PL104564B1 - Sposob wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu Download PDFInfo
- Publication number
- PL104564B1 PL104564B1 PL19168476A PL19168476A PL104564B1 PL 104564 B1 PL104564 B1 PL 104564B1 PL 19168476 A PL19168476 A PL 19168476A PL 19168476 A PL19168476 A PL 19168476A PL 104564 B1 PL104564 B1 PL 104564B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenylalanyl
- amide
- methionine
- pyroglutamyl
- glycyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YSDLIYZLOTZZNP-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN YSDLIYZLOTZZNP-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 4
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGOIHPRRFBCVBZ-VKHMYHEASA-N (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 WGOIHPRRFBCVBZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLXSTJVYBMNHEP-UWVGGRQHSA-N Gly-L-Leu-L-Met-NH2 Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN RLXSTJVYBMNHEP-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu L-pyroglutamylo-L-fenylo-
alanylo-L-fenyloalanylo-glicylo-L-leucylo-L-metioniny, majacego zastosowanie do badan fizjologiczno-farmakolo-
gicznych w medycynie i biologii oraz w przemysle farmaceutycznym i chemii organicznej.
Amid pGLu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NHa jest analogiem Substancji P-jedenastopeptydu o silnej aktywnosci
wazodepiesyjnej, wyodrebnionego z ekstraktów mózgowych ssaków.
Amid szesciopeptydu. którego synteza jest przedmiotem wynalazku w prowadzonych tekstach biologicz¬
nych na szczurach wykazywal aktywnosc wazodepresyjna zblizona do aktywnosci Substancji P.
Znany sposób syntezy Substancji P i jej fragmentów jest opisany przez J. Bergmanna, M. Dienerta, H. Nied-
richa, B. Mehlisa, P. Oehma w czasopismie EXPERIENTIA, Szwajcaria, 30,401-403,1974 r,i polega na tym, ze
Substancje P lub jej fragmenty otrzymuje sie droga kolejnego dolaczania N-blokowanego aminokwasu, a naste¬
pnie po odblokowaniu grupy aminowej powstalego peptydu dolacza sie nastepny aminokwas itd. Niedogodno¬
scia znanego sposobu jest dlugotrwale, malowydajne i pracochlonne prowadzenie syntezy. Dodatkowo obe¬
cnosc reszty aminokwasowej metioniny na C-koncu syntetyzowanego peptydu ogranicza w opisanej metodzie,
stosowanie niektórych .metod syntezy (np. ochrone grupy aminowej za pomoca benzyloksykarbonylu lub tez
usuwania grup ochronnych za pomoca wodorowania).
Celem wynalazku jest opracowanie dogodnej metody syntezy amidu L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fe-
nyloalanylo-glicylo-L-leucylo-L-metioniny, która bedzie mogla byc zastosowana w syntezie na skale póltechni-
czna lub techniczna.
Istota sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze amid L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloala-
nylo-gUcylo-L-leucylo-L-metioniny powstaje wskutek sprzegania L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloalani-
ny z amidem glicylo-L-leucylo-L-metioniny w obecnosci N^N^wucykloheksylokarbodwuimidu i N-hydroksy-
benzotriazolu. Reakcja sprzegania L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloalaniny z amidem glicylo-L-leucylo-
-L-metioniny nastepuje równiez w obecnosci chloromrówczanu izobutylu i trójetyloaminy lub metylomorfoliny.2 104 564
Oczyszczanie produktu przeprowadza sie poprzez wytracanie peptydu z roztworu N^N^wumetyloformamidu
roztworem wodnym weglanu sodowego lub potasowego, oraz wodnym roztworem kwasu cytrynowego • lub sol¬
nego i woda.
Zaleta sposobu wedlug wynalazkujest prostsza, tansza i krótsza metoda wytwarzania, polegajaca na sprze¬
ganiu ze soba pGlu-Phe-Phe z Gly-Leu-Met-NH2, dzieki czemu otrzymany amid szesciopeptydu jest czystszy, a
wydajnosc procesu jest wieksza od wydajnosci otrzymywanych przy stosowaniu innego schematu syntezy propo¬
nowanego dla fragmentów Substancji P.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w nizej wymienionych przykladach wykonania.
Przyklad I. 1 mmol L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloalaninyi 1 mmol amidu glicylo-L-leucy¬
lo-L-metioniny rozpuszcza sie w 10-20 czesciach objetosciowych dwumetyloformamidUj po czym dodaje sie
1,0—1,5 mmola hydroksybenzotriazolu i po oziebieniu calosci do temperatury od —20° do 0°C dodaje sie 1,0—
1,2 mmola dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po uplywie dalszych 1—2 godzin doprowadza sie roztwór do tem¬
peratury 15-25°C i po uplywie dalszych 10 godzin dodaje sie do calosci 0,02 mmola kwasu octowego, wskutek
czego calkowicie wytraca sie osad produktu ubocznego dwucykloheksylomocznika, który sie odsacza i przemy¬
wa 3 czesciami objetosciowymi dwumetyloformamidu, a z calego przesaczu wytraca sie amid L-pyroglutamylo-
-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo-glicylo-L-leucylo-L-metioniny wskutek dodania 80 czesci objetosciowych wo¬
dnego roztworu 1% weglanu sodowego lub potasowego. Otrzymany osad przekrystalizowuje sie z 20 czesci obje¬
tosciowych dwumetyloformamidu rozcienczonego 1% kwasem cytrynowym, a nastepnie woda do 100 czesci
objetosciowych. Otrzymany proszek krystaliczny ma temperature topnienia 233—235°C.
Wydajnosc gotowego produktu z tego procesu wynosi 70—80%.
Przyklad II. Po rozpuszczeniu 1 mmola L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloalaniny oraz
1 mmola amidu glicylo-L-leucylo-L-metioniny w 20 czesciach objetosciowych dwumetyloformamidu, calosc ozie¬
bia sie do temperatury od —25 do -10°C i dodaje sie 1,2 mmola chloromrówczanu izobutylu, a nastepnie 1,2
mmola trójetyloaminy lub metylomorfoliny. Po uplywie 1 godziny temperature doprowadza sie do 15-25°C
i po uplywie dalszych 2 godzin, wskutek dodania 100 czesci objetosciowych 1% wodnego roztworu weglanu so¬
dowego lub potasowego, wytraca sie osad amidu L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo-glicylo-L-leu-
cylo-L-metioniny. Otrzymany osad przekrystalizowuje sie wedlug przykladu I. Proszek krystaliczny ma tempe¬
rature topnienia 228-234°C.
Wydajnosc gotowego produktu tego procesu wynosi 50-55%.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo- glicylo-L-leucylo-L-metioniny, znamienny tym, ze sprzega sie L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenylo- alanine z amidem glicylo-L-leucylo-L-metioniny w obecnosci N,N*-dwucykloheksylokarbodwuimidu i hydroksy¬ benzotriazolu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzymany produkt oczyszcza sie przez wytra¬ canie z roztworu w dwumetyloformamidzie roztworem wodnym weglanu sodowego lub potasowego, oraz wo¬ dnym roztworem kwasu cytrynowego lub kwasu solnego i woda.
3. Sposób wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-fenyloalanylo- -glicylo-L-leucylo-L-metioniny, znamienny tym, ze sprzega sie L-pyroglutamylo-L-fenyloalanylo-L-feny- loalanine z amidem glicylo-L-leucylo-L-metioniny w obecnosci chloromrówczanu izobutylu i trójetyloaminy lub metylomorfoliny.
4. Sposób wedlug zastrz. 3,znamienny tym, ze otrzymany produkt oczyszcza sie przez wytra¬ canie z roztworu w dwumetyloformamidzie roztworem wodnym weglanu sodowego lub potasowego, oraz wod¬ nym roztworem kwasu cytrynowego lub kwasu solnego i woda. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Cena 45 zl
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL19168476A PL104564B1 (pl) | 1976-08-05 | 1976-08-05 | Sposob wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL19168476A PL104564B1 (pl) | 1976-08-05 | 1976-08-05 | Sposob wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL191684A1 PL191684A1 (pl) | 1978-02-13 |
| PL104564B1 true PL104564B1 (pl) | 1979-08-31 |
Family
ID=19978112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL19168476A PL104564B1 (pl) | 1976-08-05 | 1976-08-05 | Sposob wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL104564B1 (pl) |
-
1976
- 1976-08-05 PL PL19168476A patent/PL104564B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL191684A1 (pl) | 1978-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI458493B (zh) | 新穎肝標靶藥劑與合成方法 | |
| DK173196B1 (da) | Insulinderivater, deres anvendelse og farmaceutisk præparat indeholdende mindst ét sådant insulinderivat | |
| US12129222B2 (en) | Production of bitter principle derivatives | |
| US5032675A (en) | Process for the production of glutamine derivatives | |
| CA2464616C (en) | Process for preparing insulin compounds | |
| JPH02131594A (ja) | デ‐ｂ３０‐インシュリンおよびデ‐ｂ３０‐インシュリン誘導体の製造方法 | |
| CA1174973A (en) | Process for preparing polypeptide derivatives | |
| DK151968B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pentapeptidet h-arg-x-asp-y-tyr-r ved oploesningssyntese | |
| Shaw | [58] Site-specific reagents for chymotrypsin, trypsin, and other serine proteases | |
| PL104564B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowego amidu szesciopeptydu | |
| CA2059647C (en) | Thiocylating reagents and intermediates, thiopeptides, and methods for preparing and using same | |
| JPH02288894A (ja) | 新規なペプタイド、その医薬として許容される塩、およびその製造法 | |
| US6172256B1 (en) | Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof | |
| US4389342A (en) | Synthetic hormone-like peptides and method for their synthesis | |
| Frankel et al. | Syntheses of DL-Aspartic Acid and DL-Asparagine Via Their N-Benzyl Derivatives | |
| JPS60208999A (ja) | チオペプトライド、およびそれを基質とするコラゲナ−ゼの測定法 | |
| Frankel et al. | 748. Amido-oxy-peptides. NO-peptides of amino-oxyacetic acid and of canaline | |
| US2786048A (en) | Process for acylating | |
| JPS5830299B2 (ja) | トリペプチドおよびその誘導体 | |
| US3835109A (en) | Vinyloxycarbonyl group as an amino protecting group in the syntheses of peptides | |
| G. Bayryamov et al. | The Two Pathways for Effective Orthogonal Protection of L-Ornithine, for Amino Acylation of 5'-O-Pivaloyl Nucleosides, Describe the General and Important Role for the Successful Imitation, During the Synthesis of the Model Substrates for the Ribosomal Mimic Reaction | |
| US3828018A (en) | N'-(6-(carbobenzyloxyamino)hexanoyl)-n'-(substituted carbobenzyloxy)-l-lysine compounds | |
| CN117209540A (zh) | 六（x-苯氧基）环三磷腈类化合物、制备方法及制备四肽胃泌素中的应用 | |
| JPS6028988A (ja) | ペプチドの製造方法 | |
| Pozdnev et al. | Preparation of tert-butoxycarbonyl derivatives of amino acids using di-tert-butyl pyrocarbonate |