***:* Utmi Twórcy wynalazku: Edward Leon Grew, Henry Arthur Sheldon Payne Uprawniony z patentu: Macfarlan Smith Limited, Edynburg (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kodeinonu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kodeinonu stanowiacych cenne produkty posrednie przy przeksztalcaniu te¬ bainy do kodeinonu i kodeiny.Sposób przeksztalcania tebainy w kodeinon zna¬ ny jest np. z brytyjskiego opisu patentowego nr 937 128. Sposób ten polega na tym, ze tebaine lub jej sól poddaje sie reakcji z kwasem chlorowcowodo- rowym w bezwodnym srodowisku organicznym, po czym otrzymany produkt zadaje sie zasada ko¬ rzystnie w srodowisku wodnym do uzyskania pH koncowej mieszaniny reakcyjnej w zakresie 8—12.W powyzszym opisie patentowym podkreslono koniecznosc zachowania bezwodnego srodowiska reakcji w pierwszym etapie. Natomiast ogólnie wiadomo, ze proces, który zalezy od utrzymania bezwodnego srodowiska reakcji ocenia sie jako ekonomicznie nieatrakcyjny.Wymienione w powyzszym opisie organiczne srodowiska reakcji np. etery, weglowodory chlo¬ rowane, weglowodory aromatyczne, estry itd., sa w szczególnosci nazywane rozcienczalnikami i w sposób widoczny pelnia w reakcji funkcje obojet¬ nej cieczy nosnej. Nawet nie sugeruje sie, ze mo¬ glyby brac udzial w reakcji miedzy tebaina a kwa¬ sem chlorowcowodorowym. Wymienione srodowis¬ ka organiczne nie obejmuja kwasów karboksylo- wych takich jak lodowaty kwas octowy lub ule¬ gajace enolowaniu zwiazki karbonylowe, lub ja¬ kiekolwiek inne zwiazki okreslone w niniejszym opisie jako zwiazki reaktywne.W powyzszym brytyjskim opisie patentowym su¬ geruje sie, omawiajac mozliwe teoretyczne wy¬ jasnienia ujawnionego tam procesu, ze jako pro- dukt posredni tworzy sie tam eter 6-chlorowcoko- deinometylowy o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atoni chlorowca. W pózniejszych bada¬ niach procesu opisanych przez Gavarda i in. w Buli. Soc. Chim. France 1965 nr 2.486—490 wyka- io zano w sposób rozstrzygajacy, ze tworzacy sie zwiazek posrednf nie odpowiada wzorowi 1, ale 6,8-dwubromoczterowodorotebainie o wzorze 2.Obecnie stwierdzono, ze jesli reakcje miedzy te¬ baina a kwasem chlorowcowodorowym prowadzi !5 sie w obecnosci pewnych zwiazków reaktywnych wyszczególnionych ponizej, które moga, w pew¬ nych przypadkach, sluzyc równiez jako rozpusz¬ czalniki reakcji, zachodzi inna reakcja prowadza¬ ca do wytwarzania w warunkach kwasnych no- wych zwiazków, a mianowicie chlorowcowodor- ków 8-chlorowcodwuwodorokodeinonu o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze 3, moga tworzyc sie w warunkach nie bezwod- nych, na przyklad w obecnosci do 10% wody w przeliczeniu na cala objetosc mieszaniny reakcyj¬ nej.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym X oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor, brom lub jod, korzystnie brom 104 0433 104 043 4 lub chlor, wytwarza sie przez reakcje tebainy z kwasem chlorowcowodorowym w obecnosci zwiazku reaktywnego.Reaktywny zwiazek wybiera sie sposród zwiaz¬ ków takich jak: — nizszy alifatyczny kwas karboksylowy o 1—6 atomach wegla, na przyklad kwas alkanokar- boksylowy o 1—6 atomach wegla, lacznie z kwasem mrówkowym, ale korzystnie kwas oc¬ towy lub propionowy, podstawione alifatyczne kwasy karboksylowe takie jak kwas chlorow- co-, hydroksy, lub keto podstawiony, na przy¬ klad kwas alkanokarboksylowy o 1—6 atomach wegla podstawiony atomem chlorowca, grupa hy¬ droksylowa, lub. ketonowa, taki jak kwas chloro- octowy, trójfluorooctowy, mlekowy lub piro- groriowy, polizasadowy taki jak dwuzasadowy kwas karboksylowy np. kwas szczawiowy; — ulegajacy enolizacji zwiazek zawierajacy gru¬ pe karbonylowa na przyklad: — nizszy alifatyczny aldehyd, taki jak alkanol o 2—6 atomach wegla np. aldehyd octowy, nizszy alifatyczny keton, taki jak alkanon o 3—12 ato¬ mach wegla np. aceton, keton matylowoety Io¬ wy, keton metylowp-izopropylowy lub dwuizo- propyloketon, keton cykliczny np. cyklopenta- non lub cykloneksamon, dwuketon taki jak al- kanodion o 4—12 atomach wegla np. butano- dion-2,3 mieszane ketony alifatyczno-aroma- tyczne np. acetofenon lub • ketony alifatyczno- -aralifatyczne np. keton metylowo-benzylowy, ketoestry np. acetylooctan etylu; — wodzian chloralu; — woda, korzystnie w malych ilosciach, na przy¬ klad 1—5 moli, korzystnie 1—2 moli na mol tebainy, a korzystnie w polaczeniu z rozpusz¬ czalnikiem obojetnym jak wskazano ponizej.(Woda moze byc tworzona in situ); — aldehyd aromatyczny taki jak bezaldehyd; — keton aromatyczny taki jak benzofenon.Przez okreslenie zwiazek ulegajacy enolizacji nalezy rozumiec, ze zwiazek ma atom wodoru w pozycji a w stosunku do grupy karbonylowej. Mo¬ zna stosowac mieszaniny zwiazków reaktywnych jak na przyklad kwas octowy w roztworze wod¬ nym lub mieszanine kwas octowy/aceton.Zwiazek eraktywny moze byc stosowany w mie¬ szaninie z rozpuszczalnikiem obojetnym, lub w odpowiednich przypadkach moze sluzyc jako cal¬ kowity rozpuszczalnik reakcji.Obojetnymi rozpuszczalnikami, które moga byc stosowane w sposobie wedlug wynalazku w pola¬ czeniu ze zwiazkami reaktywnymi sa weglowodo¬ ry chlorowcowane, a zwlaszcza chloroform, etery, na przyklad eter izopropylowy, 1,2-dwumetoksy- etan i eter bis(2-metoksyetylo)dwuglinowy, cy¬ kliczne etery na przyklad dioksan.Jako rozpuszczalnik obojetny ," mozna stosowac zarówno etery/ mieszajace sie z woda takie jak dioksan jak i niemieszajace sie z woda takie jak eter n-butylowy w polaczeniu z mala iloscia wody stosowanej jako zwiazek reaktywny lub jako je¬ den ze zwiazków reaktywnych.Reakcje w obecnosci zwiazku reaktywnego prze¬ prowadza sie w temperaturze w zakresie —20° do +80°C, korzystnie 45° do +25°C Chlorowcowodór mozna wprowadzac w postaci gazu-lub w roztworze w odpowiednim rozpuszczal- niku, lub moze byc wytwarzany in situ przez dzia¬ lanie odpowiednim kwasem, na przyklad kwasem 6-toluenosulfonowym lub szczawiowym na odpo¬ wiednia sól halogenkbwa. Sole, które mozna sto¬ sowac obejmuja: chlorki, bromki i jodki metali alkalicznych, halogenki amonu i halogenki czwar¬ torzedowych zasad amoniowych. Reakcje mozna prowadzic w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aceton, w temperaturze w zakresie +15° do 60°C, Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 3 sa bromowodorek 8-bromodwuwodorokodeinonu i chlorowodorek 8-chlorodwuwodorokodeinonu.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 3 maja te za¬ lete, ze z latwoscia wydzielaja sie z mieszaniny reakcyjnej, w stosunkowo czystej, a czesto krys¬ talicznej postaci i wobec tego moga byc uzyte za¬ równo do wytwarzania kodeinonu jak i kodeiny zasadniczo wolnych od zanieczyszczen. Znaczenie procesu, który pozwala na wytwarzanie kodeiny o czystosci farmaceutycznej ze stosunkowo czys¬ tych produktów posrednich ma duze znaczenie, zwlaszcza wobec faktu, ze w reakcji tebainy z kwasem chlorowcowodorowym powstaje zlozo¬ na mieszanina reakcyjna zawierajaca niepozada¬ ne produkty posrednie.Dalsza korzyscia nowego procesu jest to, ze mo¬ ze byc prowadzony z dobra wydajnoscia w latwo osiagalnych temperaturach w warunkach robo¬ czych, na przyklad w temperaturze miedzy 10°C a temperatura otoczenia.Zwiazki o wzorze 3 po dodaniu zasady, zarów¬ no w warunkach wodnych jak i bezwodnych, z latwoscia przeksztalcaja sie w kodeinon, który moze byc redukowany do kodeiny znanym sposo¬ bem np. przez traktowanie borowodorkiem sodo¬ wym w metanolu lub etanolu, lub przez redukcje Meerwein-Ponndorf-Verleya alkoholanem metalu takim jak izopropylenem glinu w izopropanolu.Stwierdzono, i stanowi to korzystne wykonanie procesu przeksztalcania nowego zwiazku o wzorze 3 do kodeiny, ze konwersje tego zwiazku posred¬ niego mozna przeprowadzic w jednym etapie przez dzialanie zasada, korzystnie mocna zasada, lacznie ze srodkiem redukujacym, lub ewentualnie za pomoca reagenta o wlasnosciach zasadowych zdolnego do redukcji grupy karbonylowej. Takimi reagentami sa alkoholany metali, takie jak alko- ksylany glinowe lub magnezowe np. izopropylan glinu.Tak wiec, wynalazek zapewnia nowy i prosty sposób konwersji tebainy do kodeiny przez trak¬ towanie tebainy kwasem chlorowcowodorowym, korzystnie bromowodorem w obecnosci jednego z reaktywnych zwiazków wyszczególnionych po¬ wyzej w celu otrzymania nowego zwiazku o wzo¬ rze 3 i nastepne traktowanie produktu badz mie¬ szania zasady i srodka redukujacego, na przyklad mieszanina borowodorku sodowego i wodorotlen¬ ku sodowego w alkanolu takim jak metanol, badz reagentem o wlasnosciach zasadowych, zdolnego 40 45 50 55 605 104 043 6 do redukcji grupy karbonylowej, na przyklad izo- propylanem glinu.W reakcji konwersji zwiazku o wzorze 3, badz do kodeinonu badz bezposrednio do kodeiny moz¬ na stosowac wiele róznych rozpuszczalników re¬ akcji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa zarów¬ no zwiazki reaktywne jak i obojetne rozpuszczal¬ niki podane powyzej. Korzystnie stosuje sie roz¬ puszczalniki uwodnione takie jak uwodnione al¬ kohole na przyklad uwodniony metanol.Do konwersji zwiazku o wzorze 3 do kodeinonu mozna stosowac wiele zasad. Jak podano powy¬ zej, takie zasady moga byc zdolne do redukowa¬ nia grupy karbonylowej tak, ze mozna bezposred¬ nio otrzymac kodeine. Ewentualnie redukcje moz¬ na przeprowadzic równoczesnie z konwersja sto¬ sujac zasade przy uzyciu srodka redukujacego, lub srodek redukujacy moze byc uzyty zastepczo.Zasadami takimi sa: wodorotlenki metali alka¬ licznych, korzystnie wodorotlenek sodowy lub po¬ tasowy; wodorotlenki metali ziem alkalicznych, na przyklad wodorotlenek barowy; weglany lub kwasne weglany metali alkalicznych na przyklad weglan sodowy lub kwasny weglan sodowy; alko¬ holany glinu na przyklad izopropylan glinu; alko¬ holany metali alkalicznych takie jak metanol lub etanolan sodowy; alkoholany metali ziem alka¬ licznych; pierwszorzedowe aminy o wzorze RNH8, w którym R oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe alkilowa; aminy drugorzedowe o wzorze R'R"NH, w którym R' i R" sa takie same lub róz¬ ne i kazda oznacza, ewentualnie podstawiona gru¬ pe alkilowa lub razem z atomem azotu tworza pierscien heterocykliczny np. piperydyna; trzecio¬ rzedowe aminy o wzorze R'R"R'"N, w którym R', R" i R'" sa takie same lub rózne i kazdy oznacza ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, lub dwie z tych grup lacznie z atomem azotu tworza pier¬ scien heterocykliczny; wodorotlenki czwartorze¬ dowych zwiazków amoniowych, takie jak wodo¬ rotlenki czteroalkiloamoniowe np. wodorotlenek czterometyloamoniowy; amoniak lub wodorotlenek amonu; tlenek alkilenu taki jak tlenek propylenu.Warunki, w jakich stosuje sie zasady, zaleza od charakteru tych zasad i tak na przyklad alkoho¬ lany glinu, metali alkalicznych i metali ziem al^ kalicznych, powinny byc stosowane w warunkach bezwodnych. Reakcje z zasadami mozna przepro¬ wadzac w temperaturze w zakresie —20° do + 50°C, korzystnie +5° do +25°C.Odpowiednimi srodkami do redukcji do kodei¬ nonu, zarówno stosowanymi zastepczo jak i rów¬ noczesnie z traktowaniem silna zasada sa borowo¬ dorki sodowy i potasowy, cyjanoborowodorek so¬ dowy i wodorek litowo-glinowy, z tym, ze korzyst¬ ne sa borowodorki.Rozpuszczalnik musi byc zgodny ze stosowanym srodkiem redukujacym, poniewaz niektóre rozpusz¬ czalniki nie nadaja sie do uzycia z niektórymi srodkami redukujacymi, tak jak na przyklad nie mozna stosowac ketonów z borowodorkiem sodo¬ wym.W przykladowym sposobie postepowania bromo- wodorek 8-bromodwuwodorokodeinonu przeksztal¬ ca sie w jednym etapie bezposrednio do kodeiny z dobra wydajnoscia przez traktowanie jak poda¬ no w przykladach ponizej za pomoca mieszaniny wodorotlenku sodowego i borowodorku sodowego w uwodnionym metanolu w temperaturze pokójo- wej. Sposób ten daje mozliwosc jednoetapowej konwersji tebainy bezposrednio do kodeiny. Tak wiec, jesli tebaine traktuje sie bromowodorem w lodowatym kwasie octowym a do mieszaniny re¬ akcyjnej doda sie wodorotlenku sodowego i bo¬ rowodorku sodowego i uwodnionym metanolu, ko¬ deina tworzy sie jako glówny produkt.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek.Przyklady I—XXIII ilustruja wytwarzanie zwiaz¬ ku o wzorze 3, zas przyklady XXIV—XL ilustruja przeksztalcalnie tych zwiazków w kodeimon badz kodeine, lub przeksztalcanie tebainy w kodeinon ze zwiazku o wzorze 3.Przyklad I. Bromowodorek 8-bromodwuwo¬ dorokodeinonu.Roztwór 45% (w % wagowych na objetosc) bez¬ wodnego bromowodoru w lodowatym kwasie oc¬ towym (6 ml = 2,7 g HBr) rozcienczono 3 ml lo¬ dowatego kwasu octowego i dodano do niego kro¬ plami w czasie mieszania i chlodzenia na lazni lodowo wodnej, roztwór 2 g tebainy w 10 ml lo¬ dowatego kwasu octowego. Dodawanie trwalo przez okres ponad 10 minut i w tym czasie wy¬ dzielilo sie cialo stale. Kontynuowano mieszanie przez okres dalszych 40 minut, pozwalajac tempe¬ raturze mieszaniny reakcyjnej wzrosnac w tym czasie do temperatury otoczenia. Nastepnie odfil¬ trowano cialo stale, przemyto je bezwodnym ete¬ rem i suszono pod obnizonym cisnieniem w tem¬ peraturze 30°C. Drugi rzut otrzymano przez ochlo¬ dzenie roztworu macierzystego. Polaczono drugi rzut z pierwszym i zwazono otrzymujac 1,67 g bro- mowodorku 8-bromodwuwodorokodeinonu o tem¬ peraturze topnienia 197—200°C.NMR: 3,06 r, 3,18 r (2H aromatyczne, C-l, C-2), 4,76 r (1H, C-5), 5,75 r (1H, C-8), 6,17 r (—OCH8, C-3), 7,46 r (—N—CH8). IR (krazek KBr) 2597 cm"1: trzeciorzedowa sól aminowa N—H; 1727 cm"1: nie zwiazany z pierscieniem 6-czlonowym keton.Przyklad II. Bromowodorek 8-bromodwu¬ wodorokodeinonu.Roztwór 2,45 g bezwodnego bromowodoru w 6 ml 100% kwasu mrówkowego dodawano kroplami w czasie mieszania do ochlodzonego do tempeatury —10°C roztworu 2 g tebainy w 6 ml chloroformu przez okres ponad 10 minut. Po 5 minutach chlo¬ dzenia usunieto laznie chlodzaca a po nastepnych minutach do mieszaniny wkroplono przez okres ponad 5 minut 5 ml bezwodnego eteru. Wytracilo sie cialo stale. Kontynuowano mieszanie przez okres 1 godziny i 20 minut, w temperaturze poko¬ jowej. Cialo stale odebrano, przemyto mieszanina 7 ml bezwodnego eteru i 3 ml kwasu mrówko¬ wego i wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac zwiazek tytulowy w ilosci 0,96 g o temperaturze topnienia 185—188°C o widmie w podczerwieni identycznym jak dla produktu z przykladu I.Przyklad III. Bromowodorek 8-bromodwu¬ wodorokodeinonu.Roztwór 2,3 g bromowodoru w 6 ml kwasu pro- 40 45 50 55 60104 043 pionowego dodawano kroplami w czasie miesza¬ nia do ochlodzonego do temperatury —20°C roz¬ tworu 2,0 g tebainy w 6 ml chloroformu przez okres 6 minut. Laznie chlodzaca usunieto i mie¬ szanie kontynuowano przez okres 1 godziny 45 mi¬ nut. W tym czasie wytracilo sie krystaliczne cia¬ lo stale, które odsaczono, przemyto mieszanina 7 ml bezwodnego eteru i 3 ml kwasu propionowe- go. CJalo stale wysuszono pod obnizonym cisnie¬ niem otrzymujac 1,2 g zwiazku tytulowego o tem¬ peraturze topnienia 181—183°C o widmie w pod¬ czerwieni identycznym jak produkt z przykladu I.Przyklad IV. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Roztwór 3,11 g tebainy w 50 ml suchego chloro¬ formu zadano 1,89 g kwasu chlorooctowego. Otrzy¬ mana mieszanine ochlodzono na lazni lodowej i w trakcie mieszania przez okres ponad 18 minut do kolby wprowadzano w postaci pecherzyków gazo¬ wy bromowodór w ilosci 3,66 g. Po okresie 1,5 go¬ dziny wkroplono 1 ml eteru izopropylowego i i usunieto laznie chlodzaca. Okolo 15 minut póz¬ niej zaczal sie wytracac drobny osad. Po miesza¬ niu przez dalsza godzine, produkt odsaczono, prze¬ myto chloroformem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 3,29 zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 178—180°C- Struktura zostala potwierdzona analiza w pod¬ czerwieni.Przyklad V. Bromowodorek 8-bromodwuwo- dorokodeinonu.Roztwór 3,11 g tebainy i 2,4 g kwasu trójfluoro- octowego w 35 ml suchego chloroformu ochlodzo¬ no na lazni lodowej do temperatury 3°C i wpro¬ wadzano przez okres 14 minut w trakcie energicz¬ nego mieszania 3,68 g suchego bromowodoru, po- okresie 1 godziny i 5 minut usunieto laznie chlo¬ dzaca i pozwolono temperaturze wzrosnac do tem¬ peratury pokojowej. Po okolo 50 minutach poja¬ wilo sie zmetnienie i zaczal sie wydzielac produkt w postaci czerwonej gumy. Cztery godziny póz¬ niej dodano 10 ml metanolu i z mieszaniny od¬ dzielilo sie gwaltownie skórzaste cialo stale. Po dalszych 40 minutach odebrano cialo stale, prze¬ myto chloroformem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac zwiazek tytulowy i ilosci 1,62 g o temperaturze topnienia 183—185°C. Struk¬ ture zwiazku potwierdzilo widmo w podczerwieni, chromatografia cienkowarstwowa i temperatura topnienia.Przyklad VI. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu. 3,11 g tebainy mieszano w 15 ml dwuglimu. Za¬ wiesine ochlodzono na lazni wodno-lodowej do temperatury ponizej 5°C. Nastepnie przez okres ponad 5 minut wkraplano 5,4 ml 3 równowazniki % (w % wagowych na objetosc) roztwór bromo¬ wodoru w kwasie octowym. Po okolo 30 minutach zaczelo sie wydzielac drobne cialo stale. Mieszanie -utrzymywano jeszcze przez 15 minut, po czym od¬ saczono cialo stale, przemyto dwuglimem dwukrot- . nie porcjami po 3 ml, wysuszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30°C otrzymujac zwia¬ zek tytulowy w ilosci 1,56 g o temperaturze top¬ nienia 184—186°C.Przyklad VII. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Zimna zawiesine o temperaturze 0°C, 2 g teba¬ iny w 12 ml dwumetoksyetanu zadano wkrapla- jac w trakcie mieszania 2,0 g bezwodnego bromo¬ wodoru w 5 ml kwasu octowego przy czym wkra- planie prowadzono przez okres ponad 14 minut.Zawieszona tebaina rozpuscila sie dajac ciemno czerwony roztwór. Po 20 minutach zaczelo wy- io dzielac sie ;cialo stale. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 45 minut, po czym odebrano cialo sta¬ le, przemyto i wysuszono pod obnizonym cisnie¬ niem. Po odstaniu sie z cieczy macierzystej wy¬ dzielil sie drugi rzut produktu, który równiez ode- brano. Oba rzuty polaczono razem uzyskujac 2,14 g zwiazku tytulowego.Przyklad VIII. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Roztwór 2 g tebainy w 7 ml 90°/o objetosciowo 28 wodnego roztworu kwasu octowego ochlodzono na lazni wodno-lodowej i zadano w trakcie miesza¬ nia 6 ml 40% bromowodoru w kwasie octowym wkraplajac go przez okres ponad 13 minut. Roz¬ twór zmienil kolor na ciemno czerwony. Gdy za- konczono dodawanie usunieto laznie chlodzaca i pozwolono temperaturze wzrosnac. Po 15 minu¬ tach wydzielily sie krysztaly. Mieszanie kontynu¬ owano dalej przez okres 1 godziny 20 minut, #po czym cialo stale odsaczono, przemyto i wysuszono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac zwiazek ty¬ tulowy w ilosci 940 mg, scharakteryzowany wid¬ mem w podczerwieni i temperatura topnienia.Przyklad IX. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Mieszanine 360 mg wody i 5 ml dioksanu doda¬ no do zawiesiny 3,11 g tebainy w 35 ml suchego dioksanu. Kolbe ochlodzono na lazni wodno-lodo¬ wej i wprowadzono w postaci pecherzyków 4,85 g bromowodoru mieszajac przez okres ponad 5 mi- 40 nut. Po pierwszej minucie przepuszczania peche¬ rzyków prawie cala tebaina rozpuscila sie. Cialo stale zaczelo sie wytracac tuz przed zakonczeniem przepuszczania pecherzyków gazu. Usunieto laz¬ nie chlodzaca. Mieszanie kontynuowano przez 1 45 godzine 25 minut zanim odsaczono produkt, prze¬ myto lodowatym metanolem i wysuszono pod cis¬ nieniem obnizonym uzyskujac 2,78 g zwiazku ty¬ tulowego o temperaturze topnienia 185—186°C.Przyklad X. Bromowodorek 8-bromodwuwo- 50 dorokodeinonu- Z roztworu 3,11 g tebainy w 50 ml chloroformu oddestylowano 15 ml chloroformu. Nastepnie do¬ dano 360 mg wody i roztwór ochlodzono do tem¬ peratury —30°C. Woda zestalila sie. W trakcie 55 energicznego mieszania do roztworu tebainy do¬ dano roztwór bezwodnego bromowodoru w eterze n-butylowym (12,2 ml zawieralo 4,86 g HBr). Po 30 minutach zaczal sie wytracac drobny osad bromo- wodorku 8-bromodwuwodorokodeinonu. Kontynuo- 6o wano mieszanie przez 1,5 godziny pozwalajac tem¬ peraturze powoli wzrastac. Produkt odsaczono, przemyto cliloroformem i mala iloscia metanolu i osuszono. Otrzymano 3,65 g zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego ciala stalego o tempera- 65 turze topnienia 187X189°C.104 043 9 10 Przyklad XI. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu. 17,6 g bezwodnego bromowodoru przepuszczano w postaci pecherzyków przez 30 ml suchego eteru n-butylowego w temperaturze —25°C. 3,89 g te¬ bainy zawieszonej w 40 ml suchego acetonu w temperaturze pokojowej zadano powoli w trakcie mieszania, czescia roztworu bromowodoru. Uzyto 9 ml roztworu co odpowiada okolo 5,25 g HBr.Zawieszone cialo stale szybko rozpuscilo sie da¬ jac pomaranczowo-zólty roztwór. Mniej niz 1 mi¬ nute pózniej zaczelo wytracac sie cialo stale. Mie¬ szanie kontynuowano przez dalsze 33 minuty, po czym cialo stale odsaczono, przemyto oziebionym acetonem 2-krotnie porcjami po 5 ml i wysuszono w suszarce prózniowej. Otrzymano 3,77 g zwiazku tytulowego identyfikowanego jego widmem w pod¬ czerwieni i temperatura topnienia 195—197°C z rozkladem.Przyklad XII. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu. 3,11 g tebainy zawieszonej w 20 ml cyklopenta- nonu ochlodzono do temperatury —10°C i w trak¬ cie energicznego mieszania mieszadlem magnetycz¬ nym zadano roztworem 4,86 g bezwodnego bromo¬ wodoru w 8,5 ml suchego, eteru izopropylowego- Odsunieto laznie chlodzaca i po 17 minutach za¬ czal sie wytracac drobny osad. Kontynuowano mieszanie przez dalsza godzine po czym odebra¬ no cialo stale, przemyto mala iloscia metanolu i wysuszono pod próznia otrzymujac 2,92 g zwiaz¬ ku tytulowego o temperaturze topnienia 203— 2Q4°C, o strukturze potwierdzonej przez widmo w podczerwieni.Przyklad XIII. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Zawiesine 3,11 g tebainy w 20 ml ketonu mety- lowoetylowego mieszano w temperaturze 18°C i przepuszczano przez nia bromowodór. Zaczelo sie tworzyc objetosciowe biale cialo stale, które w miare przepuszczania dalszych pecherzyków gazu powoli rozpuszczalo sie. Po 15 minutach miesza¬ nina zaczela sie stawac metna i zaprzestano prze¬ puszczac gaz. Razem dodano 3,1 g HBr. Mieszanie kontynuowano przez dalsze 45 minut w tempera¬ turze 20°C po czym mieszanine reakcyjna ochlo¬ dzono do temperatury 5°C i mieszano przez 10 mi¬ nut. Cialo stale odsaczono, przemyto dwukrotnie porcjami po 3 ml ketonu metylowo-etylowego i wysuszono w suszarce prózniowej otrzymujac 2,82 g zwiazku tytulowego identyfikowanego jego widmem w podczerwieni.Przyklad XIV. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Bezwodny bromowodór w ilosci 7,95 g wprowa¬ dzono w postaci pecherzyków do ochlodzonej tem¬ peratury —15°C zawiesiny 3,11 g tebainy w 25 mJ ketonu metylowo-etylowego przez okres calkowity ponad 1 godzine i 10 minut, z tym, ze laznie chlo¬ dzaca usunieto po pierwszych 10 minutach. Cialo stale rozpuscilo sie powoli i .prawie natychmiast zaczal wytracac sie drobny- osad. Gdy dodawanie zakonczono zainstalowano ponownie laznie chlo¬ dzaca o temperaturze —10 do —15°C i kontynuo¬ wano mieszanie przez 2 godziny. Produkt odsaczo- 45 50 55 no, przemyto mala objetoscia metanolu i suszono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac zwiazek ty¬ tulowy w ilosci 2,26 g o temperaturze topnienia 193—195°C. Struktura potwierdzila widmu w pod¬ czerwieni chromatografia cienkowarstwowa (1 pla¬ ma).Przyklad XV. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Roztwór 3,11 tebainy w 50 ml chloroformu osu¬ szono przez destylacje azeotropowa usuwajac 14 ml chloroformu. Dodano nastepnie 5 g zimnego ace- tofenonu i kolbe chlodzono dalej na lazni lodowej.Do roztworu wprowadzano 3,92 g bezwodnego bro¬ mowodoru energicznie mieszajac przez okres 10 minut. Pól godziny pózniej usunieto laznie chlo¬ dzaca. Prawie natychmiast zaczelo sie wydzialac drobne cialo stale. Produkt odsaczono dwie godzi¬ ny pózniej, przemyto chloroformem i suszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac zwiazek tytu¬ lowy w ilosci 3,74 g o temperaturze topnienia 191—193°C< Strukture potwierdzilo widmo w pod¬ czerwieni i chromatografia cienkowarstwowa.Przyklad VI. Bromowodorek 8-bromodwu- wbdorokodeinonu.Roztwór 3,11 g tebainy w 50 ml chloroformu od¬ wodniono azeotropowo redukujac jego objetosc do ml. Ochlodzono na lazni lodowej i zadano ,0 g ketonu metylowo-benzylowego. W czasie ener¬ gicznego mieszania mieszadlem magnetycznym wprowadzono 3,72 g suchego bromowodoru do roz¬ tworu przez okres ponad 7 minut. Usunieto laz¬ nie lodowa po 10 minutach i 8 minut pózniej za¬ czal wydzielac sie osad. Mieszanie kontynuowano przez dalsze dwie godziny, po czym produkt od¬ saczono, przemyto chloroformem i wysuszono w su¬ szarce prózniowej otrzymujac zwiazek tytulowy w ilosci 3,64 g, o temperaturze topnienia 179— 181°C. Widmo w podczerwieni i chromatogram cienkowarstwowy byly zgodne z zalozeniami dla przyjetej struktury.Przyklad XVII. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Roztwór 3,11 g tebainy w 50 ml chloroformu osuszono przez destylacje azeotropowa, w której oddestylowano 15 ml chloroformu. Calosc ochlo¬ dzono na lazni lodowej do temperatury 1°C. Do¬ dano 5,1 g acetylooctanu etylu i przepuszczano przez roztwór pecherzyki suchego bromowodoru w ilosci 3,73 g w czasie mieszania za pomoca miesza¬ dla magnetycznego przez okres ponad 6 minut. 12 minut pózniej mieszanina reakcyjna metniala i zaczelo sie wydzielac cialo stale. Po 10 minutach usunieto laznie chlodzaca.Mieszanie kontynuowano przez nastepne dwie go¬ dziny, po czym oddzielono cialo stale przez odsa¬ czenie, przemyto je chloroformem i suszono przez noc pod obnizonym cisnieniem otrzymujac zwiazek tytulowy w ilosci 3,44 g o temperaturze topnienia 187—189°C scharakteryzowany jego widmem w podczerwieni i chromatogramem cienkowarstwo¬ wym.Przyklad XVIII. Bromowodorek 8-bromowo- wodoirokodeinonu.Roztwór 3,11 g tebainy w 35 ml chloroformu z zawartoscia 1,82 g wodzianu chloralu ochlodzono11 104 043 12 na lazni lodowej. Przez roztwór przepuszczano pe¬ cherzyki suchego bromowodoru przez okres ponad 8 minut w czasie mieszania. Otrzymano roztwór w kolorze pomaranczowym. Po 30 minutach usu¬ nieto laznie zimna i po dalszych 20 minutach mie¬ szanine reakcyjna umieszczono w lodówce na dwa dni. Po tym okresie stwierdzono, ze cialo stale zo¬ stalo wytracone osiadajac na dnie. Produkt odsa¬ czono, przemyto chloroformem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac zwiazek tytulo¬ wy w ilosci 1,96 o temperaturze topnienia 173— 178°C, charakteryzowany widmem w podczerwieni i chromatogramem cienkowarstwowym.Przy klad XIX. Brpmowodorek 8-bromodwu- wodoirokodeihonu.Roztwór 3,11 g tebainy w 3,64 g benzofenonu i w 50 ml azeotropowo osuszonego chloroformu ochlodzono do temperatury 3°C, po czym w trak¬ cie mieszania przepuszczalno, przez, niego, przez okres ponad 17 minut, bezwodny bromowodór w ilosci 4,62 g. Mieszanie kontynuowano przez dal¬ sze 2 godziny 45 minut i w tym czasie wytracilo sie cialo stale. Cialo stale odebrano, przemyto chloroformem i wysuszono pod obnizonym cisnie¬ niem uzyskujac zwiazek tytulowy w ilosci 3,25 g o temperaturze topnienia 179—181°C. Struktura potwierdzilo widmo w podczerwieni i chromatogra¬ fia cienkowarstwowa.Przyklad XX. Bromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeiinonu.Roztwór 3,11 g tebainy i 4 ml (3?92 g),butano- dionu 2,3 w 35 ml suchego chloroformu ochlodzoi- no na lazni lodowej. Przepuszczano pecherzyki 3,72 g gazowego, suchego bromowodoru w trakcie mieszania. Po godzinie utworzyl sie znaczny osad.Dodano 10 ml metanolu i mieszanine pozostawio^ no na dwa dni w lodówce. Cialo stale odebrano, przemyto metanolem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac zwiazek tytulowy w ilosci 3,22 g o temperaturze topnienia 197—199°C, scha¬ rakteryzowany widmem w podczerwieni i chro- matogramem cienkowarstwowym.Przyklad XXI. Chlorowodorek 8-chlorodwu- wodorokodednonu.Zimny, o temperaturze —1Ó°C, roztwór 2 g te¬ bainy w 6 ml zadawano w trakcie mieszania por¬ cjami roztworu 1,36 g chlorowodoru w 8 ml kwa¬ su octowego przez okres ponad 5 minut. W trak¬ cie mieszania kolor roztworu stopniowo zmienil sie od plowozóltego do pomaranczowobrazowego i wydzielilo sie powoli cialo stale. Po okresie mie¬ szania przez 1,5 godziny odebrano cialo stale, prze¬ myto chloroformem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 30°C otrzymujac zwia¬ zek, tytulowy w ilosci 1,06 g o temperaturze top¬ nienia 209—2119C, scharakteryzowany jego widmem w podczerwieni.Przyklad XXII. Chlorowodorek 8-chlorodwu- wodorokodeinonu.Zawiesine 3,89 g tebainy w 50 ml acetonu ochlo¬ dzona do temperatury —15°C i w trakcie miesza¬ nia mieszadlem magnetycznym przepuszczono pe¬ cherzyki bezwodnego chlorowodoru. Po 4 minu¬ tach cialo stale rozpuscilo sie dajac roztwór poma¬ ranczowy. W sumie dodano 5,6 g chlorowodoru.Mieszanine mieszano przez 7 minut, gdy powoli za¬ czeto wprowadzac pecherzyki azotu w celu usunie¬ cia nadmiaru chlorowodoru. Roztwór stal sie met¬ ny i zaczal wydzielac sie osad. Zaprzestano wpro- wadzac azot. Mieszanie kontynuowano przez 45 minut, po czym odebrano cialo stale, przemyto je mala iloscia acetonu i wysuszono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac zwiazek tytulowy w ilosci 2,18 g o temperaturze topnienia 208—210°C z roz¬ kladem. Produkt zostal scharakteryzowany jego widmem w podczerwieni.Przyklad XXIII. Jodowodorek 8-jododwu- wodoirokodeinonu.Zawiesine 3,11 g tebainy w 50 ml acetonu zada¬ no jodkiem potasowym w ilosci 7,5 g i wodzianem kwasu p-toluenosulfonowego w ilosci 8,64 g mie¬ szajac w temperaturze pokojowej. Oddzielono gru¬ by osad p-toluenosulfonianu potasowego. Po 1 go¬ dzinie i 40 minutach odsaczono cialo stale. Po od¬ staniu w temperaturze pokojowej wykrystalizowalo drugie cialo stale, które jak stwierdzono bylo inne niz pierwsze. Odebrano je, przemyto acetonem i wy¬ suszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 240 mg zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 215—218°C, widmo w podczerwieni (krazek KBr) 2600 cm-1: czwartorzedowy N—H. 1725 cm-1: nie- zwiazany keton z pierscieniem. 50 mg próbke produktu zadano rozcienczonym wodorotlenkiem amonu. Mieszanine ekstrahowano chloroformem i ekstrakt badano metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej. Pojedyncza plame zi¬ dentyfikowano jako kodeinon.Przyklad XXIV. Kodeinon.Do zawiesiny 459 mg brornowodorku 8-bromo- dwuwodorokodeinonu w 5 ml wody wkroplono, w czasie 5 minut podczas chlodzenia na lazni lodo¬ wej i mieszania mieszadlem magnetycznym, 1,8 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego do pH lo.Mieszanie kontynuowano dalsze 25 minut, po czym cialo stale odsaczono, przemyte starannie woda i wysuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymu¬ jac zwiazek tytulowy w ilosci 160 mg o tempera¬ turze topnienia 170—175°C. Strukture potwierdzi¬ lo widmo w podczerwieni i chromatogram cienko¬ warstwowy (jedna plama).Przyklad XXV. Kodeinon.Do ochlodzonego do temperatury —15°C roztwo¬ ru 2 g tebainy w 6 ml chloroformu przez okres ponad 9 minut w czasie mieszania wkroplono roz¬ twór bromowodoru w lodowatym kwasie octowym w ilosci 6 ml o stezeniu 45% wagowych na obje¬ tosc. Gdy zakonczono wkraplanie usunieto laznie Drikolda i pozwolono temperaturze wzrosnac.Z ciemno brazowego roztworu oddzielilo sie drobne cialo stale o barwie plowozóltej. Po calko¬ witym czasie 45 minut cala mieszanine przeniesio¬ no do wkraplacza i powoli dodano do mieszanej mieszaniny 15,9 g kwasnego weglanu sodowego w ml wody i 100 g zgniecionego lodu. Dodawanie trwalo ponad 10 minut a mieszanie kontynuowano przez dalsze 30 minut. Mieszanine przesaczono i usunieto nieprzereagowany kwasny weglan so¬ dowy a cialo stale starannie przemyto 40 ml chlo¬ roformu. Wodna faze usunieto i ekstrahowano ao 40 45 50 55 60104 043 13 14 swiezym chloroformem w ilosci 50 ml a nastepnie ml. Polaczone ekstrakty przemyto solanka, su¬ szono nad Na*SOi i odparowano pod obnizonym cisnieniem. Jak stwierdzono pozostalosc w ilosci 3,06 g stanowila sól kodeinonu. Cialo stale ponow¬ nie rozpuszczono w 20 ml chloroformu i wytrza¬ sano z 2 n roztworem wodorotlenku amonu. War¬ stwe chloroformowa usunieto, przemyto solanka, osuszono nad NatSOi i odparowano pod obnizo¬ nym cisnieniem. Wykrystalizowano cialo stale osu¬ szono uzyskujac 1,88 g zwiazku tytulowego o tem¬ peraturze topnienia 156—158°C. Widmo w podczer¬ wieni i chromatogram cienkowarstwowy wykazaly jedynie slady innych zanieczyszczen, potwierdza¬ jac zalozona strukture.Przyklad XXVI. Kodeinon.Do mieszanej, ochlodzonej do temperatury 5°C zawiesiny 459 mg bromowodorku 8-bromodwuwo¬ dorokodeinonu w 15 ml wody dodano 220 mg trój- etyloaminy. Mieszanine mieszano przez 30 minut.Cialo stale odfiltrowano, przemyto woda i wysu¬ szono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 260 mg zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 167—169°C, zidentyfikowanego widmem w pod¬ czerwieni i chromatogramem cienkowarstwowym.Przyklad XXVII. Kodeinon.Mieszanine 495 mg bromowodorku 8-bromodwu- wodorokodeinonu, 5 ml sulfotlenku dwumetylu i 10 ml tlenku propylenu ogrzewano w tempera¬ turze 35°C przez 2 godziny, po czym wlano do 100 ml zimnej wody i ekstrahowano 3-krotnie porcjami po 25 ml chloroformu. Polaczone ekstrak¬ ty wysuszono nad Na«S04 i odparowano otrzymu¬ jac substancje o konsystencji gumy. W czasie ucie¬ rania z metanolem guma wykrystalizowala. Ode¬ brano bezbarwne krysztaly, przemyto kilku kro¬ plami metanolu i wysuszono otrzymujac 160 mg zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 186—187°C. Widmo w podczerwieni bylo identycz¬ ne z widmem próbki autentycznego kodeinonu.Przyklad XXVIII. Kodeinon z chlorowodor¬ ku 8-chlorodwuwodorokodeinonu.Do zawiesiny 370 mg chlorowodorku 8-chloro¬ dwuwodorokodeinonu w mieszaninie 10 ml wody i 2 ml metanolu wkraplano przez okres ponad 3 minut 2 ml 2 n roztworu weglanu sodowego. Cialo stale rozpuscilo sie i po 10 minutach mieszania wytracil sie krystaliczny osad, który odsaczono, przemyto woda i wysuszono pod obnizonym cis¬ nieniem uzyskujac 250 mg zwiazku tytulowego scharakteryzowanego widmem w podczerwieni i chromatografia cienkowarstwowa.Przyklad XXIX. Kodeinon.Roztwór etanolenu sodowego w 40 ml etanolu ochlodzono na lazni lodowej i dodano do niego porcjami w trakcie mieszania 2,3 g bromowodorku 8-bromodwuwodorokodeinonu. Gdy zakonczono do¬ dawanie, mieszanie kontynuowano przez dalsze 20 minut. Drobny bialy osad pozostal w blado zóltym roztworze. Cialo stale odsaczono a etanol usunieto pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc ekstraho¬ wano 40 ml octanu etylu. Po odparowaniu octanu etylu otrzymano krysztaly zwiazku tytulowego w ilosci 1,3 g scharakteryzowane chromatogramem cienkowarstwowym i widmem w podczerwieni.Przyklad XXX. Kodeinon.Zawiesine 2,3 g 8-bromodwuwodorokodeinonu w ml wody ochlodzono do temperatury ponizej °C na lazni z zimna woda i w czasie mieszania wkroplono wodny roztwór wodorotlenku czterome- tyloamoniowego w ilosci 3,5 ml o stezeniu 25% wagowych na objetosc. Nie pozwolono, aby przez minutowy czas dodawania pH przekroczylo 10.Mieszanie kontynuowano przez 15 minut po za- konczeniu dodawania. Kremowe cialo stale pozo¬ stalo w jasnozielonym roztworze. Cialo stale odsa¬ czone, przemyto woda i osuszono pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 1,2 g zwiazku tytulowego scharakteryzowanego chromatogramem cienkowar- stwowym (1 plama) i widmem w podczerwieni* Przyklad XXXI. Kodeina.Do wychlodzonego do temperatury 10°C roztwo¬ ru 7 ml metanolu w 5 ml 1 n roztworu wodoro- . tlenku sodowego dodano 80 mg borowodorku so- dowego. Po czym utrzymujac temperature ponizej °C za pomoca lazni lodowej dodawano porcjami 918 mg bromowodorku 8-bromodwuwodorokodeino¬ nu przez okres ponad 15 minut w trakcie miesza¬ nia. Otrzymany w rezultacie jasnozólty roztwór mieszano przez godzine i przesaczono w celu usu¬ niecia substancji nierozpuszczalnych. Dodano ml chloroformu i 30 ml wody i miesza¬ nine wytrzasano. Warstwy rozdzielily sie i war¬ stwe chloroformowa przemyto wolna od alkaliów 39 solanka, wysuszono (Na2S04) i odparowano pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc 650 mg rozwi¬ nieto w 3 miejscach na chromatogramie cienko¬ warstwowym. Glówna plama odpowiadala kode¬ inie. Zostalo to potwierdzone chromatografia ga- 3| zowo-cieczowa, gdzie glówny pik odpowiadal pra¬ widlowemu czasowi retencji dla kodeiny.Przyklad XXXII. Kodeina. 2,0 g tebainy rozpuszczono w 10 ml cieplego kwa¬ su octowego lodowatego, po czym ochlodzono na 40 lazni lodowo-wodnej. W czasie mieszania przez okres ponad 9 minut wkraplano 45°/o (w wagowych na objetosc) roztwór bezwodnego bromowodoru w lodowatym kwasie octowym w ilosci 6 ml (2,7 g HBr). Mieszanie kontynuowano przez 20 minut 45 i w tym czasie wydzielil sie drobny osad. Do roz¬ tworu 12,72 g wodorotlenku sodowego w 75 ml wo¬ dy dodano 75 ml metanolu. Roztwór ten ochlodzo¬ no do temperatury 10°C i dodano 247 mg borowo¬ dorku sodowego. Powyzsza zawiesine bromowo¬ dorku 8-bromodwuwodorokodeinonu w kwasie oc¬ towym dodawano porcjami do mieszaniny wodoro¬ tlenek sodowy-borowodorek sodowy przez okres ponad 34 minuty w czasie energicznego mieszania utrzymujac temperature ponizej 10°C za pomoca M lazni lodowej. Po zakonczeniu dodawania miesza¬ niny mieszano jeszcze przez 30 minut. Dodano 50 ml chloroformu, mieszanine dalej mieszano ener¬ gicznie, po czym pozostawiono do odstania i roz¬ dzielono warstwy. Faze wodna ekstrahowano 2- 6§ -krotnie porcjami po 20 ml swiezego chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe przemyto 3-krotnie porcjami po 50 ml solanki, suszono (Na8S04) i odparowano pod obnizonym cisnieniem.Koncowe slady rozpuszczalnika ^usunieto pod wy- m soka próznia. Klaczkowate bialawe cialo stale w B015 104 042 16 ilosci 1,85 g rozwinieto na chromatogramie cienko¬ warstwowym otrzymujac jedna glówna plame a w chromatografii gazowocieczowej uzyskano jeden glówny pik,, obydwa odpowiadaly kodeinie. Kode- inonu nie wykryto, jedynie stwierdzono obecnosc nieznacznych ilosci innych substancji alkaloidal- nych.Przyklad XXXIII. Kodeina, Roztwór 6,22 g tebainy w 20 ml kwasu octowe¬ go lodowatego mieszano w temperaturze 15°C i za¬ dano wkraplajac przez okres ponad 5 minut 12,6 ml (3,5 równowaznika) 45°/o (w % wagowych na objetosc) roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym 15 minut, po zakonczeniu doda¬ wania odciagnieto próbke, która zbadano na chro¬ matogramie cienkowarstwowym i stwierdzono, ze reakcja weszla do konca. Mieszanine reakcyjna dodano wówczas „ powoli do mieszanej zawiesiny 62,5 g weglanu sodowego w 150 ml wody utrzymu¬ jac temperature ponizej 5°C. Dodano 250 ml meta¬ nolu i 100 ml wody i zredukowano surowy kode- inon przez dodanie porcjami 0,76 g borowodorku sodowego mieszajac w temperaturze 20°C. Pobra-r no próbke po 16 godzinach i na chromatogramie cienkowarstwowym stwierdzono, ze redukcja zo¬ stala zakonczona. Odsaczono wówczas mieszanine reakcyjna w celu usuniecia nieorganicznych cial stalych, a przesacz zatezono pod obnizonym cisnie¬ niem, az wiekszosc metanolu zostala usunieta. Po¬ zostale cialo stale na filtrze przemyto 10Ó ml chlo¬ roformu i popluczyny chloroformowe uzyto w dwóch równych porcjach do wyekstrahowania kon¬ centratu wodnego. Ekstrakt chloroformowy prze¬ myto 25 ml wody, wysuszono nad siarczanem so¬ dowym i usunieto rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 3,88 g zwiazku tytulowego identycznego z autentyczna próbka co stwierdzono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej i ga¬ zowo-cieczowej. * Przyklad XXXIV. Kodeina Roztwór 2,92 g bezwodnego bromowodoru w 6,5 ml kwasu octowego wkraplano przez okres po¬ nad 5 minut w trakcie mieszania do ochlodzonego na lazni wodnej roztworu 3,11 g tebainy w 12 ml kwasu octowego. Z otrzymanego ciemno czerwo¬ nego roztworu po 5 minutach zaczal sie wytracac osad bromowodorku 8-bromodwuwodorokodeino- nu. Usunieto laznie lodowatej wody a mieszanie kontynuowano przez dalsze 50 minut. W mieszani¬ nie 50 ml wody i 50 ml metanolu ochlodzonej do temperatury 0°C rozpuszczono 27 g piperydyny. Do roztworu tego w trakcie mieszania dodano 370 mg borowodorku sodowego. Do energicznie mieszane¬ go roztworu piperydyna/borowodorek sodowy przez okres ponad 10 minut wkraplano zawiesine bro¬ mowodorku 8-bromodwuwodorokodeinonu utrzy¬ mujac w tym czasie temperature ponizej 0°C. Usu¬ nieto laznie chlodzaca i kontynuowano mieszanie przez dalsze 25 minut. Reakcyjna mieszanine eks¬ trahowano 3 krotnie 50 ml chloroformu. Polaczone ekstrakty przemyto woda, wysuszono (NaiSO*) i od¬ parowano w wyniku czego otrzymano substancje oleista. Badanie tej ostatniej chromatografia cien¬ kowarstwowa i gazowo-cieczowa wykazalo, ze glównym produktem byla kodeina.Przyklad XXXV. Kodeina.W trakcie mieszania do zimnego, o temperaturze —10°C, roztworu 2 g tebainy w 8 ml chloroformu dodano porcjami zimny, o temperaturze —10°C roztwór 1,1 g bezwodnego chlorowodoru w 9 ml kwasu octowego. Dodawanie trwalo przez ponad 2 minuty do zakonczenia, po czym usunieto laznie chlodzaca. Po 1,5 godzinnym mieszaniu wydzielil sie chlorowodorek 8-chlorodwuwodorokodeinonu.Mieszanie kontynuowano przez dalsze 45 minut.Przygotowano i ochlodzono roztwór 7,5 g wodoro¬ tlenku sodowego w mieszaninie 50 ml wody i 50 ml metanolu. Do roztworu dodano 236 mg borowo¬ dorku sodowego.Zawiesine chlorowodorku 8-chlorodwuwodoro¬ kodeinonu w powyzszej zawiesinie reakcyjnej do¬ dano powoli w trakcie energicznego mieszania do roztworu wodorotlenku sodowego (borowodorku sodowego w uwodnionym metanolu utrzymujac gp temperature ponizej 0°C). Po mieszaniu przez 30 minut mieszanine reakcyjna ekstrahowano 4-krot- nie porcjami po 30 ml chloroformu a polaczone ekstrakty przemyto solanka do odczynu obojetnego, osuszono (Na2SC4) i odparowano pod obnizonym a5 cisnieniem. Produkt wysuszono otrzymujac 1,78 g zwiazku tytulowego scharakteryzowanego chroma- togramem cienkowarstwowym i w chromatografii x gazowo-cieczowej. Po rekrystalizacji próbka top¬ niala w temperaturze 151—156°C; widmo w pod- czerwieni bylo identyczne z widmem autentycznej kodeiny.Przyklad XXXVI. Kodeina.Zawiesine 31,1 g tebainy w mieszaninie 100 ml chloroformu i 100 ml ketonu metylowo-etylowego 85 zadano w temperaturze 5°C bezwodnym chlorowo¬ dorem. Cialo stale powoli rozpuscilo sie i po do¬ daniu 26,34 g chlorowodoru otrzymano klarowny zólty roztwór. Reakcja jednakze nie zaszla do kon¬ ca i dalej przepuszczano pecherzyki chlorowodoru. 40 W sumie dodano 36,27 chlorowodoru przez okres ponad 2 godzin. Po dodaniu mieszaniny 200 ml wody otrzymano kremowa zawiesine. Powoli do¬ dano 40 g wodorotlenku sodowego w 200 ml wody, w temperaturze 15°C otrzymujac emulsje. Miesza- 45 nine przefiltrowano i fazy rozdzielono.Przed uzyciem popluczyn do ekstrakcjffazy wo¬ dnej przemyto bibule filtracyjna chloroformem 2- -krotnie porcjami po 150 ml i 3-krotnie porcjami po 100. ml. Zalaczone ekstrakty chloroformowe 50 przemyto 1 n kwasem siarkowym 3-krotnie por¬ cjami po 100 ml. Wykrystalizowalo nieco siarcza¬ nu kodeinonu. Dodano 300 ml metanolu otrzymu¬ jac klarowny brazowy roztwór, który ochlodzono do temepratury 15°C i zalkalizowano 150 ml 2fn K wodorotlenku sodowego. Po przesaczeniu usunieto nierozpuszczalne ciala stale, roztwór zadano w kil¬ ku porcjach 3,8 g borowodorku sodowego. Miesza¬ nine mieszano przez cala noc w temperaturze po¬ kojowej.M Surowa kodeine ekstrahowano chloroformem 1- -krotnie 200 ml i 4-krotnie porcjami po 150 ml.Polaczone ekstrakty wysuszono (NatSOi) i odparo¬ wano uzyskujac 30,4 g klaczkowanego bezowego ciala stalego. Cialo stale rozpuszczono w miesza- n ninie 43 ml z etanolu i 53 ml wody w trakcie mie-104 043 19 20 tografia cienkowarstwowa i widmem w podczer¬ wieni.Przyklad XL. Rromowodorek 8-bromodwu- wodorokodeinonu.Zawiesine 3,11 tebainy w 5 ml acetonu miesza¬ no przy chlodzeniu na lazni lodowej wkraplajac przez okres ponad 5 minut 6,3 ml 45°/o (w °/o wa¬ gowych na objetosc) roztworu bromowodoru w kwasie octowym. Przy koncu dodawania cala te¬ baina rozpuscila sie a po dalszych 5 minutach pro¬ dukt zaczal sie wydzielac. Próbka badana na chro¬ matografie cienkowarstwowym pobrana po 15 mi¬ nutach wykazala, ze reakcja dobiegla do konca.» Produkt odsaczono, przemyto zimnym acetonem i wysuszono pod obnizonym cisnieniem uzyskujac 2,63 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnie¬ nia 181—184°C. PL