Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 9-alkiloamino-erytromycyloamin oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym E oznacza grupe erytromycylowa o wzorze 7, Rj oznacza atom wodoru, prosta lub rozgalezio¬ na grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe benzylowa, R2 oznacza atom wo¬ doru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe fenylowa, R3 oznacza grupe o wzorze 8, w którym R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe monoalkiloaminowa o 1—8 ato¬ mach wegla, prosta lub rozgaleziona grupe dwual- kiloaminowa lacznie o 2—6 atomach wegla, grupe cykloheksyloaminowa, grupe N-alkilo-N-cyklohek- syloaminowa o 1—3 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, grupe dwucykloheksyloaminowa, grupe meto- ksyalkiloaminowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe dwumetoksyalkiloaminowa o 1— 3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe ben- zylo- lub fenyloetyloaminowa, w której pierscien fe_ nylowy moze byc ewentualnie podstawiony 1 lub 2 lub 3 grupami alkoksylowymi o 1—3 atomach wegla, grupe dwubenzylo- lub dwufenyloetyloami- nowa, grupe benzhydryloaminowa, grupe N-metylo- -N-benzyloaminowa, N-fenylo-N-benzyloaminowa, N-metylo-N-fenylo- lub N-etylo-N-fenyloaminowa lub grupe piperydynowa, pirolidynowa, morfolino- wa, piperazynowa, heksametylenoiminowa, tiomor- folinowa lub heptametylenoiminowa, ewentualnie podstawiona grupe metylowa lub benzylowa i R5 oznacza grupe cykloheksyloaminowa, dwualkiloami- nowa o 2—6 atomach wegla, grupe benzyloaminowa, fenyloetyloaminowa, dwubenzyloaminowa, fenoksy- metylo- lub fenoksyetyloaminowa, N-fenylo-N-ben¬ zyloaminowa, N-metylo-N-fenyloaminowa lub pipe¬ rydynowa, pirolidynowa, morfolinowa, piperazyno¬ wa, tiomorfolinowa lub heksametylenoiminowa, e- wentualnie podstawiona grupa benzylowa, atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloheksylowa, benzylo- lub fenyloetylowa, fenylo¬ wa, ewentualnie podstawiona grupa metoksylowa, grupe tienylowa, furyIowa lub pirydylowa, grupe alkilotio o 1—3 atomach wegla ewentualnie podsta¬ wiona grupa metoksylowa lub cyjanowa, grupe ben- zylotio lub fenylotio, które ewentualnie w pierscie¬ niu fenylowym moga byc podstawione grupa mety¬ lowa i jedenjl symboli R4 lub R5 moze oznaczac równiez wolna grupe aminowa, zas n oznacza licz¬ be 0 lub 1. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szcze¬ gólnosci silne dzialanie przeciwbakteryjne. Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie nastepujaco: Dla wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza podstawiona grupe gua- nidynowa (R4 i/lub R5 sa podstawionymi grupami aminowymi), podstawiona grupe amidynowa (R4 102374102 3?4 jest podstawiona grupa aminowa, R5 ozna¬ cza atom wodoru, grupe , alkilowa, grupe cy- kloheksylowa, grupe benzylo- lub fenyloetylo- wa, grupe fenylowa, tienylowa, furylowa lub pirydylowa), lub podstawiona grupe izotiourei- dowa (R4 oznacza podstawiona grupe aminowa, R5 oznacza grupe alkilotio, grupe benzylo- lub fenylo- tio), aminoalkiloa^mino-erytromycyny o wzorze ogól¬ nym 2, w którym Rj, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z sola chlorowcokar- bamidyniowa, sola halogenku kwasu karboksyloimi- dyniowego lub sola S-estru kwasu chlorowcotio- karboimidowego o wzorze ogólnym 3, w którym R'4 i R'5 maja znaczenie podane wyzej dla R4 i R5 i Hal oznacza atom chlorowca, w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór. Reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, takim jak benzen, toluen, chlorobenzen, cztero¬ chlorek wegla, chloroform, chlorek metylenu, ace- tonitryl, z wylaczeniem wilgotnosci, w temperatu¬ rze od —25° do +100°C i w obecnosci srodka wia¬ zacego chlorowcowodór. Jako srodki wiazace chlo¬ rowcowodór stosuje sie równomolowe ilosci trzecio¬ rzedowej organicznej zasady, takiej jak np. trójety- loamina lub zasady nieorganiczne, jak np. wodoro¬ weglan sodowy. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przeprowa¬ dzac w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami. Jako kwasy stosuje sie, np. kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy, octowy, cytrynowy, laurylosul- fonowy, jablkowy. Zwiazki wyjsciowe o wzorze* ogólnym 2 otrzy¬ muje sie przez redukcje cyjano- lub nitroalkiloami- noerytromycyny o wzorze ogólnym 4, w którym Rl, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie i W oz¬ nacza grupe cyjanowa lub nitrowa, za pomoca akty¬ wowanego wodoru, np. w obecnosci subtelnie roz¬ drobnionego metalu, takiego jak pallad, platyna, lub nikiel Raneya. Jezeli W oznacza grupe nitrowa, wówczas powstaja zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym n=0, jezeli W oznacza grupe cyjanowa, Wówczas otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym n=l. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym W stano¬ wi grupe nitrowa, otrzymuje sie przez addycje nie¬ nasyconego nitroalkilenu o wzorze ogólnym 5, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, z erytromycyloamina. Zwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym W ozna¬ cza grupe cyjanowa otrzymuje sie przez addycje nienasyconych nitryli o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym. Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, do ery- tromycyloaminy (R. Ryden i inn. J. med. Chem. 1H, 1059—1060 (1972)). Erytromycyloamine "wytwarza sie przez katalityczne uwodornienie oksymu erytromy¬ cyny (R. H. Massey i inn., J. med. Chem. 17„ 105— 1Q7 (1974)). Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, sa znane z literatury lub mozna je wytwarzac metodami zna¬ nymi z literatury, np. przez reakcje mocznika lub tiomocznika, amidów kwasów karboksylowych lub estrów kwasów dwutiokarbaminowych ze srodkami chlorowcujacymi, takimi jak fosgen, chlorek tio- nylu, pieciochlorek fosforu, w niepolarnym rozpu¬ szczalniku, takim jak benzen, toluen, lub l,2-dwU- chloroetan (H. Ulrich, The Chemistry of Imidoyl Malides, Plenum Press—New York, 1968). Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja warto¬ sciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczegól¬ nosci silne dzialanie wobec gram-dodatnich i gram- ujemnych bakterii. Najbardziej zblizonymi do zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki wyjsciowe. Z tego wzgledu do badan po¬ równawczych na dzialanie przeciwbakteryjne i na toksycznosc uzyto erytromycyne i erytromycyloami¬ ne. Ze zwiazkami tymi porównywano 3 przedsta¬ wicieli zwiazków o wzorze ogólnym 1. Z nizej przy¬ toczonych danych wynika oczywista wyzszosc zwia¬ zków o wzorze 1 w dzialaniu zarówno wobec gram- dodatnich, jak i gram-ujemnych bakterii. Badane substancje sa praktycznie nietoksyczne, poniewaz LD50 znajduje sie znacznie powyzej 1000 mg/kg. Tablica 1 MIC (ug/ml) Zwiazek Erytromycyna Erytromycylo¬ amina N-{3-[l-(heksahy- dro-lH-azepiny- lo-l)-(4-benzylo- piperydylo-1) -metylenoamino]- -propylo}-eryt¬ romycyloamina (przyklad II) N-{3-[(dwuben- zyloamino)-(4- -benzylopipery- dylo-l)-metyle- noamino]-pro¬ pylo}-erytromy¬ cyloamina (przyklad Ilab) N-{3-{bis-(4-ben- zylopiperydylo- -l)-metyleno- -amino]-propylo} -erytromycylo¬ amina (przyklad Ilab) Stapi- lococcus aureus SG, 51 1,25 ;l,25 0,08 0,31 C,31 Sc. aronson 1,25 0,31 0,08 t),31 P,08 Es- cheri- chia coli ATCC 9637 80 80 Pse- udo- mo- nas aeru- gino- sa Hbg 80 80 !10 1'5 40 45 50 65 60102 374 1. Oznaczenie dzialania przeciwbakteryjnego: W przeciwienstwie do erytromycyny i jej dotych¬ czas znanych pochodnych, które dzialaja przewaznie przeciw gram-dodatnim bakteriom, zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku oprócz czes¬ ciowo lepszego dzialania przeciw gram-dodatnim bakteriom wykazuja wyraznie zwiekszone dzialanie w zakresie bakterii gram-ujemnych, np. wobec Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa. Oznacza to, ze nowe pochodne erytromycyny moga byc sto¬ sowane jako antybiotyki o szerokim spektrum. W nastepujacych tablicach podane sa aktywnosci badane in vitro i tolerancje substancji o wzorze ogólnym 1 w przeciwstawieniu do erytromycyny i erytromycyloarniny. Ustalono przy tym minimalne stezenie inhibitora (MIC) wedlug opisanego nizej testu szeregu rozcienczen. Nastepujaca tablica 1 zawiera znalezione wartosci: 2. Oznaczenie orientacyjnych toksycznosci. Grupom po 10 myszy aplikowano porównywane substancje podskórnie w dawkach 500 i 1000 mg/kg i rejestrowano ilosc przypadków padniecia zwie¬ rzat w okresie 14 dni. Nastepujaca tablica 2 za¬ wiera znalezione wartosci: Tablica 2 Substancja Erytromycyna Erytromycyloamina N-{3H[heksahydro-lH- -azepinylo-l)-(4-benzylo- piperydylo-l)-metyleno- amino]-propylo}-erytro¬ mycyloamina N- {3-(dwubenzyloamino)- -(4-benzylopiperydylo- -l)-imetylenoamino]^pro- pylo}-erytromycyloami¬ na N-{3-[bis-(4-benzylo- piperydylo-l)-metyleno- amino]-propylo}-erytro¬ mycyloamina Padniete zwierzeta w okresie obserwacji 500 mg/kg podskórnie 0 0 0 0 0 1000 mg/kg podskórnie 0 0 1 0 0 Wynik: Dla wszystkich substancji w badaniu na myszach, przy stosowaniu podskórnym LD50 100 mg/kg. Badania na dzialanie przeciwbakteryjne prowa¬ dzono w oparciu o test dyfuzyjny na agarze i test szeregu rozcienczen za pomoca metod opisa¬ nych przez P. Klein'a w „Bakteriologische Grundla- gen der chemoterapeutischen Laboratoriumspraxix", Springer-Yerlag, 1957, str. 53—76 i 87—109. Szczególnie dobre, dzialanie przeciwbakteryjne wykazuja jeszcze w stezeniach 0,3—5,0 ug/ml wo¬ bec Staphylococcus aureus SG 511 i Streptococcus aronson i w stezeniach 10—40 ug/ml wobec' Es- 3 cherichia coli, nastepujace np. substancje: N-{3-{heksahydro-lH-azepinylo-l)-(n-oktyloami- no)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamina, N-{3-[(benzyloamino)-(4-benzylopiperydylo-l)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamina, N-{3-[(dwubenzyloamino)-(4-benzylópiperydylo-l)- -metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamina, N- {3-[(furylo-2)-(pirolidynylo-l)-metylenoamino]- -propylo}-erytromycyloamina, N-{3-[a-(dwuetyloamino)-benzylidenoamino]-propy- lo}-erytromycyloamina, N-{3-[l-(heksahydro-lH-azepinylo-l)-2-fenylo-etyli- denoamino]-propylo}-erytromycyloamina, N-{2-[pirolidynylo-l)-(4-benzylopiperydylo-l)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamina, N- {3-{(N-benzylornetyloamino)-metylenoamino]-pi;o- pylo}-erytromycyloamina, N-{3-[(heksahydro-1H-azepinylo-1)-metylenoamino]- -propylo}-erytromycyloamina, N-{3-[l-(dwu-(2-metoksyetylo)-amino)-butylidenoa- mino]-propylo}-erytromycyloamina, N-{2-[l-(dwuetyloamino)-2-fenylo-etylidenoamino]- -etylo} -erytromycyloamina. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w znany spo¬ sób przeprowadzac w zwykle stosowane preparaty farmaceutyczne, np. w roztwory, czopki, tabletki. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych w stoso¬ waniu doustnym 50—500 mg, korzystnie 100—250 mg, dawka dzienna wynosi 0,5—^4 g, korzystnie 1— 2 fi- Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Przyklad I. N{2HXdwumetyloamino)-(metylo- merkapto)-metylenoamino]-etylo} -erytromycyloa¬ mina 40 780 mg (0,001 mola) 2-aminoetylo-erytromycylo- aminy i 0,3 g (0,003 mola( trójetyloaminy w 20 ml absolutnego chlorku metylenu zadaje sie w tem¬ peraturze pokojowej podczas mieszania i wyklucze¬ nia wilgotnosci, roztworem 210 mg (0,0012 mola) 45 chlorku [(dwumetyloamino/-metylomerkapto)]-chlo- rokarboniowego w 10 ml absolutnego chlorku me¬ tylenu, po czym pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez dwie godziny do przereagowania. Roztwór chlorku metylenu wytrzasa sie 3 razy 50 z mala iloscia wody, faze organiczna suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje. Stala pozosta¬ losc poddaje sie chromatografii kolumnowej z za¬ sadowym tlenkiem glinu (chlorek metleno/meta^ nol=15:l). Otrzymuje sie pozadany produkt w po- 55 staci bezbarwnych krysztalów. Wydajnosc:/470 mg (53^/0 wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnie¬ nia: 110—115°C (rozklad). C43H82N4012S (879,23) . Wyliczono: C 58,74 H 9,40 N 6,37 60 znaleziono: 58,69 9,47 6,51 W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a). N-{2-[(pirolidyno)-(metylenomerkaptO)-mety- lenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reak- 65 cje 2-aminopropyloerytromycyloaminy z chlorkiem102 374 7 8 [(pirolidyno)-(metylenomerkapto)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 127°C (rozklad), b). N-{2-[(N-metyloanilino)-metylomerkapto)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje 2-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlor¬ kiem [(N-metyloanilino)-(metylomerkapto)]-chloro- karboniowym. % - Temperatura topnienia: 142—145°C (rozklad) c). N-{2-[pirolidyno)-(2-cyjanoetylomerkapto)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje 2-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlor¬ kiem [(pirolidyno)-(2-cyjanoetylomerkapto)]-chloro - karboniowym. Temperatura topnienia: 131—133°C (rozklad), d). N- {2-[(dwumetyloamino)-(2-metoksyetylomer- kapto)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloami- ne przez reakcje 2-aminopropyloerytromycyloaminy z chlprkiem [(dwumjetyloamino)-(2-metoksyetylomer kapto)]-chlorokarboniowym. - Tempratura topnienia: 127—130°C (rozklad), e). N-{2-[dwumetyloamino)-(p-tolilomerkapto)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje 2-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlor¬ kiem [(dwumetyloamino)-(p-tolilomerkapto)]-chlo- rokarboniowym. Temperatura topnienia: 130—135°C (rozklad), f). N- {2-[(N-metyloanilino)-(p-tolilomerkapto)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje 2-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlor¬ kiem [(N-metyloanilino)-(p-tolilomerkapto)]-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 148—150°C (rozklad), g). N-{2-[(pirolidyno)-(benzylomerkapto)-metyle- noamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reak¬ cje 2-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlorkiem (pirolidyno)-(benzylomerkapto)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 129—130°C (rozklad), h). N- {3-[(pirolidyno)-metylomerkapto)-metyleno- amino]-propylo}-erytromycyloamino przez reakcje 3-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlorkiem [pi- rolidynó)-(metylomerkapto)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 116—118°C (rozklad), i). N-{3-[(N-metyloanilino)-(metylomerkapto)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje '3-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlor¬ kiem [(N-metyloanilino)-(metylomerkapto)]-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 124—126°C (rozklad) j). N-{3-[(pirolidyno)-(benzylomerkapto)-metyle- /noamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje 3-aminopropylo-erytromycyloaminy z chlorkiem [(pi- rolidyno)-(benzylomerkapto)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 130°C (rozklad). Przyklad II. N-{3-[(heksahydro-lH-azepin-l- -ylo)-(4-benzylopiperydylo-1)-metylenoamino]-pro- pylo}-erytromycyloamina Do roztworu 0,79 g (0,001 mola) 3-aminopropylo- ^erytromycyloaminy i 0,24 g (0,0024 mola) trójety- loaminy w 10 ml chlorku metylenu skrapla sie w temperaturze 0°C podczas mieszania i wykluczenia wilgotnosci 0,42 g (0,0012 mola) chlorku [(heksahy- dro-lH-azepin-l-ylo)-(4-bezylopiperydylo-l)]-chlo- rokarboniowego, rozpuszczonego w 5 ml chlorku metylenu. Nastepnie pozostawia sie przez 1 godzine w temperaturze 0°C i przez 2 godziny w tempera¬ turze pokojowe! dla przereagowania. Roztwór reak¬ cyjny przemywa sie woda, faze organiczna suszy sie siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddesty- lowuj'3 w prózni. Pozadany produkt otrzymuje sie za pomoca chromatografii kolumnowej (zasadowy tlenek glinu, chloroform/metanol=20:1) w postaci krystalicznej. Wydajnosc: 0,66 g (60%) wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 121—124°C rozklad). C59H103N5O12 (1074,51) Wyliczono: C 65,95 H 9,66 N 6,52 znaleziono: 65,81 9,74 6,39 Analogicznie wytwarza sie nastepujace zwiazki (przy czym substancje wyjsciowe oznacza sie na¬ stepujaco: 3-aminopropyloerytromycyloamine jako A,2-aminoetyloerytromycyloamine jak B i 2-amino- propylo-erytromycyloamine jako C): a). N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(etyloami- no) -metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydró-lH-azepi- nylo-l)-(etyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 117—120°C (rozklad), b). N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo)-(n-oktylo- amino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloami¬ ne przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydro-lH- -azepinylo-l)-(n-oktyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 112^115°C (rozklad), c). N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(benzhydry- loamino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloa- mine przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydro-lH- -azepinylo-l)-(benzhydryloamino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 131—133°C (rozklad), d). ' N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(dwumety- loamino)-metylenoamino)]-propylo}-erytromycyloa- mine przez reakcje z chlorkiem [(heksahydro-lH- -azepinylo-l)-(dwumetyloamino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 130°C. (rozklad). e). N- {3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(dwume- tyloamino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycylor amine przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydro- -lH-azepinylo-l)-(dwumetyloamino)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 125—128°C (roz¬ klad), f).. N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(dwubenzy- loamino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloa- mine przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydro-lH- -azepinylo-l)-(dwubenzyloamino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 137—140°C (rozklad), g). N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(pirolidy- nylo-l)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloami- ne przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydro-lH-a- zepinylo-l)-(pirolidynylo-l)]-chlorokarboniowym. Tempratura topnienia: 111—114°C (rozklad), h). N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(piperydy- lo(-l-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje: A z chlorkiem [(heksahydro-lH-aze- pinylo-l)-(piperydylo-l)]-chlorokarboniowym. Tem¬ peratura topnienia: 127—130°C (rozklad), i). N-{3-[(dwu-heksahydro-lH-azepinylo-l)-mety- lenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [dwu-(heksahydro-lH-azepin- -l-ylo)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 122—124°C (rozklad), j). N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(N-metylo- anilino)-metylenoamino]-propylo} -erytromycyloami- i$ .20 315 43 ,45 50 55 60 35102374 9 /; 10 ne przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydrO-lH- -azepinylo-l)-(N-metylo-anilino)]-chlorokarbonio- wym. .:.':¦ ¦¦.-'.'¦¦ Temperatura topnienia: 115°C (rozklad), k) N-{3-[(heksahydro-lH-azepinylo-l)-(4-metylopi- perydylo-l)-metylenoamino]-propylo}-erytromycylo- amine przez reakcje A z chlorkiem [(heksanydro- -lH-azepinylo-l)-(4-metylopiperydylo-l)]-chlorokar- boniowym. Temperatura topnienia: 118—120°C (roz¬ klad), 1). N-{3-[(benzyloamino)-(dwucykloheksyloamino)- -metylenoamino]-propylo} -erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(benzyloamino)-dwucyklo- heksyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura .topnienia: 136—138°C (rozklad), m). N-{3-[(benzyloamino)-(4-benzylopiperydylo-l)- -metylenoamino]-propylo} -erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [benzyloamino)-(4-benzylo- piperydylo-l)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 105—109°C (rozklad), n). N- {3-[(benzyloamino)-(heksahydro-lH-azepiny- lo-l)-metyloamino]-propylo}erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(benzyloamino)-(hek- sahydro-lH-azepin-l-ylo)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 115—118°C (rozklad), o). N-{3-[(fenyloetyloamino)-(heksahydro-lJI-aze- pinylo-l)-metylenbamino]-propylo}-erytromycylo- amine przez reakcje A z chlorkiem [(fenyloetylo- amino)-(heksahydro-lH-azepinylo-l)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 109—112°C (roz¬ klad), p). N-{3-[(fenoksyetyloamino)-(heksahydro-lH-a- zepiriylo-l)-metylenoamino]-propylo}-erytromycylo- amine przez reakcje A z chlorkiem [(fenoksyetylo- amino)-(heksahydro-lH-azepinylo-l)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 112—120°C (rozklad), q). N-{3-{(cykloheksyloamino)-(heksahydro-lH-a- zepinylo-1)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloa¬ mine przez reakcje A z chlorkiem [(cykloheksylo- amino)-(heksahydro-lH-azepinylo-l)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura 119—124°C (rozklad), ' r). N-{3-[bis-(dwumetyloamino)-metylenoamino]- -propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [bis-(dwumetyloamino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 110°C (rozklad), s). N-{3-[(dwuetyloamino)-(dwubenzyloamino)-me- tylenodwuamino]-propylo} -erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwumetyloamino)-(dwuben- zyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura top¬ nienia: 116—119°C (rozklad), • t). N-{3-[(dwumetyloamino)-(pirolidynylo-l)-mety- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [(dwumetyloamino)-(pirolidy- nylo-l)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 135°C (rozklad), u). N-{3-[(dwumetyloamino)-(morfolinylo-4)-mety- lenoamino]-propylo}-erxytromycyloamine przez reak¬ cje A z chlorkiem [(dwumetyloamino)-(morfolinylo- -4)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 125°C (rozklad), ' v). N-{3-[(dwumetylpamino)-(N-metyloanilino)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [(dwumetyloamino)-(N-metylo- anilino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 134—135°C (rozklad), w). N-{3-[(dwubenzyloamino)-dwuetyloamino)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)-(dwuety- loamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 130°C (rozklad), x). N-{3H;(dwubenzyloamino)-(bis-)2-metoksyetylo(- -amino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloami- ne przez reakcje A z chlorkiem [(dwubenzyloami- no)-(bis-)2-metoksyetylo(-amino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 95°C (rozklad), y). N-{3-[(bis-)dwubenzyloamino(-metlenoami- no)]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(bis-dwubenzyloamino)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 141—143°C (roz¬ klad), s). N-{3-[(dwubenzyloamino)-(pirolidynylo-l)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez Re¬ akcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)-(pirolidy- nylo-l)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 125°C (rozklad), aa). N-{3-[(dwubenzyloamino)-(piperydylo-l)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)-(pipery- dylo-l)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 120—123°C (rozklad), ab). N-{3-[(dwubenzyloamino)-(4-benzylopiperydy- lo-l)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)- -(4-benzylopiperydylo-l)]-chlorokarboniowym. Tem¬ peratura topnienia: 118°C (rozklad), ac). N-{3-[(dwubenzyloamino)-(morfolinylo-4)-me- tylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)-(morfoli- no-4)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 123—125°C (rozklad), ' ad). N- {3-[(dwubenzyloamino)-(4-metylopiperazy- nylo-l)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloami- ne przez reakcje A z chlorkiem [(dwube^hzyloami- no)-(4-metylopiperazynylo-4)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 119—122°C (rozklad), ae). N-{3-((dwubenzyloamino)-(tiomorfolinylo-4)- -metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)-(tiomor- folino-4)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 129—132°C (rozklad), af). N- {3-[(dwubenzyloamino)-(N-metyloanilino)- -metylenoamino]-propylo} -erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)-(N-me- tyloanilino)]-chlorokarboniowym. Temperatura top¬ nienia: 115°C (rozklad), ag). N-{3-[(N-metyloanilino)-(N-metylo-etylohek- syloamino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycylo- amine przez reakcje A z chlorkiem [(N-metyloanili- no)-(N-metylo-cykloheksyloamino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 120°C (rozklad), ah). N-{3-[(N-metyloanilino)-(pirolidynylo-l)-me- tylenoimino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [(N-metyloanilino)-(pirolidyny- lo-l)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 122—125°C (rozklad), ai). N-{3-[(bis-)N-metyloanilino(-metylenoamino)]- -propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z ,li5 i ao 40 45 50 65 60102 374 11 12 chlorkiem [(bis-)N-metyloanilino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 138—140°C (rozklad), aj). N-{3-[(N-benzyloanilino)-(pirolidynylo-l)-me- tylenoamine]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [(N-benzyloanilino)-(pirolidy- nylo-l)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 117—119°C (rozklad), ak). N-{3-[(N-benzyloanilino)-(heksahydro-lH-aze- pinylo-l)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloa- mine przez reakcje A z chlorkiem [(N-benzyloani- lino)-(heksahydro-lH-azepinylo-l)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 123—126°C (rozklad), al). N- {3-[bis-(4-benzylopiperydylo-l)-metylenoa- mino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [bis-(4-benzylo-piperazynylo-l)]-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 128—130°C (rozklad), am). N-{3-[(4-benzylopiperydylo-l)-(pirolidynylo- -l)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(4-benzylopiperydylo- -l)-(pirolidynylo-l)]-chlorokarboniowym. Tempera¬ tura topnienia: 122°C (rozklad), an). N-{2-[(benzyloamino)-(dwumetyloamino)-me- tylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reak¬ cje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(dwumetyloami- no]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 118—119°C (rozklad), ao). N- {2-[(benzyloamino)-(dwuetyloamino)-mety- lenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(dwuetyloamino)]- -chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 116— 118°C (rozklad), ap). N-{2-[(benzyloamino)-(dwuizopropyloamino)- -metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(dwuizopro- pyloamino)]-*chlorokarboniowym. Temperatura top¬ nienia: 111—112°C (rozklad), aq). N-{2-[(benzyloamino)-(dwu-)2-metoksyetylo(- -aminometylenoamino)]-propylo}-erytromycyloami¬ ne przez reakcje C z chlorkiem [(benzyloamino)- -(dwu-)2-metoksyetylo(-amino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 109—111°C (rozklad), ar). N-{2-[(benzyloamino)-(tiomorfolinylo-4)-mety- lenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reak¬ cje C z chlorkiem [(benzyloamino)-(tiomorfolinylo- -4)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 121—124°C (rozklad), as). N-{2n[(benzyloamino)T2-(etylo-cykloheksyloa- mino)-metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(N- -etylocykloheksyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 119—124°C (rozklad), at). N-{2-[(benzyloamino)-(N-fenylobenzyloamino)- -metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(N-fenylo- benzyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 126—128°C (rozklad), au). N-{2-[(benzyloamino)-(4-benzylopiperazyny- lo-l)-metylenoaminoJ-etyló} -erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(4- -benzylopiperazynylo-1)]-chlorokarboniowym. Tem¬ peratura topnienia: 117—119°C (rozklad), av). N-{2-[(benzyloamino)-(N-metylo-2-benzyloa- mino)-metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(N- -metylobenzyloamino)]-chlorokarboniowym. Tempe¬ ratura topnienia: 128—130°C (rozklad), aw). N-{2-[(benzyloamino)-(N-etylobenzyloamino)- -metylenoamino]-etylo} -erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(N-etylo- benzyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 122—123°C (rozklad), ax). N-{2-[(pirolidynylo-l-)-(etyloamino)-metyle- noamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reak¬ cje C z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(etyloamino)]- -chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 110— 111°C (rozklad), ay). N-{2-[(pirolidynylo-l)-(dwuetyloamino)-mety- lenoaminc]-propylo}-erytromycyloamine przez reak¬ cje C z chlorkiem {(pirolidynylo-l)-(dwuetyloami- no)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 107—108°C (rozklad), az). N-{2-[(pirolidynylo-l)-(n-butyloamino)-mety- lenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje C z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(n-butyloami- no)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 113°C (rozklad), ba). N-{2-[(pirolidynylo-l)-(III-rzed.butyloamino)" -metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje C z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(III-rzed.bu- tyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura top¬ nienia: 105—109°C (rozklad), bb). N-{2-[dwu-(pirolidynylo-l)-metylenoamino]- -propylo}-erytromycyloamine przez reakcje C z chlorkiem [dwu-(pirolidynylo-l)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 104—110°C (rozklad), be). N-{2-[(pirolidynylo-l-)-(cykloheksyloamino)- -metylenoimino]-propylo} -erytromycyloamine przez reakcje C z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(cyklohek- syloamino)]-chlorokarboniowym. - Temperatura top¬ nienia: 116—119°C (rozklad), bd). N-{2-[(pirolidynylo-l)-(3,4,5-trójmetoksyben- zyloamino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycylo¬ amine przez reakcje C z chlorkiem [(pirolidynylo- -l)-(3,4,5-trójmetoksybenzyloamino]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 124—127°C (rozklad), be). N-{2-[(pirolidynylo-l)-(4-benzylopiperydylo- -l)-metylenoamino]-propylo} -erytromycyloamine przez reakcje C z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(4- -benzylopiperydylo-1)]-chlorokarboniowym. Tempe¬ ratura topnienia: 120°C (rozklad), bf). N-(2-[(N-metylo-anilino)-(dwumetyloamino)- -metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(N-metylo-anilino)-(dwume- tyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura top¬ nienia: 129—132°C (rozklad), bg). N-{2-[(cykloheksyloamino)-(dwucykloheksylo- amino)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloami¬ ne przez reakcje C z chlorkiem [(cykloheksyloami- no)-(dwucykloheksyloamino)j-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 126—127°C (rozklad), bh). N-{2-[(cykloheksyloamino)-(4-benzylopipery- dylo-1)-metylenoamino]-propylo}-erytromycyloami¬ ne przez reakcje C z chlorkiem [(cykloheksyloami- no)-(4-benzylopiperydylo-l)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 124—125°C (rozklad), bi). N-{2-[(4-benzylopiperydylo-l)-(n-butyloami- no)-metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(4-benzylopiperydylo- 40 45 50 55 60ls ióz m u -l)-(n-butyioamino)]-chlorokarboniowym. Tempera¬ tura topnienia* 119—120°C (rozklad), bj). N-{2-[(4-benzylopiperydylo-l)-(III-rzed.buty- loamino)-metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(4-benzylopiperydylo- -l)-(III-rzed.butyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 113—116°C (rozklad), bk). N- {2-[(4-benzylopiperydylo-l)-(dwucyklohek- syloamino)-metylenoamino]-etylo}-erytromycyloa- mine przez reakcje B z chlorkiem [(4-benzylopipe- rydylo-l)-(dwucykloheksyloamino)]-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 125—132°C (rozklad). Przyklad III. N-{3-{(furylo-2)-(pirolidynylo-l)- -metylenoamino]-propylo}-erytromycyloamina Roztwór 1,58 g (0,002 mola) 3-aminopropyloery- tromycyloaminy i 0,6 g (0,006 mola) trójetyloaminy w 20 ml chlorku metylenu w temperaturze poko¬ jowej podczas mieszania i wykluczania wilgotnosci, zadaje sie 0,66 g (0,003 mola) chlorku [(furylo-2)- -(pirolidynylo-l)]-chlorokarboniowym, rozpuszczo¬ nym w 10 ml chlorku metylenu, po czym pozosta¬ wia sie do przereagowania przez 0,5 godziny w tej samej temperaturze. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie w prózni i po¬ zadany produkt wyodrebnia sie z pozostalosci za pomoca chromatografii kolumnowej (tlenek glinu zasadowy, chloroform/metanol = 75 : 1) w postaci bialych krysztalów. Wydajnosc: 0,67 g (36°/a wy¬ dajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 95— 100°C (rozklad). C49H86N4013 (939,26) Wyliczono: C 62,65 H 9,22 N 5,95 znaleziono: 62,81 9,29 6,08 Analogicznie wytwarza sie nastepujace substan¬ cje: (substancje wyjsciowe aminopropyloerytromy- cyloamine oznaczono jako A, 1,2-aminoetyloerytro- mycyloamine jako B i 2-aminopropyloerytromycy- loamine jako C): a). N-{3-[(dwumetyloamino)-metylenoamino]-pro- pylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlor¬ kiem (dwumetyloamino)-chlorokarboniowym. Tem¬ peratura topnienia: 124°C (rozklad), b). 2-{3-[(benzylometyloamino)-metylenoamino]- -propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem (benzylometyloamino)-chlorokarbonio- wym. Temperatura topnienia: 121—123°C (rozklad), c). N-{3-[pirolidynylo-l)-metylenoamino]-propy- lo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem (pirolidynylo-l)-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 118—120°C (rozklad), d). N-{3-[(pirydylo-l)-metylenoamino]-propylo}-e- rytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem (pi- perydylo-l)-chlorokarboniowym. Temperatura top¬ nienia: 121°C (rozklad)* e). N- {3-[(heksahydro-lH-azepin-l-ylo)-metyloa- mino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem (heksahydro-lH-azepin-l-ylo)-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 120—123°C (rozklad), f). N-{3-[(morfolino-4)-metylenoamino]-propylo}- -erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem (morfolino-4)-chlorokarboniowym. Temperatura top¬ nienia: 124°C (rozklad), g). N-{3-[l-(dwumetyloamino)-etylidenoamino]- -propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z -25 45 50 55 60 chlorkiem [(dwumetyloamino)-(metylo)]-chlorokafx- boniowym. Temperatura topnienia: 120°C (rozklad), h). N-{3-[l-(dwumetyloamino)-etylidenoamino]- -propylo} -erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem f(dwuetyloamino)-(metylo)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 103°C (rozklad), i). N-{3-[l-(N-benzylometyloamino)-etylidenoami- no]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(N-benzylometyloamino)-(metylo)]-chlo- rokarboniowym. Temperatura topnienia: 118—120°C (rozklad), j). N-{3-[l-(pirolidynylo-l)-etylidenoamino]-propy- lo}-erytromycyloamine przez reakcje Az chlorkiem [(pirolidynylo-l-)-(metylo)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 124—126°C (rozklad), k). N-{3-[l-heksahydro-lH-azepin-l-ylo)-etylide- noamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [heksahydro-lH-azepin-l-ylo)-(me- tylo)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienja: 132—134°C (rozklad), 1). N- {3-[l-(dwumetyloamino)-butylidenoamino]- -propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwuetyloamino)-(propylo)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 123°C (rozklad), m). N-{3-[l-(dwu-)-2-metoksyetylo(-amino)-butyli- denoamino]-propylo}-erytromycyloamine przez re¬ akcje A z chlorkiem [dwu-(2-metoksyetylo)-amino(- -propylo)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnie¬ nia: 111—114°C (rozklad), n). N-{3-[l-(pirolidynylo-l)-bvutylidenoamino]-pro- pylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlor¬ kiem ,[(pirolidynylo-4)-(propylo)]-chlorokarbonioH wym. Temperatura topnienia: 128—130°C (rozklad), o). N-{3-[l-(dwuetyloamino)-2-fenylo-etylidenoa- mino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwumetyloamino)-(benzylo)]-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 105—107°C (rozklad), p). N-{3-[l-(dwubenzyloamino)-2-fenyloetylidenoa- mino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwubenzyloamino)-(benzylo)]-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 116—118°C (rozklad), q). N-{3-[l-(pirolidynylo-l)-2-fenyloetylidenoami- no]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(benzylo)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 126—128°C (roz¬ klad), r). N-{3-[l-(heksahydro-lH-azepin-l-ylo)-2-fenylo- etylidenoamino]-propylo} -erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(heksahydro-lH-azepin-1- -ylo)-benzylo]-chlorokarboniowym. Temperatura to¬ pnienia: 114—117°C (rozklad), s). N-{3-[<«-(dwuetyloamino)-benzylidenoamino]- -propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem f(dwuetyloamino)-(fenylo)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 109—112°C (roz¬ klad), t). N-{3-[a-(pirolidynylo-l)-benzylidenoamino]-pro- pylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlor¬ kiem [(pirolidynylo-l)-(fenylo)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 132°C (rozklad), u). N-{3-[a-(pirolidynylo-l)-(o-metoksy)-benzylide- noamino]-propylo}-erytromycyloamine przez reak¬ cje A z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(o-metoksyfeny-iS 162 374 ifi ló)]-chicrokarboniowym. Temperatura topnienia: 132—134°C (rozklad), v). N-{3-[(dwumetyloamino)-(tienylo-2)-metyleno- amino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(dwuetyloamino)-(tienylo-2)]-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia 117—118°C (rozklad), w). N-{S-[(pirolidynylo-l)-(tienylo-2)-metylenoami- nd]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(pirolidynylo-l)-(tienylo-2)]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 133—135°C (roz¬ klad), x). N-{3-[(pirolidylo-3)-(pirolidynylo-l)-metyleno- amino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje A z chlorkiem [(pirydylo-3)-(pirolidynylo-l)]-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 112°C (roz¬ klad), y). N-{2-[(heptahydro-lH-azepin-l-ylo)-metyleno- amino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem (heptahydro-lH-azepin-l-ylo)-chloro- karboniowym. Temperatura topnienia: 118—119°C (rozklad), a). N-{2-[(heksahydro-lH-azepin-l-ylo)-metyleno- amino]-propylo}-erytromycyloamine przez reakcje C z chlorkiem (heksahydro-lH-azepin-l-ylo)-chlo- rokarboniowym. Temperatura topnienia: 114—116°C (rozklad), aa). N-{2-[(cykloheksylo)-(pirolidynylo-l)-metyle- noamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(cykloheksylo)-(pirolidynylo-l)]-chlo- rokarboniowym. Temperatura topnienia: 121—122°C (rozklad), ab). N-{2-[(benzyloamino)-(cykloheksylo)-metyle- noamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(benzyloamino)-(cykloheksylo)]-chlo- rokarboniowym. Temperatura topnienia: 117°C (roz¬ klad), ac). N- {2-[(cykloheksylo)-(m,p-dwumetoksyfenylo- amino)-metylenoamino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(cykloheksylo)-(m,p- -dwumetoksybenzyloamino)]-chlorokarboniowym. Temperatura topnienia: 128—130°C (rozklad), ad). N-{2-[l-(dwuetyloamino)-2-fenyloetylidenoa- mino]-etylo}-erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(dwuetyloamino)-benzylo]-chlorokarbo- niowym. Temperatura topnienia: 117—119°C (roz¬ klad), ae). N-{2-[l-(m,p-dwumetoksybenzyloamino)-2-fe- nylo-etylidenoamino]-etylo} -erytromycyloamine przez reakcje B z chlorkiem [(m,p-dwumetoksyben- zyloamino)-benzylo]-chlorokarboniowym. Tempera¬ tura topnienia: 124—128°C (rozklad). u HO = 0— N^O i7 ^n \ 1 1 3— HN— HO - HO-H 2 ^P2f1 1°H + /'a" lOH-O s jpzn ^ ztt 1 J — HH — H -)_LlcS|-i-~)') — N^H i, jpzn ld 2a 3— HN-HO-HO—U(sHO)-cd U% ?oi1Ó2 374 NC— c = ch I I R2 ^ Uzór 6 CH N(CH.)o UzeSr 7 R, • N = C : Llzdr 8 CH3 OCH3 DN-3, z. 126/79 Cena 45 z! PL PL PL PL