Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych indolizyny o ogólnym wzo^ rze 1, w którym R oznacza prosty lub rozgalezio¬ ny rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, rodnik fenyIowy, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu, rodnik metoksyfenylowy lub rodnik metylofenyIowy, ewen¬ tualnie podstawiony w pierscieniu aromatycznym atomem fluoru, chloru lub bromu, a Ri i Rg, któ¬ re sa rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym R3 i R4 maja takie samo zna¬ czenie i oznaczaja kazdy atom wodoru lub rodnik metylowy, Am oznacza grupe dwumetyloaminowa, dwuetyloaminowa, dwu-n-propyloaminowa, dwu-n- -butyloaminowa, morfolinowa, piperydynowa, piro- lidynowa lub 4-metylopiperazynowa, a n oznacza liczbe calkowita 2—6, oraz ich farmaceutycznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami, na przy¬ klad takich jak szczawiany, chlorowodorki lubme- tanosulfoniany. Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie jako skladniki preparatów farmaceutycznych lub wete¬ rynaryjnych zawierajacych jako skladnik aktywny co najmniej jedna pochodna indolizyny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. addycyj¬ na z kwasem, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik lub zaróbke. Pochodne indolizyny o wzorze 1 posiadaja uzy¬ teczne wlasciwosci farmakologiczne, nadajace im znaczna wartosc w leczeniu pewnych patologicz- Z nych i innych nienormalnych stanów serca, zwla¬ szcza w przypadku czestoskurczu zatokowego, wy¬ wolywanego róznymi przyczynami. Zwiazki o wzorze 1 posiadaja równiez wlasciwo¬ sci, które czynia je bardzo przydatnymi do lecze¬ nia dusznicy bolesnej. Podobnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 na¬ daja sie do leczenia niemiarowosci pracy serca róz- nego pochodzenia. Tak wiec, zwiazki ó wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do leczenia patologicznych stanów serca, a zwlaszcza czestoskurczu, dusznicy bolesnej i nie¬ miarowosci przez podawanie pacjentom skutecznie dzialajacej dawki co najmniej jednej pochodnej indolizyny o wzorze 1 lub jej farmaceutycznie do¬ puszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Przy poda¬ waniu doustnym korzystna dzienna dawka poda¬ wana pacjentowi o ciezarze 60 kg wynosi 100—300 mg skladnika czynnego a przy podawaniu poza¬ jelitowym — 2—3 mg skladnika czynnego. Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez kondensacje, korzystnie w obojetnym srodowisku takim jak np. aceton lub metyloetyloketon, soli metalu alkalicznego, korzyst¬ nie soli potasowej lub sodowej, podstawionej in¬ dolizyny o wzorze 3, w którym R ma poprzednio podane znaczenie, a R5 i Re, rózniace sie miedzy soba oznaczaja atom wodoru lub rodnik benzoilo- wy o wzorze 4, w którym R3, i R4 maja poprze¬ dnio podane znaczenie, z dwubromoalkanem o wzo- 102229rze Br(CH2jnBr, w którym n ma poprzednio po¬ dane znaczenie z wytworzeniem podstawionej bro- moalkoksybenzoiloindolizyny o wzorze 5, w któ¬ rym R ma poprzednio podane znaczenie, a Ry i Rs, rózniace sie miedzy soba, oznaczaja atom wodoru lub rodnik benzoilowy o wzorze 6, w którym R3, R4 i n maja poprzednio podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 5 kondensuje sie z drugorzedowa amina o wzorze HAm, w którym Am ma poprzednio podane znaczenie, korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, takim jak np. benzen lub toluen, wytwarzajac zadana pochodna indolizyny o wzorze 1, i ewentualnie poddaje sie ja reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym wytwa¬ rzajac farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyj¬ na tego zwiazku z kwasem. Stosowany jako substancja wyjsciowa zwiazek o wzorze 3 wytwarza sie przez hydrolize w srodo¬ wisku alkalicznym pochodnej indolizyny o wzorze 7, w którym R ma poprzednio podane znaczenie a R9 i Rio, rózniace sie miedzy soba, oznaczaja atom wodoru lub rodnik 4-tosyloksylowy o wzorze 8, w którym R3 i R4 maja poprzednio podane znaczenie, a Ts oznacza grupe p-toluenosulfonylowa. Zwiazki o wzorze 7, w zaleznosci od ich budowy chemicznej, wytwarza sie dwoma róznymi sposo¬ bami. Pierwszy z nich dotyczy wytwarzania zwiazków o wzorze 7, w którym R9 oznacza rodnik o wzorze 8, a Ria oznacza atom wodoru i polega na reakcji w obecnosci chlorku glinu 3-aeetylo-2-R-indólizyny, w której R ma poprzednio podane znaczenie, z po¬ chodna chlorku benzoilu o wzorze 9, w którym R3, R4 i Ts maja poprzednio podane znaczenie, i hy¬ drolizie otrzymanego zwiazku prowadzacej do wy¬ tworzenia odpowiadajacego mu dwuketonu z na¬ stepnym usunieciem w sposób selektywny grupy a- cetylowej przez dzialanie stezonym kwasem sol¬ nym, co prowadzi do otrzymania zadanego zwiazku o wzorze 7. Sposób ten jest opisany przez Rosseelsa i in. w Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579. Drugi z tych sposobów polega na wytwarzaniu zwiazków o wzorze 7, w którym R9 oznacza atom wodoru, a R^o oznacza rodnik o wzorze 8 i polega na kondensacji w srodowisku aprotycznym pochod¬ nej chlorku benzoilu o wzorze 9 z 2-R-indolizyna, w której R ma poprzednio podane znaczenie, jak opisano w publikacji D. O. Hollanda i J. M. C. Nay- lera w J. Ghem. Soc. 1955, 1504. Pochodna chlorku benzoilu o wzorze 9, w którym ft$ i R4 oznaczaja atomy wodoru jest zwiazkiem znanym (patrz J. Am. Ghem. Soc. 78, 2543, (1956)). Inne zwiazki o wzorze 9, w którym R3 i R4 ozna¬ czaja rodniki metylowe, mozna otrzymac sposobem opisanym w cytowanej publikacji. Wymienione poprzednio 3-aoetylo-2-R-indolizyny mozna wytwarzac, poddajac reakcji odpowiednia 2-R-indolizyne z bezwodnikiem octowym w obec¬ nosci octanu soduj jak opisal E. T. Borrows i in., J. Chem. Soc. 1946, 1069. Sposród wspomnianych poprzednio 2-R-indolizyn pochodne 2-alkilowe sa zwiazkami znanymi, opi¬ sanymi zarówno przez Dainisa i in. w Austr. J. Chem. 1972, 25, 1025 jak i przez Rosseelsa i in. w Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 579. Mozna je wy- i twarzac z chlorku l-karboetoksymetylo-z-metyló- pirydyniowego, odpowiedniej soli sodowej o wzo¬ rze R-COONa i bezwodnika o wzorze (R-CO^O, w którym R oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla. Jesli chodzi ó 2-aryloindolizyny, to niektóre z tych zwiazków sa znane z cytowanej publikacji Rosseelsa i in. w Eur. J. Med. Chem. Inne wy¬ twarza sie w znany sposób. Na przyklad, 2-arylo- indolizyny mozna wytwarzac, poddajac reakcji 2- -pikoline z l-R-bromoetanonem-2 i nastepnie cy- klizacje otrzymanej pochodnej pikoliny wodorowe¬ glanem sodowym. Wiadomo, ze zwiazki heterocykliczne zawierajace Ji5 lancuch alkiloaminoalkosybenzoilowy sa stosowane do leczenia patologicznych stanów 1 serca. Mozna tu przytoczyc opisy patentowe Wielkiej Brytanii nr. nr. 995 367 i 1 357 212, dotyczace odpowiednio dwu- alkiloaminoalkoksybenzoilobenzofuranów i dwualki- loaminoalkoksybenzoilobenzotiofenów. Cecha cha¬ rakterystyczna tych zwiazków jest to, ze zawie¬ raja w czasteczce podstawowy pierscien heterocy¬ kliczny, w którym .heteroatomem jest atom tlenu lub siarki. Stwierdzono ponadto, ze dwualkiloami- 23 noalkilobenzoiloindole i pirydyny nie posiadaja zad¬ nego dzialania farmakologicznego, które mogloby czynic je przydatnymi do leczenia chorób serca. Na przyklad, próby farmakologiczne, prowadzone z po¬ nad 75 pochodnymi indolu o omawianej budowie chemicznej wykazaly, ze sa one calkowicie pozba¬ wione dzialania przeciw dusznicy bolesnej. Wydawalo sie, ze zastapienie reszty benzofura- nylowej lub nezotienylowej w dwualkiloaminoalko- ksybenzoilobenzofuranach lub benzotiofenach przez powszechnie stosowany rodnik heterocykliczny za¬ wierajacy azot, taki jak indol lub pirydyna nie mo¬ ze prowadzic do zwiazków o dzialaniu farmakolo¬ gicznym, nadajacym' sie do leczenia dusznicy bo¬ lesnej. 40 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zastapienie reszty heterocyklicznej dwualkiloaminoalkoksybenzoiloben- zofuranów i benzotiofenów reszta heterocykliczna zawierajaca azot, mianowicie reszta indolizynowa, daje zwiazki o silnych wlasciwosciach farmakolo- 45 gicznych, nadajacych sie do leczenia wad serca. Jest to tym bardziej nieoczekiwane, ze dotychczas uwazano reszte indolizynowa za praktycznie bez¬ uzyteczna w dziedzinie farmacji. Sposobu wytwa¬ rzania pochodnych indolizyny wedlug wynalazku 80 ani ich dzialania farmakologicznego nie mozna bylo w zadnym razie wyredukowac ze znanego stanu techniki. Jak wspomniano poprzednio, pochodne indolizy¬ ny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wy- 55 kazuja wlasciwosci farmakologiczne, które czynia je przydatnymi do leczenia czestoskurczu zatoko¬ wego, dusznicy bolesnej i niemiarowosci pracy ser¬ ca. Czestoskurcz zatokowy wywolywany jest wzra- $° stajaca rytmicznoscia wezla zatokowego, powodo¬ wane glównie przez zmniejszenie napiecia nerwu blednego lub stymulowanie nerwów ukladu wspól- czulnego. Wystepowanie takiego czestoskurczu za¬ tokowego stwierdzono na przyklad w przypadku 65 stanów nadczynnosci tarczycy i stanów hyposym-ii S patiokotonicznych, w których obnizenie szybkosci pracy serca jest wysoce pozadane dla zdrowia pa¬ cjenta. Dlatego oczywiste jest, ze zwiazki zdolne do sku¬ tecznego zwalczania czestoskurczu stanowia war¬ tosciowy dodatek srodków leczniczych, stosowa¬ nych do leczenia patologicznych i innych nienormal¬ nych stanów serca. Sposród leków, zwykle stosowanych do zmniej¬ szania czestoskurczu, mozna wymienic srodki blo¬ kujace reoeptory /?. Produkty te zmniejszaja jednak ilosc tlenu, dostarczana do miesnia sercowego i ha¬ muja prace serca, co moze powodowac niepozada¬ ne efekty uboczne, takie jak niewydolnosc i obni¬ zenie pracy serca. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku w przeciwienstwie do zwiazków znanych nie po¬ siadaja dzialania hamujacego prace serca i nie wy¬ woluja takich efektów ubocznych, stanowia wiec postep w stosunku do wymienionych srodków blo¬ kujacych. Jesli chodzi o dusznice bolesna to stwierdzono (R. Charlier, Nouvelle Presse Medicale, 1974, 3, str. 2407—2410) klinicznie, ze uklad miesnia sercowego u pacjentów cierpiacych na dusznice wykazuje na¬ stepujace wady: miesien sercowy podczas ataku dusznicy bolesnej zuzywa zbyt duzo tlenu w po¬ równaniu z pacjentami nie cierpiacymi na to scho¬ rzenie, doplyw krwi do miesnia sercowego w po¬ równaniu z osobami zdrowymi jest zmniejszony, atak dusznicy bolesnej w ponad 95°/o wywolywa¬ ny jest przez bodzce dzialajace na wspólczulny u- klad nerwowy, a praca miesnia sercowego jest ha¬ mowana, jesli chodzi o role, jaka spelnia w krwio- biegu, to znaczy wydajnosc jego jest obnizona za¬ równo , podczas ataku jak i podczas odpoczynku. W swietle przedstawionych wyników badan kli^ nicznych logiczne jest zadanie, aby srodki przeciw- dusznicowe zdolne byly do usuwania lub co naj¬ mniej lagodzenia tych zaburzen w dzialaniu serca w ukladzie krwionosnym, które sa charakterystycz¬ nymi objawami dusznicy. Stwierdzono, ze kryteriom tym odpowiadaja zwiazki, otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku. Naleza one do najbardziej skutecznych w zwal¬ czaniu dusznicy bolesnej i w dlugotrwalych lecze¬ niach stanów dusznicowych. Do zwiazków ó najsilniejszym dzialaniu przeciw- dusznicowym, wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, nalezy zwlaszcza 2-etylo-3n(4)-3-dwu-n-bu- tyloaminopropoksy(benzoilo)indolizyna w postaci wodnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, takiej jak np. chlorowo¬ dorek lub metasulfonian. Zwiazek ten, zwany dalej zwiazkiem A, w próbach farmakologicznych wyka¬ zuje calkowita game wlasciwosci, zadanych dla u- suwania lub lagodzenia czterech zasadniczych nie¬ wydolnosci stanowiacych charakterystyczne objawy dusznicy. Zwiazek A zdolny jest do: zmniejszenia zuzycia tlenu przez miesien sercowy, poniewaz jed¬ noczesnie obniza czestotliwosc bicia serca i cisnie¬ nie tetnicze krwi, zwieksza doplyw krwi do miesnia sercowego, wywiera dzialanie przeciwadrenergiczne, charakteryzujace sie czesciowym zapobieganiem za¬ klóceniom w krwiobiegu, wywolywanym przez 6 stymulacje a i ^-receptorów, to znaczy nadcisnie¬ niu, czestoskurczowi i zwiekszeniu zapotrzebowa¬ nia miesnia sercowego na tlen, i nie powoduje ob¬ nizenia dzialania pracy serca, lecz przeciwnie, tym- czasowo ja stymuluje. Sposród srodków, stosowanych obecnie, posiada¬ jacych wlasciwosci, wymagane przy zwalczaniu dusznicy bolesnej i dlugotrwalych kuracjach sta¬ nów dusznicowych, mozna wymienic 2-n-butylo-3- !0 -(3,5-dwujodo-4-/?-N-dwuetyloaminoetoksybenzoi- lo)benzofuran, znany tez jajco amiodaron. Zwiazek ten wykazuje niezaprzeczalna wartosc do leczenia dusznicy bolesnej. Badania porównawcze zwiazku A z amiodaronem & wykazaly, ze pod pewnymi wzgledami zwiazek A mozna uznac za lepszy niz amiodaron, na przyklad jesli chodzi o zmniejszenie zuzycia tlenu przez mie¬ sien sercowy. Jak wspomniano poprzednio, stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia cenne srodki przeciw niemiarowosci pracy serca. Próby farmakologiczne wskazuja, ze zwiazki te sa zdolne do tlumienia lub zapobiegania róznym eksperymentalnym rodzajom niemiarowosci pracy serca, na przyklad a) wieloogniskowym komorowym skurczom dodatkowym (pozazatokowym), wywoly¬ wanym przez dozylna iniekcje uspionemu psu epi- nefryny lub chlorku baru, b) przedwczesnym skur- czom komorowym wystepujacym u uspionego psa po podwiazaniu wewnatrzkomorowej tetnicy wien¬ cowej, c) migotaniu przedsionków wywolywanemu u uspionego psa dzialaniem roztworu acetylochili- ny na przednia scianke prawego, przedsionka, d) ^5 czestoskurczowi komorowemu, wywolanemu przez umieszczenie krysztalu azotanu akonityny na prze¬ dniej sciance prawej komory serca uspionego psa lub dozylna iniekcje uspionemu lub znieczulonemu morfina psu duzej dawki strofantyny. 40 Korzystnym zwiazkiem wytworzonym sposobem wedlug wynalazku, wykazujacym dzialanie prze¬ ciw niemiarowosci pracy serca jest zwiazek A w postaci wolnej zasady lub farmaoeutycznie dopusz¬ czalnej soli addycyjnej z kwasem. Przeprowadzono farmakologiczne próby porów¬ nawcze zwiazku A z amiodaronem, który jak wia¬ domo znany jest ze swych wlasciwosci przeciwdzia¬ lajacych niemiarowbsci pracy serca. Wyniki tych 50 prób, przeprowadzonych na psach wskazuja, ze sku¬ teczna dawka zwiazku A zapobiegajaca niemiaro¬ wosci wywolanej przez strofantyne, chlorek baru, azotan akonityny, acetylocholine lub przez podwia¬ zanie przedniej wewnatrzkomorowej tetnicy wlen- 55 cowej wynosi 5—10 mg/kg przy podawaniu dozyl¬ nym, podczas gdy skuteczna dawka amiodaronu wynosi 10 mg/kg. Podobnie, w przypadku przedwczesnych skurczów komorowych, wywolywanych u psów epinephrina, 60 skuteczna dawka zwiazku A wynosi 2 mg/kg przy podawaniu dozylnym, a skuteczna dawka amiodaro¬ nu 3—5 mg/kg. Nizej podano wyniki badan farmakologicznych, przeprowadzonych w celu okreslenia wlasciwosci 65 zwalniania czynnosci serca, wlasciwosci przeciw-102 23d dusznicowych i wlasciwosci zapobiegania niemiaro- wosci pracy serca. Badanie wlasciwosci zwalniania czynnosci serca. Uzywajac poprzednio uspione psy, wykazuje sie dzialanie zwalniajace czynnosc serca po podaniu dozylnie dawki 10 mg/kg badanego zwiazku i notu¬ je sie zmiane czestotliwosci uderzen serca, wyrazo¬ na w procentach poczatkowej szybkosci bicia serca. Badano nastepujace zwiazki o wzorze 10, w którym R, R$, R4 n i Am maja znaczenie podane w ta¬ blicy I, korzystnie w postaci chlorowodorku lub szczawianu. Dawka: mg/kg R r^ metyl metyl etyl etyl n-propyl n-propyl n-propyl n-propyl izopropyl n-butyl n-butyl n-butyl n-pentyl etyl •etyl ¦etyl 1 etyl -etyl etyl etyl Tablica I Rg i R4 l 2 wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór 1 1 n 3~" " 3 3? i a 3 l* ¦ 3 , 3 3 3 3 3 3 ! 3 2 6 4 ' 4 2 Grupa Am ~4 dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwumetylo- aminowa dwuetyloami- nowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwumetylo- aminowa dwuetyloami- nowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa | N & 0 *rJ 4ó ? S ° u N W M 1 5~~ 1 31 33 29 37 12 28 34 27 32 28 27 26 39 23 36 40 12 "1 K , 20 40 45 50 55 60 65 1 fenyl fenyl 4-fluoro- fenyl 4-fluoro- fenyl 4-meto- ksyfenyl 4-bromo- fenyl 4-meto- ksyfenyl 4-meto- ksyfenyl 2-bromo- fenyl 3,4-dwu- chlorofe- nyl metyl metyl metyl etyl etyl etyl n-propyl n-propyl n-butyl Dawka: 8,8 mg/kg fenyl Dawka: 8,2 mg/kg 4-chloro- fenyl Dawka: 6,7 mg/kg 4-chloro- fenyl Dawka: 6,4 mg/kg 4-bromo- fenyl Dawka: mg/kg etyl fenyl 1 2 wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór wodór metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl metyl wodór wodór wodór wodór wodór wodór | 3] 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 3 1 Tablica 1 c.d 1 4 dwu-n-propy- loaminowa' dwu-n-buty- loaminowa dwumetylo- aminowa dwumetylo- aminowa dwu-n-propy- loaminowa dwumetylo- aminowa dwumetylo- aminowa dwu-n-buty- loaminowa dwumetylo- aminowa dwu-n-propy- loaminowa dwuetylo- aminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwuetylo- aminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwuetylo- aminowa dwu-n-buty- loaminowa dwuetylo- aminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwumetylo- aminowa 1 5 23 33 27 29 43 23 18 18 28 32 29 37 29 34 1 37 34 24 179 102 230 Tablica I c.d. 1 4-meto- ksyfenyl 3,4-dwu- chlorofe- nyl Dawka: 4,6 mg/kg 4-bromo- fenyl Dawka: 4,1 mg/kg | 4-chloro- fenyl Dawka: 2,5 mg/kg 4-fluoro- fenyl Dawka: mg/kg etyl etyl n-propyl n-butyl etyl etyl 2 wodór wodór wodór wodór wodór Zwi wodór wodór wodór wodór metyl metyl 3 3 3 3 3 3 azek o 3 3 3 3 3 3 1 4 dwu-n-propy- loaminowa dwuetylo- aminowa ' dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa wzorze 11 dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa dwu-n-propy- loaminowa dwu-n-buty- loaminowa / 5 " 27 27 29 27 31 19 29 12 Badanie wlasciwosci przeciwdusznicowych. 1. Wlasciwosci istotne i przeciwadrenergiczne. Przeprowadza sie pierwsza serie czterech prób, wy¬ starczajaca do dokonania selekcji zwiazków, które przypuszczalnie beda uzyteczne do leczenia stanów patologicznych serca, a zwlaszcza dusznicy bole¬ snej. Próby te opisano dalej jako próby A, B, C i D. Próby A i B umozliwiaja okreslenie istotnych wlasciwosci badanego zwiazku w odniesieniu do normalnego serca zwierzat, a próby G i D sa po¬ mocne do oceny przeciwadrenergicznych wlasci¬ wosci badanych zwiazków. Próba A. Dawke badanego zwiazku podaje sie dozylnie normalnemu psu w celu obnizenia cze¬ stotliwosci bicia serca. Obnizenie to wyraza sie w procentach poczatkowej czestotliwosci. Próba B. Celem tej próby jest okreslenie obni¬ zenia cisnienia tetniczego krwi, uzyskanego po po¬ daniu dozylnie normalnemu psu dawki badanego zwiazku. Zmniejszenie tetniczego cisnienia krwi wyraza sie w procentach poczatkowej wartosci cis¬ nienia. Próba C. Celem tej próby jest okreslenie pro¬ centowej wartosci, o jaka dawka badanego zwiazku zmniejsza szybkosc pracy serca przyspieszona izo- prenalina u psa, któremu wczesniej podano dozyl¬ nie dawke 1 mg/kg siarczanu stropiny. Róznica po¬ miedzy maksymalna przyspieszona szybkoscia bicia serca a szybkoscia poczatkowa wyraza sie w pro¬ centach szybkosci poczatkowej, która to wartosc s oznacza sie jako X. Po zaniku dzialania izopre- naliny dozylnie podaje sie dawke badanego zwiaz¬ ku. Nastepnie zwierze otrzymuje te sama co poprze¬ dnio dawke izoprenaliny i stwierdza sie, ze stopien maksymalnego przyspieszenia czestotliwosci bicia serca jest mniejszy, niz zanotowano poprzednio. Te nowa róznice okresla sie jako procent czestotliwo¬ sci bicia serca przed powtórnym podaniem izopre¬ naliny. Te wartosc oznacza sie jako Y. Wreszcie wartosc Y odejmuje sie od wartosci X a wynik rejestruje sie jako procentowa wartosc tej róznicy w odniesieniu do wartosci X. Próba D. Celem tej próby jest okreslenie zdol¬ nosci badanego zwiazku do zmniejszenia cisnienia krwi podwyzszonego epinefryna u psa, który po¬ przednio równiez otrzymal dozylnie dawke 1 mg/kg siarczanu atropiny. Jesli chodzi o okreslenie wy¬ ników, postepuje sie jak w próbie C. Postepujac jak opisano wyzej, bada sie naste- pujace zwiazki, korzystnie w postaci chlorowodor¬ ku lub szczawianu, a otrzymane wyniki przedsta¬ wiono w tablicy II: 2-etylo-3-(4^(3-dwu-n-butyloaminopropoksy)benzoi- lo]indolizyna (Zwiazek A) 2-n-propylo-3-[4-(3-dwu-n-propyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek B) 2-n-propylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek C) 2-n-butylo-3-[4-(3-dwu-n-propyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek D) 2-n-butylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy)ben- zoilo]indolizyna (Zwiazek E) 2-etylo-3-[4-(4-dwu-n-propyloaminobutoksy)benzoi- lo]indolizyna (Zwiazek F) ' 40 2-etylo-3-[4-(4-dwu-n-butyloaminobutoksy)benzoi- . lo]indolizyna (Zwiazek G) 2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy)-3,5- -dwumetylobenzoilojindolizyna (Zwiazek H) 2-etylo-l-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy)-3,5- 45 -dwumetylobenzoilo]indolizyna (Zwiazek I) 2-n-pentylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek J) 2^(4-chlorofenyl)-3-[4-(3-dwu-n-propyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek K) 50 % 2-(4-bromofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek L) 2w(4-bromofenylo)-3-[4-(3-dwuetyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek M) 2-(4-fluorofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-propyloaminopro- 65 poksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek N) 2-(2-bromofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek P) 2-(2-bromofenylo)-3-[4-<3-dwu-n-propyloaminopro- poksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek Q) 60 2H(2-bromofenylo)-3-[4-(3-dwuetyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek R) 2-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propoksy)benzoilo]indólizyna (Zwiazek S) 2-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-[4-(3-dwumetyloamino- 65 propoksy)benzoilo]indolizyna (Zwiazek T),11 Tablica II 102 239 12 Tablica III Zwia¬ zek 1 A B C D E F G ", H. I J K Lr M N P Q R 1 S T Dawka (mg^kg) ' 2 4,1 2 2,5 * j Próba i A ' , 3 40 40 40 40 40 40 3)0 40 40 40 Próba B 4 ( 20 ' 20 : 20 1 Pro¬ sba "c 50 50 40 40 40 40 40 40 40 40 40 50 50 1 50 50 Próba D 6 50 50 50 40 50 40 50 40 ^40 50 50 50 50 50 50 Dalsze próby podjeto ze zwiazkiem A, porównu¬ jac go z amiodaronem. Podczas tych prób, zarówno zwiazek A jak i amiodaron podawano dozylnie w dawce 10 mg/kg. W obu przypadkach stosuje sie % wodny roztwór chlorowodorku badanego zwiaz¬ ku a iniekcje prowadzono w ciagu 2 minut. Wplyw na zuzycie tlenu przez miesien sercowy. Wlasciwosc te okresla sie metoda posrednia, znana jako „metoda podwójnego iloczynu". Ten „podwój¬ ny iloczyn" uzyskuje sie, mnozac srednie skurczo¬ we cisnienie tetnicze krwi przez liczbe uderzen serca w ciagu minuty. Daje to wskaznik calkowi¬ tej ilosci tlenu zuzywanego przez miesien sercowy w ciagu jednej minuty. Poniewaz wskaznik ten przedstawia dokladny wskaznik zuzycia tlenu przez miesien sercowy, kazde zmniejszenie wartosci tego „podwójnego iloczynu" wskazuje odpowiedni spa¬ dek w zuzyciu tlenu przez miesien sercowy. Wartosc tego sposobu pomiarów badal Monro- we (Circul. Res. 14, 294 (1964)), Kitamura i in. (Cir- culation, 42, 173 (1970)) i Robinson (Circulation, 35, 1073 1967)). Próbe prowadzi sie na psach, poprze¬ dnio uspionych dawka 30 mg/kg pentobarbitalu po¬ dana dozylnie i intubowanych rurka tchawiczna. Sposób stosowany do pomiaru zadanych parame¬ trów opisano w publikacji R. Charlier i J. Bauthier w Arzneimittel-Forschung „Drug Research" 23 nr 19, 1305—1311 (1973). Wyniki otrzymane w tej próbce wskazuja, ze zwiazek A wywiera znacznie wyzsze dzialanie jako srodek zmniejszajacy zuzycie tlenu przez miesien sercowy niz amiodaron. Wyniki prób porównaw¬ czych podano w tablicy III. Wplyw na doplyw krwi do miesnia sercowego. Próbe te prowadzi sie w celu okreslenia zdolnosci zwiazku A i amiodaronu na zwiekszanie doplywu Czas pomiaru Przed podaniem pro¬ duktu 2,5 min. po podaniu produktu min. po podaniu produktu min. po podaniu produktu min. po podaniu produktu min. po podaniu produktu min. po podaniu produktu 1 30 min. po podaniu produktu min. po podaniu produktu 4(f min. po podaniu produktu 45 min. po podaniu produktu 50 min. po podaniu produktu 55 min. po podaniu produktu 60 min. po podaniu nroduktu l Zuzycie tlenu 'Zwiazek A t 100 32,5 40,3 53,3 - 56,6 59,2 60,6 61,7 62,8 63,6 64,8 66,1 66,9 6*7,7 Amiodaron ' 100 80,9 79,1 81,7 79,7 79,6 80,4 80,2 79,6 / 79,6 79,6 £0,9 80,0 79,1 krwi do miesnia sercowego i tym samym zwieksze- 40 nie dostarczania do niego tlenu. Postepuje sie jak opisano w publikacji R. Charliera i J. Bauthiera we wspomnianym pismie Arzneimittel-Forschung „Drug Research". Próbe prowadzi sie na psach, którym podaje sie dozylnie dawke badanego zwiaz- t45 ku 10 mg/kg. Stwierdzono, ze po jednej minucie od chwili podania, zwiazek A wywiera znacznie wiekszy wplyw niz amiodaron, zwiekszajac doplyw krwi do miesnia sercowego o 123%, podczas gdy wartosc ta dla amiodaronu wynosi 36%. 50 Badanie dzialania oslabiajacego czynnosc serca. Próby przeprowadzone na psach wskazuja, ze po 90 sek. od chwili dozylnej iniekcji 10 mg/kg zwiaz¬ ku A, pojemnosc minutowa serca wzrasta o 74%, podczas gdy ta sama dawka amiodaronu w podo- 55 bnych warunkach zwieksza pojemnosc minutowa serca tylko o 25%. Jesli chodzi o pojemnosc minu¬ towa skurczowa, po 90 sekundach od chwili dozyl¬ nego podania dawki zwiazku A wynoszacej 10 mg/ /kg obserwuje sie jej wzrost o 160%, podczas gdy co ta sama dawka amiodaronu w tych samych wa¬ runkach powoduje wzrost pojemnosci minutowej skurczowej serca o 48%. Wyniki te wskazuja, ze ani zwiazek A ani amiodaron nie posiadaja wlasci¬ wosci oslabiania czynnosci serca, przy czym zwia- 65 zek A jest nawet lepszy niz amiodaron pod wzgle-13 102 239 14 dem zwiekszania pojemnosci minutowej serca i po¬ jemnosci minutowej skurczowej serca. Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowosci pra¬ cy serca. Wlasciwosc przeciwdzialania niemiarowo¬ sci pracy serca zwiazku A badano w nastepuja¬ cych róznych próbach. Jako srodek wywolujacy niemiarowosc pracy ser¬ ca stosuje sie chlorek baru, norepinefryne, strofan- tyne i acetylocholine. U uspionego psa wywoluje sie przedwczesne skurcze komorowe, wprowadza¬ jac na drodze iniekcji dozylnej 5 mg/kg chlorku baru sposobem opisanym w publikacji Van Dongen Arch. Int. Pharmacodyn, 1936, 53, 80—88. Po 90 se¬ kundach od chwili iniekcji podaje sie psu dozylnie w ciagu 60 sekund dawke 5 mg/kg zwiazku A. Obserwuje sie, ze pod koniec iniekcji rytm serca jest znowu normalny i pozostaje taki w ciagu co najmniej 3 godzin. Znaczna poprawe obserwuje sie równiez po inie¬ kcji dawki zwiazku A wynoszacej zaledwie 2,5 mg/ /kg. Porównanie z amiodaronem wykazuje, ze pod ko¬ niec iniekcji dawki tego zwiazku, wynoszacej 10 mg/ /kg powraca prawidlowy rytm pracy serca, efekt ten jednak mija po 4 minutach. Prowadzi sie równiez próby, stosujac zamiast chlorku baru 0,01 mg/kg norepinefryny. Dawka ta wywoluje przedwczesne skurcze komorowe w cia¬ gu 3 minut. Gdy miarowosc pracy serca powraca samorzutnie do stanu normalnego, w ciagu 30 se¬ kund na drodze iniekcji dozylnej podaje sie 2 mg/ /kg zwiazku A. Nastepnie podaje sie te sama daw¬ ke norepinefryny po 10, 20, 30 i 60 minutach od chwili podania zwiazku A. Dzialanie ochronne zwiazku A jest calkowite, po¬ niewaz norepinefryna nie wywoluje juz zmian w normalnym rytmie pracy serca. Te sama próbe przeprowadza sie z dawka 0,005 mg/kg norepinefry¬ ny i 2 mg/kg amiodaronu. W 10 minut po iniekcji amiodaron podaje sie druga dawke 0,005 mg/kg norepinefryny. Miarowosc pracy serca, normalna przed podaniem drugiej dawki norepinefryny, po¬ nownie ulega zaklóceniu po 45 sekundach od chwili drugiej iniekcji. Gdy rytm pracy serca powraca do normalnego, podaje sie dodatkowa dawke 5 mg/kg amiodaronu a w 10 minut pózniej nastepna dawke norepinefryny. Dawka ta nie powoduje zmiany miarowosci pracy serca w ciagu 10 minut obser¬ wacji. Wywoluje sie czestoskurcz komorowy, na drodze dozylnej iniekcji 0,1 mg/kg strofantyny nie uspio¬ nemu psu, któremu poprzednio podano podskórnie mg/kg morfiny, w sposób opisany przez Harrisa, Circulation, 1954, 9, 82. W próbie tej czestoskurcz komorowy tlumi sie, podajac dozylnie dawke zwiaz¬ ku A wynoszaca 5 mg/kg, poniewaz prawidlowy, rytm zatokowy powraca po 12 minutach od chwili zakonczenia iniekcji i pozostaje nie zmieniony w ciagu ponad 4 godzin. Badav sie takze migotanie przedsionków, wywo¬ lane u uspiongo psa dzialaniem 5% roztworu ace¬ tylocholiny na przednia scianke prawego przed¬ sionka, sposobem opisanym przez Scherfa i in., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1950a, 73, 650. Do¬ zylna iniekcja zwiazku A w dawce 10 mg/kg w ciagu 2 minut przywraca rytm zatokowy po 6 mi- nutachw przy czym rytm ten pozostaje niezmienny w ciagu cq najmniej 20 minut nawet po podaniu dwóch dalszych dawek acetylocholiny po 15 i 17 minutach od chwili iniekcji zwiazku A. W podobnej próbie, prowadzonej z dawka amio¬ daronu 10 mg/kg normalny rytm pracy serca nie powraca az do 8 minut po iniekcji. Wszystkie przeprowadzone próby cazem wskazu¬ ja, ze zwiazek A mozna uznac za lepszy srodek przeciwdzialajacy niemiarowosci pracy serca niz amiodaronu. Toksycznosc. Porównuje sie dawki zwiazku A i amiodaronu, przeciwdzialajace niemiarowosci pra¬ cy serca, stwierdzajac, ze dawka zwiazku A, po¬ dawanego dozylnie psom, zapobiegajaca niemiarowo¬ sci pracy serca wynosi 63 mg/kg, a dawka amioda¬ ronu 83 mg/kg. Zwiazek A jest jednak lepszy niz amiodaron pod wzgledem marginesu bezpieczen¬ stwa pomiedzy dawkami przeciwdzialajacymi i wy¬ wolujacymi niemiarowosc pracy serca. Dawka zwiazku A, skutecznie przeciwdzialajaca przed¬ wczesnemu skurczowi komorowemu u psów, wy¬ wolanemu epinefryha, podawana dozylnie, wynosi w rzeczywistosci 2 mg/kg, podczas gdy srednia dawka amiodaronu wynosi w tym przypadku 4 mg/ /kg. Porównanie pomiedzy dawkami przeciwdzialaja¬ cymi niemiarowosci pracy serca a dawkami wy¬ wolujacymi niemiarowosc pracy serca dla obu badanych zwiazków wskazuje, ze w przypadku zwiazku A dawka wywolujaca niemiarowosc pracy serca jest 31 razy wieksza od dawki przeciwdzia¬ lajacej niemiarowosci pracy serca, podczas gdy w przypadku, amiodaronu jest ona wieksza tylko ,7 raza. Jesli chodzi o srednia dawke zwiazku A, prze¬ ciwdzialajaca niemiarowosci pracy serca wywola¬ nej strofantyna, chlorkiem baru, azotanem akoni- tyny, acetylocholina lub przez podwiazanie przed¬ niej wewnatrzkomorowej aorty, wynoszaca 7,5 mg/ /kg gdy zwiazek A podaje sie psom dozylnie, jest ona 8,4 raza wieksza niz dawka wywolujaca nie¬ miarowosc pracy serca, podczas gdy w przypada ku amiodaronu dawka ta jest 8,3 razy wieksza od dawki przeciwdzialajacej niemiarowosci pracy ser¬ ca wynoszacej 10 mg/kg. W zastosowaniach leczniczych zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku podaje sie zwy¬ kle w postaci srodków farmaceutycznych lub le¬ ków weterynaryjnych, które moga stanowic postac dawek jednostkowych, odpowiednich do sposobu podawania. Mozna je stosowac w postaci dawek jednostkowych nadajacych sie do podawania do¬ ustnego, np. powleczonych lub niepowleczonych ta¬ bletek, twardych lub miekkich kapsulek zelatyno¬ wych, opakowanego proszku, zawiesiny lub syro¬ pu. Alternatywnie, moga one miec postac nada¬ jaca sie do podawania doodbytniczo lub postac roztworów badz zawiesin nadajacych sie do poda¬ wania pozajelitowego. W postaci dawki jednostkowej srodki te moga zawierac np. 15—50% wagowych skladnika akty¬ wnego na dawke jednostkowa do' podawania do¬ ustnego, 3-rl5°/o wagowych skladnika aktywnego 16 fc, ,35 40 45 50 55 60102 239 16 / na dawke Jednostkowa do podawania doodbytni¬ czo i 3—5°/o skladnika aktywnego na dawke jed¬ nostkowa do podawania pozajelitowego. Niezaleznie od postaci, srodki te sporzadza sie zwykle przez polaczenie co najmniej jednego zwia¬ zku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopu¬ szczalnej soli addycyjnej z kwasem i odpowiednie¬ go stosowanego w farmacji nosnika lub zarobki leku, np. jednej lub wiecej sposród nastepujacych substancji: cukru mlecznego, skrobi, talku, steary¬ nianu magnezu, poliwinylopirolidonu, kwasu algi¬ nowego, krzemionki koloidalnej, wody destylowa¬ nej, alkoholu benzylowego lub srodków smakowo- zapachowych. W celu uzyskania mozliwie najlepszej resorpcji u leczonych pacjentów, zwiazki otrzymywane spo¬ sobem wedlug wynalazku, podawane doustnie, ko¬ rzystnie podaje sie wraz ze srodkiem zdolnym do modyfikowania wydzielin zoladkowych, np. przez stymulowanie ich wydzielania i/lub rozcienczajac kwasy zoladkowe. Srodkiem takim moze byc po¬ zywienie, np. tluste mieso, weglowodany lub nawet samoemulgujace sie oleje lub tluszcze z wyjat¬ kiem tych, w których wlasciwosc rozpuszczania sie w tluszczu lub w wodzie jest znacznie wyzsza niz druga z tych wlasciwosci. Do uzytecznych olejów samoemulgujacych naleza np. polioksyetylenowane trójglicerydy kwasu olejowego. Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w przykladach wykonania. Przyklad I. Wytwarzanie 2-etylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropoksy)benzoilo]indolizyny i jej soli. a) Wytwarzanie chlorku l-karboetoksymetylo-2- -metylopirydyniowego. W kolbie o pojemnosci 4 lit¬ ry ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 372 g (4 moli) 2-pikoliny i 493,2 g (4 moli) chlorooctanu e- tylu w 2 1 izopropanolu. Pod koniec reakcji odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc nasyca sie acetonem i umieszcza w lodówce, po czym saczy z odsysaniem przesaczu i suszy. Otrzymuje sie 662 g chlorku l-karboetoksymetylo-2-metylopirydyniowego o temperaturze topnienia 120—121°C (wydajnosc 76,5%). b) Wytwarzanie 2-etyloindolizyny. W kolbie o po¬ jemnosci 20 1 ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanine 1620 g (7,5 mola) chlorku l-karboetoksymetylo-2-metylopirydyniowego (7,5 mola), 10 1 (7,5 mola) bezwodnika kwasu propio- nowego i 1850 g (22,5 mola) bezwodnika octanu sodu. Pod koniec reakcji oddestylowuje sie nadmiar bez¬ wodnika pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc roztwarza sie w 7,5 1 wody. Roztwór zobojet¬ nia sie weglanem sodu, ekstrahuje benzenem i prze¬ mywa woda. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik, a pozostalosc ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna z 3 1 stezonego kwasu solnego. Mieszanine chlodzi sie, zobojetnia 30% roztworem wodorotlenku sodu i o- trzymany produkt saczy w temperaturze 10°C z od¬ sysaniem przesaczu. Po wysuszeniu, produkt desty¬ luje sie w temepraturze 126—128°C pod cisnieniem mm Hg. Otrzymuje sie 828 g 2-etyloindolizyny 40 45 50 55 60 o temperaturze topnienia 42—44°C (wydajnosc 76,2%). Postepujac jak opisano wyzej i stosujac odpowie¬ dnie substancje wyjsciowe, wytwarza sie nastepu¬ jace zwiazki: 2-metyloindolizyne o temperaturze wrzenia 130°C (15 mm Hg), i temperaturze topnie¬ nia 61—62°C, 2-n-propyloindolizyne o temperaturze wrzenia 143—150°C (15 mm Hg), 2-izopropyloindoli- zyne o temperaturze wrzenia 136—138°C (15 mm Hg) i temperaturze topnienia 46—47°C, 2-n-butylo- indolizyne o temperaturze wrzenia 77—90°C (0,001 mm Hg) i 2-n-pentyloindolizyne o temperaturze wrzenia 90—93°C (0,001 mm Hg). c) Wytwarzanie 2-etylo-3-(4-tosyloksybenzoilo)in- dolizyny. Do kolby o pojemnosci 4 1 zawierajacej roztwór 411 g (2,83 mola) 2-etyloindolizyny w 2500 ml ben¬ zenu, dodaje sie w temperaturze 15—20°C 965 g (3,11 mola) chlorku 4-tosyloksybenzpilu, to znaczy chlorku 4-p-toluenosulfonylobenzoilu. Mieszanine •poddaje sie mieszaniu w ciagu 12 godzin a nastep¬ nie wylewa do roztworu 5600 g weglanu potasu w 8000 1 wody. Mieszanine poddaje sie mieszaniu w ciagu 1 godziny i saczy sie utworzony staly pro¬ dukt, odsysajajc przesacz. W ten sposób otrzymuje sie pierwsza frakcje pozadanego1 ztwiazkui. Faze benzenowa dekantuje sie, przemywa woda do uzyskania odczynu obojetnego i odparowuje rozpu¬ szczalnik. W ten sposób otrzymuje sie druga frak¬ cje pozadanego produktu. Lacznie otrzymuje sie 1050 g 2-etylo^3H(4-tosyloksybenzoilo)indolizyny, o temperaturze topnienia 165°C, co stanowi 88% wy¬ dajnosoi teoretycznej. Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie ni¬ zej wymienione zwiazki: Zwiazek 2-metylo-3-(4-tosyloksybenzoilo) indolizyna 2-n-propylo-3-(4-tosyloksybenzoi- lo)indolizyna 2-izopropylo-3-(4-tosyloksyben- zoilo)indolizyna 2-n-butylo-3-(4-tosyloksybenzoilo) indoliizyna EnnHpemtylo-3-<4-tosyloksyibenzoli- lo)indolizyna 2-m)etylio^3^(44osyioksy-3,5-diwu- Telmperaltural topnienliai w °C 171^-172 (fblenfeen) U12—114 (etanoli) 146L-147 (izopropanoi) 94—95 (etanol/wodaj) 9'5—9# (metanol) 184—186 metylobenzioiilo)indiolizyna {dwuchloroetarA) 2-etylo-3-(4-tosyloksy-3,5-dwume- i87—88 tylobenzoilo)indo[lizyna 2-n-propylo-3-(4-tosyloksy-3,5- odieij sftosofwany w -dwiunietylobienzioilio)kidolfilzyna surofwelj postaci 2-rzopro(pylo-3^(4-tOsyIoksyH3,5- 136(—137 -dwuimetylobenzoilio)indolizyna (izopropanol) 2-n-butylo-3^(4-toisyloksy^3,5- olej — stosotoany) -dwiuimetyliobenzoilo)dndOliizyna w surowej postaci d) Wytwarzanie 2-etylo-3-(4-hydroksybenzoilo) indolizyny. W kolbie o pjemnosci 20 1 ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w warunkach wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna zawiesine 1050 g (2,5 mola) 2-etylo- -3-(4-tosyloksybenzoilo)indolizyny w roztworze 420 g102 23d 17 18 (10,5 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 81 etanolu i 4 1 wody. Po zakonczeniu reakcji mie¬ szanine, chlodzi sie, rozciencza' 2,5 1 wody, zobo¬ jetnia kwasem solnym i pozostawia do wykrysta¬ lizowania pozadanego produktu, mieszajac zawar¬ tosc kolby podczas krystalizacji. Produkt saczy sie z odsysaniem przesaczu i suszy pod zimniej szo~ nym cisnieniem w suszarce* w temperaturze 70IOC. Otrzymuje sie 560 g 2Hetylic*-3-(4-hydiroiksy(berLZQilio*) indolizyny o temperaturze topnienia 179—180°C (84,5% wydajnosci teoretycznej). Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie na¬ stepujacie zwiazki: /Zwiazek .Zwiazek 2^metylo-3-(4-hydroksybenzoilo)- indolizyna 2HnHpropylio^3-(4-hydrokisybenzoi- lo)indolizyna 2-izopropylo-3-(4-hydroksybenzoi- lo)indolizyna 2-n-butylo-3-(4-hydroksybenzoi- lo)indolizyna 2-nipentylo-3n(4-nydrotosyibenizo'- ilo)indiolizynai 2wrnetylo-3-(4-hydro metylobenzoilo)indolizyna 2-etylo-3-(4-hydroksy-3,5-dwume- tylobenzoilo)(indoliizyna 2-nHpropylo-3-<4-hydroksy-3,5- ^dwiimetylobenzoilo)indolizyna 2-izopropylo-3-<4-hydroksy-3,5- -dwuimetyliofoenzoiloindolizyna 2-n-butylo-3-(4-hydroksy-3,5- -dwumetylobenzoilo)indolizyna Tempera(tura» topnienia w °C 209—210 2(1 etanol/woda) l'53l—15ft '(metanol) 162—163,5 (imetanofl/etainol) 142—153^ (etanol/wodaj) 125^-126 (czterochlorek/ wegla) < 219 (metanol) 165^167 (czterochlorek rwe^Laj) 167—169' (izopropanol) 184—185 (izopropanol) 167—168 (izopropanol) e) Wytwarzanie 2-etylo-3-[4-(3-bromopropylo)hy- droksybenzoilo]indolizyny. W kolbie o pojem¬ nosci 2 1 miesza sie w ciagu 30 minut mieszanine 98,5 g (0,37 mola) 2-etylo-3-(4-hydroksybenzoilo)in- dolizyny, 103,5 g (0,74 mola) weglanu potasu i 770 ml acetonu. Do srodowiska tego dodaje sie 370 g (1,85 mola) 1,3-dwubromopropanu i mieszanine o- grzewa sie w ciagu 6 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie sól nieorganiczna i przemywa acetonem. Odparowu¬ je sie aceton a pozostalosc dodaje sie do 700 ml eteru naftowego (40—60°C). Jedna czesc pozostalosci krystalizuje, podczas gdy druga tworzy slabo rozpu¬ szczalny olej. Otrzymuje sie w ten sposób pierw¬ sza frakcje 18,6 g pozadanego produktu w postaci krystalicznej, o temperaturze topnienia 70—71°C. Nierozpuszczalny olej przekrysitalizowuje sie z 350 ml metanolu, otrzymujac druga frakcje produktu w ilosci 92,1 g o temperaturze topnienia 68—70°C. W ten sposób wytwarza sie 2-etylo-3-[4-(3-bromo- propylo)hydiroksyberiizoalo]indolizyne z calkowita wydajnoscia 77,6%. Postepujac jak opisano wyzej lecz stosujac od¬ powiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: 2-metylo-3-(4-(3^bromopropylo)- -hydroksybenzoilo]indolizyna 2-etylo-3-(4-(2-bromoetylo)hydro- ksybenizoilo]indolizyna 2-etylo-3-(4-(4^bromobutylo)-hy- droksybenzoilo]indolizyna 2-etylo-3-[4-{5-broimopentylo) hydroksy(benzoiilo]indolizyna 2-etylo-3-[4-(6Hbromoheksylo)- hydrioksybenzoiilo]iflidolizyna 2-n-propylo-3-[4-(3-bromopropy- lo)-hydroksybenzoilo]indolizyna 2-iiizoprqpylo-3-[4-(3-bromopro- 40 45 50 60 Temperatura topnienia w °C 104—1051 (benzen/eter naf¬ towy 50—75°C) 77^78 (eterj naftowy 4r— 60°C 68^-69 (metanol) oilej stosowany w surowej posltacL olej stosowany w surowej postaci 71—72 (eter naftowy 501— 7i5°C) loJej stosowany w pylo)hydroksybenzoilo]indoiiteyna posliacli surowej 2^nHbutylo-3-[4-(3-ibro!moproipyloi)- -hydroksybenzoilojindolizyna 76^-77; (eter naftowy 50—75°) olej — stasowany w poisltaci surowej tl08J (cykloheksan)) 2-n-pentylo-3-[4-(3-bromopropylo- -hydroksybenzoiló]indolizyna 2-metylo-3-[4-(3-bromopropylo)- -hydroksy-3,5-dwumetylobienzo- ilo]indoiizyna 2-etylo-3-{4-(3Hbromopropylo)- 619—72 -hydroksy-3,5-dwumetylobenzoilo] (etanol) indolizyna 2-n-propylo-3-[4-(3-bromopropylo] 6(5,3—68\ hydroiksy-3,5-dwumetylobenzoilo] (etanol) indoflizyna 2-izopriopyio-3-[4-<3-bromopro- oilej — stosowany pylo)-hydroksy-3,5-dWuimetylo- w postaci; surowej benzoilo]andolizyna' 2nn^butylo-3-[4-i(3-ibroimopropyloi)-olLej — stosowany hydrioksy-3,5-dwu(metylobienzoilo] w postaci surowej indolizyna f) Wytwarzanie 2-etylo^-[4-(3^dwu^-butyloami- nopropoksy)foenzoilo]indolizyny. W kolbie o pojem¬ nosci 3 1 ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w warun¬ kach wrzenia pod chlodnica zwrotna roztwór 159 g (0,49 mola) 2-etylo-3-[4-(3-bromopropylo)hydroksy- benzoilo]indolizyny, 159 g (1,23 mola) N,N-dwu-n- ^butyloaiminy i 1650 ml benzenu. Po zakonczeniu reakcji mieszanine poreakcyjna pozostawia sie do ostygniecia, przemywa woda i odparowuje rozpu¬ szczalnik. Otrzymuje sie w ten sposób 2-etylo-3- H[4-(3-.dwu-n^butyloaminiopropoksy)benzoiio0iodoii- zyne w postaci wodnej zasady. Postepujac jak opisano wyzej, wytwarza sie 2- -izopropylo-3n[4-(3-dwuaminopropoksy)benzoilo]in- dolizyne o temperaturze topnienia 78—79°C produkt krystalizowany z eteru izopropylowego. g) Wytwarzanie chlorowodorku 2-etylo-3-[4-(3- -•dwu^n-butyloaminopropoksy^enzoilolinidiolizyny. Surowa zasade, otrzymana jak opisano poprzednio, oczyszcza sie, poddajac ja reakcji z kwasem szcza¬ wiowym, otrzymujac szczawian, który nastepnie przekrystalizowuje sie z benzenu. Wydziela sie za¬ sade w postaci soli i rozpuszcza w eterze izopropy-102 239 19 20 lowym a nastepnie tworzy chlorowodorek, dodajac roztwór kwasu solnego w eterze izopropylowym. Po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 34 g chlorowodorku 2^etylo-3-[4-(3-dwu-n-butylo- aminopropoksy)benzoilo]indolizyny o temperaturze topnienia 112,5—113,5°C. (Wydajnosc 58,5%). Postepujac jak opisano wyzej, lecz stosujac od¬ powiednie produkty wyjsciowe, otrzymuje sie na¬ stepujaoe. zwiazki: Zwiazek Temperatura topnienia w °C Chlorowodorek 2-metylo-3-[4^(3- -dwu-n-propyloaminopropoksy) benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-metylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropoksy)- benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-etylo-3-[4-(3- -dwu-n-propyloaminopropoksy)- benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-propylo-3- -(4-(3-dwumetyloaminopropoksy) benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-propylo-3- -[4-(3-dwuetyloaminppropoksy)- benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-propylo-3-[4- -(3-dwu-n-propyloaminopropoksy) benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-propylo-3-[4- -(3-dwu-n-butyloaminopropoksy) benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-butylo-3-{4- -(3-dwuetyloaminopropoksy)ben- zoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-butylo-3-[4- -(3-dwu-n-propyloaminopropoksy) benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-butylo- -(3-dwu-n-butyloaminopropoksy) benzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-n-propylo-3-[4- -(3-morfolinopropoksy)benzoilo]- indolizyny Chlorowodorek 2-etylo-3^4n(2- -dwu-n-propyloaminoetoksy)ben- zoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-metylo-3-[4-(3- -dwuetylo-aminopropoksy)-3j5- dwumetylobenzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-metylo-3-[4-(3- -dwu-n-propyloaminopropoksy)- -3,5-dwumetylobenzoilo]indolizyn Chlorowodorek 2-metylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropo^ksy)- -3,5-dwumetylobenzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-etylo-3-f4-(3- -dwuetyloaminopropoksy)r3,5- -dwumetylobenzoilo]indolizyny Chlorowodorek 2-etylo-3-[4-((3- -dwu-n-propyloaminopropoksy)- v3,5-dwumetylobenzoilo]indoli- zyny Chlorowodorek 2-etylo-H4"(3- 148^150 (aceton/octan etylu) ' 115—117 (aceton/octan etylu) 139—141 (aceton/octan etylu) 152—154 (aceton/octan etylu) 133,5—134,5 (aceton/octan etylu) - 151—153 (aceton/octan etylu) 78—80 (octan etylu/eter) 139—141 Kaceton/octan fetylu) 159—161 (octan etylu)- 6)9,5—71 (octan etylu/eter) 158—160 (aceton/octan etylu) 158-^161 (acetonitryl) 186—188 (aceton) 158—160 (aceton) 137—138 (aoeton) 183—185 * (izopropanol) 133,5—135 (acetonO 169—171 40 50 -dwu-n-butyloaminopropoksy)-3,5 (acetonitryl) -dwumetylobenzoilojindolizyny Chlorowodorek 2-n-propylo-3-[4- 134^136 -(3-dwu-n-propyloaminopropoksy) (aceton) -3,5-dwumetylobenzoilo]-indolizy- ny Chlorowodorek 2-n-propylo-3- 154—156 -[4-(3-dwu-n-butyloaminopropok- (octan etylu) sy)-3,5-dwumetylobenzoilo]indoli- zyny h) Wytwarzanie metanosulfonianu 2-etylo-3-[4-(3- -dwu-n-butyloaminopropoksy)benzoilo]indolizyny. i 11,2 g (0,026 mola) 2-etylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny rozpuszcza sie w kolbie w 250 ml izopropanolu. Do srodowiska reak¬ cji wprowadza sie nastepnie roztwór 3,4 g (0,025 mola) kwasu metanosulfonowego w wodzie o steze¬ niu 69,25%, mieszanine poddaje sie mieszaniu w ciagu 30 minut i odparowuje do sucha. Otrzymana pozostalosc roztwarza sie w 100 ml izopropanolu, po czym roztwór odparowuje sie do sucha. Ope¬ racje te powtarza sie trzykrotnie, po czym do po¬ zostalosci dodaje sie 200 ml eteru izopropylowego i mieszanine rozciera sie, miesza, dekantuje i do¬ daje do niej dalsze 200 ml eteru izopropylowego. Mieszanine pozostawia sie do odstania w ciagu 12 godzin, otrzymujac 13 g stalej soli, która krystali¬ zuje sie z 90 ml octanu etylu przez ochlodzenie do temperatury 0- 5°C. Otrzymane krysztaly od¬ sacza sie, otrzymujac 6,5 g metanosulfonianu 3-e- tylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy)benzoilo]in- " dolizyny o temperaturze topnienia 51—53°C. Przykladu. Wytwarzanie kwasnego szczawia¬ nu 2-etylo-3-[4-(2-dwu-n-butyloaminoetoksy)benzoi- lo]indolizyny. Do roztworu 7,7 g (0,018 mola) 2-etylo-3-[4-(2- -dwu-n-butyloaminoetoksy)benzoilo]indolizyny w postaci wolnej zasady otrzymanej jak opisano w przykladzie I, w 80 ml eteru etylowego, dodaje sie w temperaturze pokojowej 2,8 g (0,022 mola) kwasu szczawiowego w 200 ml, eteru etylowego. Wytraca sie kwasny szczawian, który odsacza sie z odsysaniem przesaczu, przemywa eterem etylo¬ wym i suszy. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny benzen/dwuchloroetan otrzymuje sie 9,1 g 2-etylo- -3^4-(2-dwu-n-butyloaminoetoksy)benzoilo]indolizy- ny o temperaturze topnienia 115,5—116,5°C. Postepujac jak opisano poprzednio wytwarza sie nastepujace zwiazki: 60 65 Zwiazek Kwasny szczawian 2-etylo-3-[4-(5- -dwu-n-propyloaminopentoksy)-ben- zoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-etyfe-3-[4-i(5- -dwu-n-butyloaminopentoksy)-ben- zoilo]-indolizyny Kwasny szczawian 2-izopropylo-3- -[4-(3-dwu-n-butyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyny • H2O Kwasny szczawian 2-etylo-3-[4-(6- -dwu-n-propyloaminoheksoksy)ben- zoilo]indolizyny Temperatura topnienia w °C 117,5—119 (bienzen) - 115—116 ;(benzen) ,90—92 (benzen) ;138—139 (benzen/dwu- chloroetan)102 239 21 Kwasny szczawian 2-etylo-3-[4-(4- 114—115 -dwu-n-propyloaminobutoksy)ben- (benzen) zoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-etylo-3-[4-i(4- 92—94 -dwu-n-butyloaminobutoksy)benzoi- (benzen) lo]indolizyny Kwasny, szczawian 2-n-pentylo-3- fe2—93 -[4-(3-dwu-n-butyloaminopropo- (benzen) ksy)benzoilo]indolizy;ny Kwasny szczawian 2-n-pentylo-3- £7,5—99 -{4-(3-dwu-n-propyloaminopropo- ((benzen) ksy)benzoilo]-indolizyny Kwasny szczawian 2-n-butylo-3-[4- -143 -(3-dwu-n-propyloaminopropoksy)- (benzen) -3,5-dwumetylobenzoilo]-indolizyny Kwasny szczawian 2-n-butylo-3-[4- 90^92 -(3-dwu-n-butyloaminopropóksy)- (benzen) -3,5-dwumetylobenzoiloJ-indolizyny Kwasnyx szczawian 2-etylo-3-[4-(6- 95—96 -dwu-n-butyloaminoheksoksy)ben- (benzen) zóilo]-indolizyny Przyklad III. a) Wytwarzanie chlorowodorku 2-n-propylo-l-[4-(3-dwu-n-propyloaminopropoksy) benzoilo]indolizyny. Wytwarzanie 2-n-propylo-3-acetyloindolizyny. W kolbie o pojemnosci 1 1 ogrzewa sie w ciagu 7 go¬ dzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszanina 68,5 g (0,43 mola) 2-n-propyloindolizy- ny, 404 ml bezwodnika octowego i 56,5 g octanu sodu. Po, zakonczeniu reakcji odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar bezwodnika octo¬ wego, a do otrzymanej pozostalosci dodaje sie eta¬ nol i wode. Powstaly acylowany zwiazek ekstrahu¬ je sie dwuchloroetanem i roztwór organiczny prze¬ mywa wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ du, a nastepnie woda. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymany pro¬ dukt przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (40— 60°C), otrzymujac 74,5 g 2-n-propylo-3-aeetyloih- dolizyny o temperaturze topnienia 71—72°C (wy¬ dajnosc 86,2%). Postepujac jak opisano wyzej i stosujac odpo¬ wiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: 2-metylo-3-acetyloindolizyne o tem¬ peraturze topnienia 80°C, 2-etylo-3-acetyloindolizy- ne o temperaturze topnienia 60—62°C (eter nafto¬ wy 40—60°C), 2-izopropylo-3-acetyloindolizyne o temperaturze wrzenia 110—120°C (0,05 mm Hg) i 2- -n-butylo-3-acetyloindolizyne o temperaturze top¬ nienia 61—62°C (eter naftowy 40—60°C). b) Wytwarzanie l-(4-tosyloksybenzoilo)-2n-propy- lo-3-acetyloindolizyny. Roztwór 50,3 g (0,25 mola) 2- -n-propylo-3-aoetyloindolizyny w 75 ml dwuchloro- etanu chlodzi sie w kolbie do temperatury 0—5°C, po czym do kolby dodaje sie w kawalkach 66,5 g (0,5 mola) chlorku glinu. Do zawiesiny tej miesza¬ jac, dodaje sie roztwór 77,6 g (0,25 mola) chlorku 4-tosyloksybenzoilti w 50 ml dwuchloroetanu i ca¬ losc pozostawia sie do osiagniecia temperatury po¬ kojowej. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 12 go¬ dzin, po czym mieszanine hydrollzuje sie mieszani¬ na 50 ml stezonego kwasu solnego i 250 g lodu. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszej godziny, mieszanine nastepnie ekstrahuje sie dwuchloroeta- ty5 45 50 22 nem i przemywa wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, a nastepnie woda. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje sie z meta¬ nolu. Tym sposobem otrzymuje sie 37 g 3-acetylo- -2-n-propylo-l-(4-tosyloksybenzoilo)-indolizyny, o temperaturze topnienia 125—126°C. Odpowiada ,to wydajnosci 31,2%. Stosujac powyzszy sposób oraz odpowiednie sub- straty otrzymano nastepujace zwiazki: Zwiazek 3-acetylo-2-metylo-l-i(4-tosyloksy- ¦ benzoilo)-indolizyna 3-acetylo-2-etylo-l-(4-tosyloksy- benzoilo)-indolizyna 3-acetylo-2-izopropylo-l-(4-tosylo- ksybenzoilo)-indolizyna 3-aoetylo-2-n-butylo-l-(4-tosyloksy- benzoilo)-indolizyna 3-acetylo-2-etylo-l-(4-tosyloksy- -3,5-dwumetylobenzoilo)indolizyna Temperatura topnienia w °C 150—153 ((Izopropanol) 126(—127 (czterochlorek wegla) 158—160 (mletanol) 122—123 (czterochlorek Wegla) 175—176 (czterochlorek Wegla) c) Wytwarzanie ln(4-tosyloksybenzoilo)-2-n-pro- pyloindolizyny. Zawiesine 30,5 g (0,064 mola) l-(4- -tosyloksybenzoilo)-2-n-propylo-3-acetyloindolizyny w 300 ml stezonegb kwasu solnego miesza sie w kolbie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór rozciera sie w 500 ml wody i wytracony produkt oddziela sie przez dekantacje a nastepnie przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 25,1 g l-(4-tosyloksybenzoilo-2-n-propyloindolizyny o tem¬ peraturze topnienia 95—97°C (wydajnosc 90,3°/o). Postepujac jak opisano poprzednio, stosujac od¬ powiednie produkty wyjsciowe, otrzymuje sie na¬ stepujace zwiazki: Zwiazek # ln(4-tosyloksybenzoilo)-2-metyloin- dolizyna l-(4-tosyloksybenzoilo)-2-etyloindo- lizyna l-(4-tosyloksybenzoilo)-2-izopropy- loindolizyna l-(4-tosyloksybenzoilo)-2-n-butylo- indolizyna M4-tosyloksy-3,5-dwumetyloben- zoilo)-2-etyloindolizyna Tempieratura topnienia w °C 1143—144 ((mejtanol) 112—113 (metanol) ,121—123 (izopropanol) 133b-134 (izopropanol) ne^—na (mletanol) d) Wytwarzanie M4-hydroksybenzoilo)-2-n-pro- pyloindolizyny. Roztwór 27 g (0,062 mola) l-(4-tosy- loksybenzoilo)-2-n-propyloindolizyny, 10 g (0,25 mo¬ la) wodorotlenku sodu, 68 ml wody i 34 ml etanolu ogrzewa sie w kolbie, mieszajac w ciagu 6 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu reakcji mieszanine ehlodzi sie, zakwa¬ sza kwasem solnym, a otrzymany produkt saczy sie z odsysaniem przesaczu i przekrystalizowuje z me*102 239 \ 23 tanolu, otrzymujac 14,4 g l-(4-hydroksybenzoilo)- -2-n-propyloindolizyny o temperaturze topnienia 210—214°C {wydajnosc 83,2%). Postepujac jak opisano wyzej, lecz stosujac od¬ powiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: 24 Zwiazek Zwiazek l-(4-hydroksybenzoilo)-2-metylo- indolizyna l-(4-hydroksybenzoilo)-2-etylo- indolizyna l-(4-hydroksybenzoilo)-2-izopro- pyloindolizyna l_(4_hydroksybenzoilo)-2-n-buty- loindolizyna ln(4-hydroksy-3,5-dwumetyloben- zoilo)-2-etylo-indolizyna Temperatura topnienia w °C 197—200 (metanol) 159—160 (dwuchloroetan) 157—159 (benzen) 186—187 (mletanol) 186—187 ((mletanol) e) Wytwarzanie l-[4-(3-bromopropylo)hydroksy- benzoilo]-2-n-propyloindolizyny. Do zawiesiny 20 g (0,071 mola) l-(4-hydroksybenzoilo)-2-n-propyloin- dolizyny w 160 ml bezwodnego acetonu dodaje sie 19,5 g (0,142 mola) weglanu potasu. Mieszanine pod¬ daje sie w ciagu 3& minut mieszaniu a nastepnie dodaje 36 ml (0,355 mola) 1,3-dwubromopropanu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 6 go¬ dzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rdztwarza sie w chloroformie, odsacza nierozpuszczalna sól a roz¬ twór odparowuje do sucha. Oleista pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na suchej kolumnie, stosujac jako adsorbent krzemionke, a jako rozpuszczalnik — chloroform. Otrzymuje sie surowa l-[4-(3-bromoprópylo)hydroksybenzoilo]-2-n- -propyloindolizyne. Postepujac jak opisano wyzej lecz stosujac odpo¬ wiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie l-[4- -(3-bromopropylo)hydroksy-3,5-dwumetylobenzoi- lo]-2-etylóindolizyne o temperaturze topnienia 87— 88°C (metanol). f) Wytwarzanie l-[4-(3-dwu-n-propyloaminopro- poksy)benzoilo]-2-n-propyloindolizyny. Do roztworu g (0,0125 mola) l-[4-(3-bromopropylo)hydroksyben- zoilo]-2-n-propyloindolizyny w 60 ml benzenu do¬ daje sie 5,1 ml 0,0375 mola dwu-n-propyloaminy. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastep¬ nie przemywa woda. Faze benzenowa odparowuje sie do sucha, a pozostalosc oczyszcza sie na drodze chromatografii na suchej kolumnie, stosujac jako adsorbent krzemionke i jako rozpuszczalnik — oc¬ tan etylu. Oczyszczona zasade rozpuszcza sie w bez¬ wodnym eterze etylowym, a nastepnie, w celu wy¬ tracenia chlorowodorku, dodaje sie roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze. Otrzymuje sie chloro¬ wodorek l*{4-(3-dwu-n-propyloaminopropoksy)ben- zoilo]-2-n-propyloindolizyne o temperaturze topnie¬ nia 126—129°C (wydajnosc 28%). Postepujac jak ^pisano wyzej, lecz stosujac odpo¬ wiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: (35 40 45 50 55 60 65 Se?kwiszczawian l-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropoksy)-benzoi- lo]-2-etyloindolizyny Kwasny szczawian l-[4-(3-dwu- -n-butyloaminopropoksy)-benzoi- lo]-2-etyloindolizyny Kwasny szczawian l-[4-(3-dwu- -n-butyloaminopropoksy)-3,5- -dwumetylobenzoilo]-2-etyloindo- lizyny Kwasny szczawian l-[4^(3-dwu- -n-propyloaminopropoksy)-3,5- -dwumetylobenzoilo]-2-etyloin- dolizyny Temperatura topnienia w °C 99,5—104,5 (dwuchloroetan) 83—85 (dwuchloroetan/ /benzen) (180 ((acetonitryl) 134—135 (benzfen/dwuchlo- roetan) Przyklad IV. Wytwarzanie kwasnego szcza¬ wianu 2-fenylo-3-[4-(3-dwu-n-butyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyny. a) Wytwarzanie 2-fenylo-3-(4-tozyloksybenzoi- lo)indolizyny. Do kolby, zawierajacej roztwór 6,5 g (0,044 mola) 2-fenyloindolizyny w 100 ml dwuchlo- roetanu dodaje sie w temperaturze pokojowej 12,4 g (0,04 mola) chlorku 4-tozyloksybenzoilu. Miesza¬ nine poddaje sie mieszaniu w ciagu 12 godzin a na¬ stepnie wylewa do 10% roztworu weglanu sodu. Wytracony produkt przemywa sie do uzyskania odczynu obojetnego woda i przekrystalizowuje z czterochlorku wegla, otrzymujac 2-fenylo-3^(4-tosy- loksybenzoilo)-indolizyne o temperaturze 177—178°C z wydajnoscia 52,3%. Postepujac jak opisano poprzednio, lecz stosujac odpowiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie nastepujace zwiazki: Zwiazek 2^(4-fluorofenylo)-3-(4-tosyloksy- benzoilo)indolizyna 2-(4-chlorofenylo)-3-(4-tosyloksy- benzoilo)-indolizyna 2-(4-bromofenylo)-3-(4-tosyloksy- benzoilo)-indolizyna 2-f(4-metoksyfenylo)-3-(4-tosylo- ksybenzoilo)-indolizyna 2-(2-bromofenylo)-3-(4-tosyloksy- benzoilo)-indolizyna 2-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-(4-tosy- loksybenzoilo)-indolizyna 2H(3-bromofenylo)-3-(4-tosyloksy- benzojlo)-indolizyna 2-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-(4- -tosyloksybenzoilo)-indolizyna 2-(4-metylofenylo)-3-(4-tosyloksy- benzoilo)-indolizyna Temperatura topnienia w °C 175 (izopropanol) 215—217 (dwuchloroetan) 210 (izopropanol) 181 (izopropanol) 195 (octan; etylu) 191 (octan etylu) 131 (octan ietylu) ; 179 (octan etylu) 176—179 (czterochlorek wegla) b) Wytwarzanie 2-fenylo-3-(4-hydroksybenzoi- lo)indolizyny. Zawiesine 30,8 g (0,066 mola) 2-fenylo- -3-(4-tosyloksybenzoilo)-indolizyny w roztworze 11,2 g (0,28 mola) wodorotlenku sodowego w 204 metano¬ lu i 102 ml wody ogrzewa sie w kolbie w ciagu 12ss m sss 26 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na, po czym mieszanine chlodzi sie i zakwasza kwa¬ sem solnym do uzyskania odczynu obojetnego. Ut¬ worzony osad odsacza sie z odsysaniem przesaczu. Otrzymuje sie 2-fenylo-3-(4-hydroksybenzoilo)indo_ lizyne o temperaturze topnienia 179°C z wydajnos¬ cia 85,2°/o. Postepujac jak opisano wyzej, lecz stosujac od¬ powiednie produkty wyjsciowe, wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: Zwiazek 2-(4-fluorofenylo)-3-i(4-hydroksy- benzoilo)-indolizyna 2-(4-chlorofenylo)-3-(4-hydroksy- benzoilo)-indolizyna 2-(4-bromofenylo)-3-(4-hydroksy- benzoilo)-indolizyna 2-(4-metoksyfenylo)-3-(4-hydro- ksybenzoilo)-indolizyna 2-(2-bromofenylo)-3-(4-hydroksy- benzoilo)-indolizyna 2-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-(4-hy- droksybenzoilo)-indolizyna 2-(3-bromofenylo)-3-(4-hydroksy- benzoilo)-indolizyna 2-(3-chloro-4-metylofenylo)-3-(4- -hydroksybenzoilo)-indolizyna 2-(4-metylofenylo)-3-i(4-hydroksy- benzoilo)-indolizyna Temp)eratura topnienia w °C 228 (dwuchloroetan) £49—250 (izopropanol) 253 (rrnetanol) ( 214 (dwuchloroetan) . 198 (izopropanol) 207—209 i(izopropanol) 108—110 (izopropanol) 183 (metanol) (209—210 (benzen^ c) Wytwarzanie kwasnego szczawianu 2-fenylo-3- -[4-(3-dwu-n-butyloaminopropoksy)benzoilo]indoli- zyny. Mieszanine 6,25 g (0,02 mola) 2-fenylo-3-(4- -hydroksybenzoilo)indolizyny, 5,7 g (0,04 mola) we¬ glanu potasu i 100 ml metyloetyloketonu miesza sie w kolbie w temperaturze pokojowej w ciagu minut. Do srodowiska reakcji dodaje sie 20 g (0,1 mola) 1,3-dwubromopropanu i mieszanine o- grzewa sie w ciagu 12 godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu odsacza sie sól nieorganiczna i przemywa na saczku mety- loetyloketonem. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z minimalna iloscia izopropanolu i czesciowo oczy¬ szcza na drodze chromatografii kolumnowej. O- trzymuje sie 2-fenylo-3-[4-(3-bromopropylo)hydro- ksybenzoilo]indolizyny w postaci surowej. Do roztworu 2,6 g (0,006 mola) otrzymanej 2-feny- lo-3-[4-(3-bromopropylo)hydroksybenzoilo]-indolizy- ny w 50 ml toluenu dodaje sie, w temperaturze pokojowej, 4 g (0,031 mola) N,N-dwu-n-butyloami- ny. Mieszanine ogrzewa sie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin i nastep¬ nie przemywa woda. Warstwe toluenu odparowuje sie do sucha, otrzymujac oleista pozostalosc, która oczyszcza sie na drodze chromatografii z eluowa- niem, stosujac jako adsorbent krzemionke. Tak oczyszczona zasade roztwarza sie w bezwodnym eterze, do którego dodaje sie eterowy roztwór kwa¬ su szczawiowego. Wytracona sól przekrystalizowuje sie z benzenu, otrzymujac kwasny szczawian 2-fenylo-3-[4-(3-dwu- -n-butyloaminopropoksy)-benzoilo]indoiizyny' o tem¬ peraturze topnienia 92—93,5°C, z wydajnoscia 64,4%. Postepujac jak opisano wyzej, lecz stosujac od¬ powiednie substancje wyjsciowe, wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: 40 45 59 55 Zwiazki Kwasny szczawian 2-fenylo-3-[4- -(3-dwu-n-propyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-fenylo-3-[4- -(3-dwuetyloaminopropoksy)ben- zoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-fenylo-3-[4- -(3-dwumetyloaminopropo- ksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-fluoro- fenylo)-3-[4H(3-dwu-n-butyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-fluorofe- nylo)-3-[4-(3-dwu-n-propyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-fluorofe- nylo)-3-[4-(3-dwuetyloaminopro- poksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2n(4-fluorofe- nylo)-3-[4-(3-dwumetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-chlorofe- nylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-chlorofe- nylo)-3-[4-(3-dwu-n-propyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-chloro- fenylo)-3-[4-(3-dwuetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-chlorofe- nylo)-3-[4-(3-dwumetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2n(4-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwu-n-propyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2j(4-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwuetyloaminopro- poksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwumetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2^(4-metoksy- fenylo)-3-(4-(3-dwu-n-butyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-metoksy- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-propyloa- minopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-<4-metoksy- fenylo)-3-[4-(3-dwuetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Temperatura topnienia w °C 170—171 (dwuchloroetan) 183 (izopropanol) 189 (izopropanol) ; 120 (izopropanol) ; 145 (izopropanol) 151 (metanol) 175 (metanol) 144^145 (izopropanol) 129—130 (izopropanol) 165—166 (meitanol) 186 (izopropanol) i 139 (izopropanol) 133 (izopropanol), : 159 (meitanol) j 204 (metanol) 143 (izopropanol) 121—123 (izopropanol) 158 (ntelanol)Zf Kwasny szCzawian 2-(4-metokSy- fenylo)-3-[4-(3-dwumetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasnym szczawian 2-(2-bromo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyay Kwasny szczawian 2-(2-bromo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-propylo- aminopropoksy)benzoilo]indoli- zyny . Kwasny szczawian 2-(2-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwuetyloaminopró- poksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(2-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwumetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(3,4-dwu- chlorofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-bu- tyloaminopropoksy)benzoilo]indo- lizyny Kwasny szczawian 2-(3,4/dwu- chlorofenylo)-3-[4-(3-dwu-n-pro- pyloaminopropoksy)benzoilo]indo- lizyny Kwasny szczawian 2^(3,4-dwu- chlorofenylo)-3-[4-(3-dwuetyloa- minopropoksy)benzoilo]indolizy- ny Kwasny szczawian 2-(3,4-dwu- chlorofenylo)-3-[4-(3-dwumetylo- aminopropoksy)benzoilo]indoli- zyny Kwasny szczawian 2j(3-bromo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(3-bromo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-propyloa- minopropoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2^(3-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwuetyloaminopro- poksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(3-bromofe- nylo)-3-[4-(3-dwumetyloaminopro- poksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2n(3-chloro- -4-metylofenylo)-3-[4-(3-dwu-n- -butyloaminopropoksy)benzoi- lo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(3-chloro-4- -metylofenylo)-3-[4-(3-dwu-n- -propyloaminopropoksy)benzoi- lo]indolizyny Kwasny szczawian 2-i(3-chloro-4- -metylofenylo)-3-[4-(3-dwuetylo- aminopropoksy)benzoilo]indoli- zyny Kwasny szczawian 2-(3-chloro- -4-metylofenylo)-3-[4-(3-dwume- tyloaminopropoksy)benzoilo]indo- lizyny Kwasny szczawian 2-(4-metylo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-butyloami- nopropoksy)benzoilo]indolizyny 162 23§ 28 138 (metanol) 100 (metanol) . 157 (izopropanol) 149 (metanol) 142 (mietanol) 145—146 (izopropanol) 144^145 (izopropanol) 187—188 , (izopropanol) 163—165 (izopropanol) ; 134 (izopropanol) 135—136 (izopropanol) 167—168 (izopropanol/me- fcanol) 182 (izopropanol) / 91 (izopropanol) 150—151 (izopropanol) Kwasny szczawian 2-(4-metylo- fenylo)-3-[4-(3-dwu-n-propylo- aminopropoksy)benzoilo]indolizy- ny Kwasny szczawian 2-i(4-metylo- fenylo)-3-[4-(3-dwuetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny Kwasny szczawian 2-(4-metylo- fenylo)-3-[4-(3-dwumetyloamino- propoksy)benzoilo]indolizyny 55 i4i—14Z (izopropanol) 140—142 (izopropanol) 162—165 (izopropanol/me- tanol) 148—149 (izopropanol) PL PL PL PL PL PL PL