem weglanu sodowe- 60 go. Po zakwaszeniu wodnej warstwy osadza sie wolny 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-2- -tiazolilo-2 H- [2,3-e] - 1,2- tiazyno-3-karboksamidu, który mozna wyekstrahowac chlorkiem metylenu. 09 Po wysuszeniu siarczanem sodowym i oddestylo-106 820 5 6 waniu rozpuszczalnika, otrzymuje sie czysty pro¬ dukt, który mozna przekrystalizowac z etanolu.Temperatura topnienia 225°C z rozkladem.Przyklad II. Postepujac analogicznie jak w przykladzie I mozna otrzymac z odpowiednich substancji wyjsciowych nastepujace produkty: 1,1-dwutlenek- 4-hydroksy -2-metylo- N-2-tiazolilo- -2H-tieno[3,4-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze topnienia 243—245° (z rozkladem); 1, l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylo-3- -izoksazolilo) - 2H-tieno [2,3-e]-l, 2-tiazyno-3-karbo- ksamidu o temperaturze rozkladu 239—243°; l,l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-2H-tieno[2,3-e]- -l,2-tiazyno-3-karboksanilidu o temperaturze roz¬ kladu 248—251°; 1, l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo - N -2-pirydylo- -2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 209—213°; 1,1 - dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N-3-pirydylo- -2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 241—244°; 1,1- dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo- N-4-pirydylo- -2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 203—207°C; l,l-dwutlenek-4,4,-dwuhydroksy-2-metylo-2H-tieno- [2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksanilidu o temperaturze rozkladu 287—290°C; 1,1-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-2H-tieno[2,3-e] - -l,2-tiazyno-3-karboksy-m-toluidydu ó temperatu¬ rze rozkladu 197—199° (temperatura przemiany krystalicznej 185—188°); 1, l-dwutlenek-3,-chloro-4-liydroksy - 2-metylo-2 H- tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksanilidu o tempe¬ raturze rozkladu 241—243°; 1, l-dwutlenek-4-hydroksy - 2-metylo-N-pirazynylo- -2H-tieno[2.3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu o tem¬ peraturze rozkladu 245—243°; 1,1-dwutlenek-N - (3.4-dwumetylo-5-izoksazolilo) -4- -hydroksy-2-metylo-2H-tieno- [2,3-e] -l,2-tiazyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 206—208°; 1,1-dwutlenek- N-(2 ,6-dwumetylo-4-pirymidynylo)- -4-hydroksy-2-metylo-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3- -karboksamidu o temperaturze rozkladu 270—271°; 1, l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo-N-(6-metylo-2- -pirydylo) - 2 H-tieno[2,3-e]-l, 2-tiazyno-3-karboksa- midu o temperaturze rozkladu 216—218°; 1, l-dwutlenek-4-hydroksy-2-metylo- N - (5-1, 2,3,4- -tetrazolilo)-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazyno-3-karboksa- midu o temperaturze rozkladu 224° i 1,1-dwutlenek -4-hydroksy-2-metylo-N-2-pirymidy- 5 nylo-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazyno-3-karboksamidu c temperaturze rozkladu 221—223°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno- tiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogól¬ nym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne w przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, R; oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—4 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa trójfluoro- metylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a Ra i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alki¬ lowe, znamienny tym, ze hydrolizuje sie enamine o wzorze ogólnym 2, w którym A, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R5 i Re oznaczaja nizsze rodniki alkilowe albo razem z atomem azotu two¬ rza grupe piroliny, pirolidyny, piperydyny, morfo- liny albo nizszej N-alkilo-piperazyny. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe metylowa, a A, R2, R i R6 maja znaczenie wyzej podane. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe 2-tiazolilowa, 5-izoksazolilowa lub 2-pirydylowa, a A, Ri, Rs i Re maja znaczenie wyzej podane. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-4-(l-piroli- dyno)-3-(2-tiazolilokarbamoilo)-2H-tieno [2, 3-e] -1,2- -tiazyny. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-4-(l-piroli- dyno)-3-(2-pirydylokarbamoilo)-2H-tieno [2,3-e] -1,2- -tiazyny. 15 20 25 30 35 40106 820 R, | OH *1 CO-NH-R2 Wzór 1 \_Jk ^c-co-nh-r2 1 OH XC Wzór 3 CX —^^COOR ^-^^ SC^Hal Cl ^-"^COHal ^N^S02-NH Cl ^-^^COOR A ! 1 1 OH Wzór 2 R4v S R3 Wzór 3c Wzór 8 Wzór 9 -CH2-COOR Wzór 10 :oor Wzór 11 ^-^/Hal a ii ^—^COOH t X / \ /-v-s°3H A jT 1 ^-^TOOR ^-^^CO-CH2-Hal Wzór AoLcA II 0 Wzór R5 *% Wzór Wzór Z, Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 12 13 14 PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno- tiazyny o wzorze ogólnym 1, w którym A tworzy z obydwoma atomami wegla grupe o wzorze ogól¬ nym 3 lub 3a, a linia przerywana wskazuje na wiazanie podwójne w przypadku, gdy A oznacza wzór ogólny 3, Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, R; oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna o 1—4 heteroatomach, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma nizszymi rodnikami alkilowy¬ mi, albo rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiony atomem chlorowca, grupa hydroksylowa, nizszym rodnikiem alkilowym, grupa trójfluoro- metylowa lub nizsza grupa alkoksylowa, a Ra i R4 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alki¬ lowe, znamienny tym, ze hydrolizuje sie enamine o wzorze ogólnym 2, w którym A, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R5 i Re oznaczaja nizsze rodniki alkilowe albo razem z atomem azotu two¬ rza grupe piroliny, pirolidyny, piperydyny, morfo- liny albo nizszej N-alkilo-piperazyny.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe metylowa, a A, R2, R i R6 maja znaczenie wyzej podane.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza grupe 2-tiazolilowa, 5-izoksazolilowa lub 2-pirydylowa, a A, Ri, Rs i Re maja znaczenie wyzej podane.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-4-(l-piroli- dyno)-3-(2-tiazolilokarbamoilo)-2H-tieno [2, 3-e] -1,2- -tiazyny.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolizuje sie 1,1-dwutlenek 2-metylo-4-(l-piroli- dyno)-3-(2-pirydylokarbamoilo)-2H-tieno [2,3-e] -1,2- -tiazyny. 15 20 25 30 35 40106 820 R, | OH *1 CO-NH-R2 Wzór 1 \_Jk ^c-co-nh-r2 1 OH XC Wzór 3 CX —^^COOR ^-^^ SC^Hal Cl ^-"^COHal ^N^S02-NH Cl ^-^^COOR A ! 1 1 OH Wzór 2 R4v S R3 Wzór 3c Wzór 8 Wzór 9 -CH2-COOR Wzór 10 :oor Wzór 11 ^-^/Hal a ii ^—^COOH t X / \ /-v-s°3H A jT 1 ^-^TOOR ^-^^CO-CH2-Hal Wzór AoLcA II 0 Wzór R5 *% Wzór Wzór Z, Wzór 5 Wzór 6 Wzór 7 12 13 14 PL