PL106628B1 - Sposob wytwarzania krystalicznego weglanu dwuhydroksyglinowosodowego o korzystnym dzialaniu przeciw nadkwasnosci - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia krystalicznego weglanu dwuhydiroksygiinowo- sodowego o korzystnym dzialaniu przeciw nad¬ kwasnosci. i W 'lecznictwie stosowano przeciw nadkwasnosci jako leki wiazace kwas solny soku zoladkowego — kwasny weglan sodu, tlenek magenzu, weglan magnezu, które powoduja wzrost pH tresci zolad¬ kowej do poziomu alkalicznego, co w nasitepstiwie wywoluje wskuitek odiruchowej reakcji organizmu wzmozone wydzielanie soku zoladkowego pogle¬ biajac, po chwilowej uldze, stan chorobowy. Na^ stepstwem stosowania w/w leków jest proteoli¬ tyczne uszkodzenie scianek zoladka, a przy cze¬ stym podawaniu srodków alfcalizujacych, mawe(t alkalozai iWprowadzony do terapii nadkwasnosci w 1934 r. przez Ensela, Adamsa i Mayera wodorotlenek glinu posiada te zalete, ze nie powoduje wzrostu pH soku zoladkowego powyzej 5, jednak nie spel¬ nia wymagan sitowianyeh lekowi;, to znaczy nie jest w stanie uifcrzytmac* pH tresci zoladka na po¬ ziomie 3—6 przez okres co najmniej 2 godzin, zas wzrost pH od !l,j5 do pozadanego zakresu jest po¬ wolny, inhiiibitofwany jeszcze obecnoscia pepsyny (J. Aimer. Ptorm. Ass. ScL 49, 199,, 1960).

Wada stosowania jako leku wodorotlenku glinu w formie zelu jest takze zmienna jego aktywnosc wobec kwasu solnego, spowodowana starzeniem sie osadu w czasiie i jego sklonnosc do wywoly¬ wania zaparc u chorych.

Duzym postepem w leczeniu nadkwasnosci bylo wprowadzenie do lecznictwa, wegsllainu dlwuhydiro- 5 ksyglinowosodowego przez W. Grotego i M. Hioi- berta (Grote, Holihert, Fox, J. Amer. Pharm. Ass.

Sci.44.2H9—221,19SI5), którzy otrzymali ten zwiazek przez wkraplianie izopropylami glairuu do wodnego roztworu wodoroweglanu sodu io Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 789(179 i 2 7831124). Powstajacy zeUowaty osiad zbijal sie w granulki podczas dluzszego mieszania. Po od- filtrowaniu i odmyciu woda osiad suszono do sta¬ lego ciezaru. Oczekiwano,, ze weglan dwuhydiro- 15 ksygliinowosodowy bedzdie laczyl w sobie zalety szybkiego dzialania neutralizujacego wodorowegila- nu sodu z jednojczesnyrn wydizielenieim dwutlenku wegla i przedluzonego dzialania zobojetniajacego i buforujacego ChairakterystycEnego dla wodbro- ao tlenku glinu. i (Test opracowany przez Holberta, Noblego i Gro¬ tego na przedluzone dzialanie neutralizujace leków przeciw nadkwasnosci wykazal korzystniejsze wlasciwosci otrzymanego weglanu o^uhyidtrokjsy- 25 glinowosodowegp od wlasciwosci wodorowejgiliafnu sodowego, mieszaniny wodoroweglanu sodowego z wodorotlenkiem glinu i od samego wodorotlenku gdimu (Girote, Hodbert,, Fox, Jv Afriier. Piharm. Ajsis. 44, 219—2j2a, 1956). Test polefipl na wprowadzeniu 30 do okreslonej objetosci 0,to kwawu solnego odwia- 106 628106 628 zonej próbki leku, odprowadzaniu w dziesiecio- miinutowych odstepach czasu czesci kwasnej cieczy i zastejpiowainiLu jej taka sama iloscia swiezego 0,ln kwasu solnego, co mialo pozorowac reakcje zachodzaca w zoladku. Wynik pomiaru pH mie¬ szaniny kwasu z próbka ^badanego leku w czasie 120 imiiniut, przedstawiony w formie wykresu, charakteryzowal skutecznosc dzialania leku. Sku¬ tecznosc uwazano za zadawalajaca, jesli w tym czasie wartosc pH mieszaniny utrzymywala sie w zakresie 3—5.

Fig 1 przedstawia krzywe zmian pH srodowiska w,czasie, wg testu Hoiberta, charakteryzujace: a- *Na*lCÓ3,.-|b* AlfOH)3,, c- /Test Holberta, Nobfego i Grotego- zostal zmody- fi^kc^wanyM»^ea^gJM.|BelCkmalna (J. Ameir. Pharm.

Abs, 49, 1911^200, 19f30). Modyfikacja ta polegala na ciaglym8 '"Hozow&niiu i odjprowadzaniu kiwasu solnego i ciaglym pomiarze pH w zautomatyzo¬ wanej aparaturze.

Tein zmodyfikowany test, ujawnil niekorzystna sklonnosc weglanu dwuihydrofcsygliinowosodowego do alkaOiizowania tresci zoladka w (pierwszych 10 minutach pomiiairu.

Fig. 2 przedstawia krzywe zmian pH srodowiska w czasie wg teistu Beofcmana, charakteryzujace weglan dwuhydraksygjLinowosodowy otrzymany dotychczas znanymi meitodamii i jego sklonnosc do nadmiernego alkalizowiania tresci zoladka w pierwszych 10 miinufcach spo zastosowaniu, w za¬ leznosci od uzytej dawki leku.

(Obecnie wymaga, sie^ aby wzrost wartosci pH soku zoladkowego do zakresu alkalicznego nie wystepowal nawet przy wysokich diaiwkach leku, w szczególnosci w pierwszych 10 mamutach po jego podaniu. Dlatego Seymour z. Lewin zasto¬ sowal czulsze krylterium zdolnosci aiikaliizujacej preparatu, polegajace na [wprowadzaniu 0,1n kwasu solnego ze stala szybkoscia 1 mil/min. do zawiesimy wodnej badanego preparatu i na po¬ miarze zmian pH srodowiska. Poslugujac sie wy¬ zej wymienionym testem Lewin stwierdzil, ze szybciej osiaga sie pozadane zbuforowaoie tresci zoladka w zakresie pH =< 3^-i5, gdy zastosuje sie jako lek przeciw nadkwiasnosci zwiazek o ndeco innym skladzie, niz weglan dwiuhydroksygiinowo- sodowy i(H0)2Al-O-Aill(OH)-OC((X)iNla, (Opis pa¬ tentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 31115 387).

Zdolnosc tego zwiazku do buforofwania tresci zo¬ ladka w porównaniu z wegtoiem dwuhyjdiroksy- glinowosodiowyfm o wzorze (HO)^MOOOiONa zo¬ stala ziliulstrowana na fig 3. Krzywa 1 Charaktery¬ zuje korzyisltna wlasciwosci pierwszego zwiazku i krzywa 2 charakteryzuje! niekorzystne wlasci¬ wosci zwiazku drugiego.

Cetem wynalazku! bylo otrzyimanie< wegla¬ nu diwiuhydrcteygliinjowosodowegioi o jwzorze (HO)2AHOC<)iO(Na, pozbawionego niekorzystnej zdolnosci nadmiernego allkaflizowainlila tresci zo- $¥&a, nawet po uzyciu nadmiernej dawki, leku, któflfi| to nieifcorzyisltnia wlasciwosc charakteryzuje ten* fam zwiazek otrzymany innymi; dotychczas awanymi metodami.

Istota sposobu wedlug wynalazku polega na otrzymaniu weglanu dwuhydroksyglirjowosodowe- go w formie wysokokryistalioznej przez wprowa¬ dzanie wodnego roztworu soli glinowej mocnego 5 kwasu, korzystnie siarczanu do wodnego* roztworu wodoroweglanu sodowego w stosunku 1 mol siar¬ czanu glinowego na 8—il2 moli wodoroweglanu sodowego-, korzystnie 10,2 moli przy stezeniu roz¬ tworu soli glinowej okolo 1 mola na litr i stezeniu 10 roztworu wodoroweglanu sodowego od 1,2 do 1,8 mola na litr, korzystnie 1^55 mola na litr w tem¬ peraturze 80~H0OoC. Wytracony osad po dekan- tacji albo odsaczeniu poddaje sie deniaturacji przez zadanie rozpuszczalnikiem organilcznym mieszaja- 15 cym sie z woda, uzytym w takiej ilosci aby z za¬ warta w zawiesinie woda utworzyl co najmniej 30% a korzystnie 45% roztwór wodny. Zdenatu- rowany krystaliczny osad saczy sie, przemywa woda do zaniku rekacji na anion soli glinowej, po 20 czym odsaczony osad wprowadza sie do rozpusz¬ czalnika organicznego mieszajacego sie z woda, calosc homogenizuje sie przez mieszanie, uzyskany oslad o skladzie (HO)2AilOCiOONa odsacza sie, prze¬ mywa rozpuszczalnikiem organicznym mieszaja- 25 cym sie z woda i suszy w podwyzszonej tempera¬ turze, l i ¦ • Jako rozpuszczalnik organiczny mieszajacy sie z woda stosuje sie metanol, etanol albo aceton albo ich mieszaniny. Tak otrzymany weglan dwu- 30 hydirofcsyglinowo-sodowy o formie wysokokrysta- licznej jest pozbawiony zdolnosci nadmiernego alkialiizcwaniia tresci zoladka mawat po uzyciu nad¬ miernej dawki, leku i jest w stanie tak samo szybko buforowac ja nai poziomie pH 3^5 jak 35 zwiazek otrzymany przez Lewina. Wlasciwosci tych nie .posiada weglan dlwuhyidroksyigliiniowo- sodowy o niskiej krystaMcznosci ailbo bezposta¬ ciowy. lOdpowiednio wysoka kryisltalicznosc otrzymane- 40 go sposobem wedlug wynalazku weglanu dwu- hydroksyglinowo-sodowego potwierdzona jego rentgenowskim dyfirakitogramieim proszkowym wa¬ runkuje pozadane zachowanie sie preparatu pod¬ danego testowi Lewina. l 45 iNa fig. 4 oprócz dyfraktogramu preparatu o wy¬ sokiej taryistalioznosci! otrzymanego sposobem wedlug wynalazku (krzywa a) przedstawiono dy- friaktogr^am preparatu o niskiej kryisitalicznosci (krzywa to) oraz preparatu bezpostaciowego M (krzywa c).i Druga niezmierdie wazna zaleta otrzymanego sposobem wedlug wyimaiazfcu weglanu dwuhydro- ksygfcowOHSodoweigo obok spowolnienia reiakcji z^ibojetihiianila k^^aisu solnego w pierwszej chwili 55 po podandu leku jest jego wieksza trwalosc w po- rowaniiu z prepairatlama o nilsikiej krylstaiicznosci., {Weglan diwuihydjrc^syglinowoHsodloiwy o niskiej krysffcalicznosci ailbo zawiierajacy domieszke sulb- sftancji bezpostaciowej ulega w wodzie latwo roz- 60 kladowSi hydroliltycznemu z odlszczepileniem wo- doro wegUanai sodowego, na co zwraica uwage Miadaius, który w opisie patentowym podaje spo¬ sób otrzymywania zwiazku o przyblizonym wzorze chemicznym 8 MjOJKa/>-2V02-&Hfi (opds paten- 65 tcwy NRD aur iaQ342)j106 628 iWediug .Madausa produkty zawierajajce w cza¬ steczce wiecej nfó-lip/o C02nde sa (Stabilnie i reaguja silnie alkalicznie. To-^ spoistaezeinie jest prawdziwe dla weglanu dwutoydroksygiiinowo-sodicwego o strukturze zelowiatejj lub niskokrystaluicznej roz¬ kladajacego sie juz poidiczas odmywainia na filtrze od soli nieccgaoiicznyich.

Tymczasem otrzymany sposobem wedlug wy¬ nalazku! wegilan dwuhydrofcsyglinowoi-isodowy (OH)2AlO-GOONa o> strukturze wyisokokrysifcalicz- nej, zawierajacy ponad 30% G02 jest zwiazkiem trwalym tak w stanie wysuszonym jak i w zawie¬ sinie wodnej. Jego zawiesina wodna reaguje na tyle alkalicznie* ze zapewnia szybkie dzialanie, odczuwane przez choregoi jiakio ulga po zazyciu leku, buforuje tresc zolajdka na poziomie pH 3—5 przez okres co najmniej 2 godzin i nie wywoluje nadmiernego' przealkaiiizowania nawet po zazyciu nadmiernej diaiwki lejku.

Weglan dwuhydroksyglinowosodowy poddany testowi Lewina daje krzywa, która jest identyczna z krzywa 1 na fig. 3,, cliarakteryizuijaca korzystne wlasciwosci leku przeciw nadkwasnosci. Pra¬ widlowe otrzymanie zwiazku sposobem wedlug wynalazku, ocenia sie obok poddaniu produktu testowi Leiwinai i wykonaniu dyfraktograniu próbie czy zwiazek rozpuszcza sie klarownie w 0,1 nor¬ malnym kwasie solnym. \ Produkt otrzymany sposobeim wedlug wynalazku charakteryzuje sie. stosunkiem atomowa glinu do sodu 1:1), tak jak w preparacie Grotego-, lecz pozbawiony jest waci cechujacych ten preparat, natomiast posiada zalety preparatu, otrzymanego przez Lewina bez koniecznosci wzibogacania cza¬ steczki w atomy glinuj które jak wiadomo sa od¬ powiedzialne za dzialanie obisltypatyczne leku.

FifzykUd I. 200 g Al^iSO^. H8 H20 roz- puisizcza sie w 300 ml wody destylowanej, ogrze¬ wajac calosc do< 50—70°C i otrzymany roztwór saczy sie z 2 g wegla aktywnego. Nastepnie przy¬ rzadza sie roztwór 280 g NiaH003 w 2000 ml wody destylowanej w temperaturze 80°C i do tego roz¬ tworu wkrapla sie przy mieszaniu otrzymamy uprzednio wodny roztwór siarczanu glinu, utrzy¬ mujac temperature mieszaniny na poziomie 80° C.

Po wkropleniu roztworu siarczanu glinu przerywa sie mieszanie, chlodzi calosc do temperatury 50°C i pozostawia zawiesine do odstania. Nastepnie dekantuje sie ciecz z nad osadu, w ilosci co naj¬ mniej 1400 ml> zas do pozostalosci dodaje sie 840 ml alkoholu etylowego, mielsza ok. 2 godzin, saczy osad i przemywa na filtrze woda destylo¬ wana w ilosci okolo 2500 ml do zaniku reakcji przesaczu na jon siarczanowy. Mokry osad z filtra wprowadza, sie do naczynia, wyposazonego w mie¬ szadlo, w którym znajduje sie 800—900 ml alko¬ holu etylowego, miesza, sie do uzyskania jednolitej zawiesiny, po czym osad odisacza sie, przemywa dwukrotnie na fiilArze, uzywajac po 300 ml alko- 60 holu etylowego, a nastepnie odsaczony osad suiszy sie w temperaturze 90°C. Otrzymuje sie Okolo 80 g weglanu dwuhydlroksyglinowosodowego. jP/rzyklad W- 20G g M^&Oa)v 18 HgO roz¬ puszcza sie w 300 ml wody destylowanej, ogrze- 10 15 25 35 40 45 50 55 65 wajac calosc do 50^70^0 i otrzyimany (roztwór saczy sie z 2 g wegla aktywnego. Nastepnie przy¬ rzadzasie 2Q2 g NaiHCOa w 2000 mi wody desty¬ lowanej w temperaturze 80°C i do tego roztwonu wkrapla sie przy mieiszaniu otrzyimany uprzeldinio wodny roztwór siarczanu glinu, utrzymujac tem¬ perature mieszaniny na poziomie 100°C. Po wkropleniu roztworu siarczanu glinu przerywa sie mieszanie, chlodzi calosc do temperatury 50°C, saczy i zebrany na filtrze osad zalewa sie aceto¬ nem w ilosci 500 ml, pozostawia siie w spokoju na okres 2 godzin, a nastepnie odisajcza aceton i prze¬ mywa osad na filtrze woda destylowana w ilosci ok. 2500 ml do zaniku rekacji: przesaczu na jon siarczanowy. Mokry osad z filtra wprowadza sie do naczynia wyposazonego w mieszadlo^ w którym znajduje sie 600 ml acetonu, miesza do uzyskania jednolitej zawiesiny, po czym osaid, odsacza sie, przemywa dwukrotnie na filtrze, uzywajac po 250 ml acetonu, a nastepnie odsaczony osad suiszy sie w temperaturze 90°C. Otrzymuje sie ok, 80 g weglanu dwuihydroksygliinowosbdowego<.

Przyklad III. 200 g Al2i(iS04)3. 18 H20 roz¬ puszcza sie w 300 mi wody destylowanej, ogrze¬ wajac calosc do' 50,—70^C i otrzymiany noiztwór saczy sie z 2 g wegla aktywnego, Nastejpnlie przy¬ rzadza sie roztwór 302, g NaiHC03 w 2000 ml wody destylowanej w temperaturze 80°C i do tego roz¬ tworu wkrapla sie przy mieszaniu otrzymany uprzednio wodny roztwór siarczanu' glinu, ultirzy;- muje temperature mieszaniny na poziomie 80°C.

Po .wkropleniu roztworu sianczanu glilnu przerywa sie mieszanie* chlodzi calosc do 50°C i pozostawia zawiesine do odstania. Nastepnie dekantutfe sie ciecz z nad osadu w ilosci co niaijimniej 1400 ml, zas do pozostalosci dodaje sie 1000 ml metanolu, miesza okolo 2 godziny, sajczy osad i przemywa na filtrze woda destylowana w ilosci okolo 2500 ml do zaniku reakcji przesaczu na jon siarczanowy.

Mokry osad z filtra wprowadza sie do naezyiniia wyposazonego w mieszadlo:, w którym znajduje sie 900 ml metanolu, miesza sie do uzyskania jednolitej zaiwiesiiriy, po czyni osad odsacza sie, przemywa dwukrotnie na filttrze, uzywajac po 300 ml metanolu, a nastepnie odsaczony osad suszy sie w temperaturze 90°C. Otrzymuje sie ok. 80 g weglanu dwuhydroksygllinowosodowego. i iZaistrzezidmiua' patentowe ¦ L Sposób wytwarzania krystalitcznegO' weglanu dwuhydroksygilinowosodowego o korzystnym dzila- laniiu przeciw madkwasnosci), o skladzie (HO)2Ail-Oi-GOiON(a^ z ,wodmy|ch roztworów soli glinowej i wodoroweglanu sodowego, znamienny tym, ze wodny roztwór soli glinowej mocnego kwasu, korzystnie sianczanu, wprowadza sie do wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego w stosunku 1 mol siarczanu glinowego na 8—12 moli wodoroweglanu sodowego, korzystnie 10,2 moli, sjtosujajc stezenie roztworu soli glinowej okolo 1 mola/litr i stezenie roztworu: wcUBrowejglau nu sodowego od lv2 do 1,8 mola/lilr, Mfrzystnie 1,55 mola/litr w temperaturze 80^H00pC wytra¬ cony osad po odsaczeniu albo dekantacji zadajeI(m028 sie roizpuszczalnikieni organicznym mieszajacym sie z woda, uzytym w takiej ilosci, by z zawarta w zawiesinie Woda utworzyl co najmniej 30%-owy, a korzystnie 45%-owy roztwór wodny, uzyskany krystaliczny osad saczy sie i przemywa woda do zaniku reakcji na anion soli glinowej, po czym odsaczony osad wprowadza sie do rozpuszczalnika organicznego mieszajacego sie z woda, calosc 8 homogenizuje sie przez mieszanie, uzyskany osad o skladzie (HO)2A10GOGNa odsacza sie, przemywa rozpuszczalnikiem mieszajacym sie z woda i suszy w podwyzszonej temperaturze. 2. Sposób wedlug zasfcrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny mieszajacy sie z woda stosuje sie etanol, metanol, albo aceton, albo mieszanine tych rozpuszczalników. 0 ZQ *0 60 80 iOO 120 czas a min 0 20 iC 6C 60 100 ilO cias h mm fiqi ficje ~ao « io is to ts to as tb~ Z& 6 40 45 20 25 30 35 *0 45 50 55 60 65 70 ml CUnHCI nala&ubit. ml/mm.-const LlZGIraf. Z-dj iNr ;2 — \L$0fm HiOO egz. A4 Cena 45 zl