PL100830B1 - Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, latwo rozpuszczalnych w wodzie bis- Wlc^uhydroksypropyloarnidów/ kwasu 5-hydxoksy- proipionyloaniiiio-2,4,CHtrójjodoizocEtailowe(go, stoso¬ wanych w rentgenowskich srodikaich kontrastowych jako skladniki cieniujace.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie bis- -/dwuhydroksyptropyloamidy/lkwasu 5nhyd!roksypro- pionyloani!ijno-i2,4,6^tróijdodoizoltaiowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a grupa —C$IVDH/2 oznacza grupe l,3^wuhydroksyiizoprQpylowa —CH!/CH^PH)2 albo grupe 2,3ndiwuhyd!roiksypropylowa —CH2— ^CH/OHi/-<:HzOH.

Dwuamidy kwasu 5-acyloaimiinoH2,4y6-ftrój,jodoizo- ftalowego sa znane ze szwajcarskiego opisu paten¬ towego nr 54455(1 jako rentgenowskie srodki kon¬ trastowe. Zwiazki te zawieraja wylacznie proste, niepodstawione alifatyczne grupy acetylowe, lub ewentualnie grupy propionylowe albo butyrylowe.

Ich grupy karbamidowe /Ar^-CO—NR^ wywo¬ dza sie zazwyczaj od drugorzedowych amin, które utrudniaja swobodna skrecalnosc tych objetoscio¬ wych podstawnikórw przy ukladzie 2,4,6-trójjodo- aromatyciznym. Wskutek tego powstaja dodatkowe centra asymetrii, prowadzace podczas syntezy do wytwarzania wielu racematów, których z reguly prawie nie mozna rozdzielic. (R. Barke, „Rontgen- kontrastaitlte!" str. 277, G, Thieine, Lipsk 1070, J. H. Aokenman i inni, Tatrahedron Letters 44 2 /1969/ str. 3879 i 4487 oraz szwajcarski opis paten¬ towy nr 544 551 szpalty 12/13, zwlaszcza szpalta 12c/ izomeryzacja syn-anti.

Znane dwuamidy kwasu 5-acyloamino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego wywodzace sie od amin pierwszo- rzedowych sa tylko nieznacznie rozpuszczalne w wodzie, co wyklucza mozliwosc ich stosowania w wodnych roztworach rentgenowskich srodków kontrastowych. Odpowiednie dwuamidy wywodza¬ ce sie od amin drugorzedowych maja te wade, ze podczas syntezy otrzymuje sie je w postaci miesza¬ niny izomerów, której nie mozna rozdzielic. Poda¬ wane ludziom roztwory zwiazków powinny byc jednak absolutnie czyste i wolne od izomerów.

Okazalo sie bowiem, ze na przyklad zanieczyszcze¬ nie ponizej 5tyo w przypadku porównywalnego roz¬ puszczalnego w wodzie rentgenowskiego srodka kontrastowego, takiego jak a, Y^w^ydroksyizo- propyloamid kwasu jodometanosuóifonowego (szwaj- carski opis patentowy nr 550 003) zmniejsza do po¬ lowy tolerancje jamy wypelnionej plynem w po¬ równaniu z czystym zwiazkiem.

Sposród znanych zwiazków na szczególna uwage zasluguje 3-acetyloamino^N-metylo-acetyloami- no-2^4,6ntró|jjodobenzoiilo^ikozamina, znana pod nazwa Metózamide (zwiazek nr 11 wedlug opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki mr 3 701 771, bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1.321.591, szwajcar¬ skiego opisu patentowego nr 544 551, austriackie¬ go opisu patentowego nr 318134 wzglednie opisu 100830100830 patentowego RFN DOS nr 2 0317i24, publikacje T. Aiimen* S. Salvesen, K. Golman, Acta Radiolo¬ gia Siuppl. 335 /1073/, 1^—.13, 233—75, 31£-^38). Zwia¬ zek ten jest praktycznie w nieograniczonym sto¬ sunku rozpuszczalny w wodzie, a takze jest dobrze tolerowany. Wada jest jego trudna dostepnosc, wy¬ stepowanie w postaci praktycznie nie dajacej sie rozdzielic mieszaniny izomerów oraz mala trwa¬ losc, kt6ra znacznie ogranicza zakres stosowania i utrudnia manipulacje.

Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem we¬ dlug wyiMazkiu nie wykazuja wad znanych zwiaz¬ ków i maja szereg zalet. Stanowia one pierwsze latwp rozpuszczalne iw wodzie niejonowe pochodne 2,4,6-tbrójjodObenzenu, nie bedace mieszaninami izo¬ merów, przy czym wbrew przewidywaniom op¬ tycznie czynne zwiazki o wzorze 1 sa na ogól jeszcze znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie, niz odpowiadajace im racematy. Zwiazki te daja wszystkie korzysci rozpuszczalnych w wodzie, nie¬ jonowych rentgenowskich srodków kontrastowych, nie maja natomiast wad dotychczas proponowa¬ nych rozwiazan. Korzysci polegaja na tym, ze wodne roztwory nie wykazuja przewodnictwa elektrycznego, wplyw na nerwowy uklad przewo¬ dzenia bodzców jest ograniczony, z czym wiaze sie mniejsze podraznianie korzonków nerwowych, na przyklad przy przedstawianiu jam wypelnionych ciecza. Cisnienie osmotyazne wodnych roztworów w porównaniu z odpowiednimi roztworami soli jest zmniejszone o polowe lub wiecej. Polepsza to ogólna tolerancje, zwlaszcza w przypadku pacjen¬ tów odwodnionych i pozwala na uzyskanie dobre¬ go odtworzenia organu nawet u pacjentów z uszko¬ dzona nerka.

Wady dotychczas proponowanyoh roztworów po¬ legaja na tym, ze znane rozpuszczalne w wodzie niejonowe rentgenowskie srodki kontrastowe skla¬ dajace sie z pochodnych aromatycznych trojjodo- wianych w polozeniach 2,4,6, stanowia mieszaniny izomerów, które nie daja sie dokladnie oczyscic.

Ponadto trwalosc ich jest niezadawalajaca. Opisa¬ ne w brytyjskim opisie patentowym nr 1369 908 alifatyczne jodometanosulfonamidy o wysokiej roz¬ puszczalnosci w wodzie sa jeszcze mniej trwale.

Ich szybkosc wydalania z moczem w przypadku stosowania jako srodka do urografii jest w zasa¬ dzie nie wystarczajaca. To sprawia, ze zwiazków tych nie mozna uzywac jako rentgeno:wskich srod¬ ków kontrastowych o ogólnym zastosowaniu oraz podwyzsza obciazenie organizmu substancjami ob¬ cymi.

Trwalosc zwiazków o wzorze 1 jest wystarczaja¬ ca do kazdej manipulacji, przy czym przewyzsza ona znacznie trwalosc a, Y^wiuhydrdksyizopropylo- amidu kwasu jodometanosulfonowego (1) oraz Me- trizamiidu (2). Wodne roztwory nowych rentgeno¬ wskich srodków kontrastowych mozna bez powo¬ dowania rozkladu poddawac wyjalawianiu na go¬ raco, podczas gdy roztwory substancji (1) i (2) nie moga byc ogrzewane w temperaturze ponad 40°C wzglednie 00°C. Przy wyjalawianiu zwiazków (1) i "(2) na goraco uwalniaja sie bowdem tak wielkie ilosci jodlku, ze proces ten nie moze byc brany jx)d uwage. Roztwory zwiazków (1) i (2) nalezy przeto po ich otrzymaniu saczyc sterylnie i stabilizowac droga liofilizacji.

Szybkosc wydalania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 z moczem mozna porównac z szybkoscia sto- sowanych srodków urogiraficznych Rozszerza to znacznie zakres stosowania tych zwiazków jako rentgenowskich srodków kontrastowych, gdyz uro¬ grafia jest glówna diagnoza rentgenowska wyma¬ gajaca rozpuszczalnych w wodzie rentgenowskich srodków kontrastowych. Wskutek szybkiego wyda¬ lania zmniejsza sie przy tym obciazanie organizmu obcymi substancjami, chociaz korzysc, ta nie wy¬ stepuje przy okreslaniu toksycznosci ostrej.

Ogólna tolerancja organizmu wzgledem nowych zwiazków, na przyklad przy podawaniu dootrzew¬ nowym lub dozylnym, jest bardzo duza i nie prze¬ wyzsza nowych zwiazków pod tym wzgledem za¬ den z praktycznie stosowanych rentgenowskich srodków kontrastowych. Doskonala jest równiez tolerancja przy podawaniu do tetnicy szyjnej oraz maksymalna tolerancja osrodkowego ukladu ner¬ wowego (ZNS). Toksycznosc wewnatrzmózgowa i wewnetrznych jiam ciala jest niezwykle niska.

Dobra rozpuszczalnosc w wódzie, wyjatkowo wysoka tolerancja ogólna i miejscowa, szybka eli¬ minacja z organizmu poprzez drogi moczowe i wy¬ soka trwalosc uwarunkowuja lepsza przydatnosc nowych zwiazków o wzorze 1 jako skladników cie¬ niujacych w rentgenowskich srodkach kontrasto- wyoh dla radiografii naczyn krwionosnych, narza¬ du moczowego i przedstawiania jam wypelnionych ciecza.

Wyzej omówiony postep' w porównaniu ze sta¬ nem techniki nalezy przypisac wprowadzeniu hy- drofilowej grupy hydiroksypropionylowej o wzomze R^-CH2^CHi/DH/—CO—.

W nastepujacych tablicach podane sa wlasci¬ wosci — nowych cieniujacych skladników A, B, C i D, 40 — strukturalnie zblizonych, po czesci znanych zwiazków Ei F„ — dwóch zaproponowanych do praktycznego sto¬ sowania zwiazków G i H, stanowiacych opty¬ malne zwiazki z szwajcarskiego opisu patento- 45 wego nr 544 951, — najlepszego, zaproponowanego jako rentgeno¬ wski srodek kontrastowy, latwo rozpuszczalne¬ go w wodzie jodometanosulfonamidii I z szwaj¬ carskiego opisu patentowego nr 550 003, so — oraz wytworzonego wedlug klasycznych zasad i stosowanego w postaci roztworu soli nowo¬ czesnego srodka K do radiografii naczyn krwio¬ nosnych, który nadaje sie równiez do przedsta¬ wiania jam wypelnionych ciecza. 55 Dane te uzyskano we wszystkich przypadkach identycznymi metodami i w tych samych warun¬ kach zewnetrznych, totez wyniki te sa ilosciowo porównywalne.

Oznaczenie symboli stosowanych w tablicach: 60 A — bis-/l,3Hdwuhyd]X)il^yizopiK)ipyloamidi/ kwasu L-5na-hydrokB3^ropiOinyloamino-2,4,6^trójjodoizo[fta- lowego, B — bis-/l,3^dwuhydiroksyizopropyloamid/ kwasu D,L-6^a^hydroiksypropionyloamino^,4,64;rójjodo'izo- 65 ftalowego100830 Ó C — bis^/2,3-dwuhydiroksypropyloanuoV Kwasu L- H5Ha^hydroksyipropionyloajmino^2A6^trójjodoiizofta- lowego, D — bis-^2,3^iwuhydroiksyprO(pyaoaimid/ kwasu D, L,5-a-hydTioikisypropiony(loamino-2,4,6^tróJljodoizofta- lowego, Zwia¬ zek A B C D E F G H Ta*bl Rozpuszczalnosc w wodzie w °/&<\g/V) w temperaturze iO°C |20 89 ,7 14 0,2 0,5 55 ~80 | 40 104 21 0,8 60 115 32 40 34 0,5 1£ Lca 1 Ctoamatogram cien- kowarstwoiwy na zelu Ikrzemdonlkowym i(F 254) z 200 \mg przy uzyciu srodka rozwi- | jajacego A i B. 1 Liczba \plama, wartosc Rf A: 1, Rf 0,2 I B: 1, Rf 0,28 A': 1, Rf 0,17 A: 1, Rf 0,14 B: 1, Rf 0,23 A': 1, Rf 0,16 B': 1, Rf 0,38 A: 1, Rf 0,28 B: 1, Rf 0,43 A: 1, Rf 0,16 B: 1, Rf 0,16 A: 4,Rf0„19; 0,27; 0,34; <- 0,37 B: 3, R, 0,34; 0,4; 0,49 A: 1+4, Rf 0,3+i(0,ll; 0,36; 0,49; 0,64) B: 2+1, Rf 0,19; 0,14 +(0,24) (plamy uboczne) | Srodek rozwijajacy: A = chlorek metylenu/metanol 10 : 3 A' = cMoroiform/lmetanol/iamoniak (25*/o) 6:3:1 B = octan etylu/etanol/amoniak (25%) 15 : 7 : 6 B'= metyloetylokefton/lodowaty kwas octowy (H20 40 : 3 : 5.

E — bisH^i,3Hdwuhydiroksyizopropyloa[mid/ kwasu 5Ha,cetyloamiino^2,4,6-tr6jjodoiKoftalowego, F — bisH^2,3-dwuhydroksypropyloamiid/ kwasu 5- -acetyloamino ^2,4,6Htrójjodoizoftalowego, szwajicar- sk-i opis patentowy nr 544551; Nyegaard — zwia¬ zek nr 47, G — bis-/N-metylo^2,3-dwuhydrokisyipropy(loaimid/ kwasu 5HacetyloaminoH2,4,e^trój(jodoizofitalowego, szwajcarski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 9, H — 3-acetyloamino-5jN-metylo-aceityiloaimiino-2,4, e^tr^jjodobenzoiiilogliukoizamiiina [pod nazwa (inter¬ national nonproprietary name I.N.N.) Metrizamide], szwajcarski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 11, I — a, Y^wuhydroksyiizoipropyloamid kwasu jodo- metanosuifonowego, szwajcarski or>is patentowy nr 560 003, K — kwas SjS^adypoilodwuiimino/Jbis-^^jCMtrój- jodOHNnmetylo-iizoftalamidowy /pod nazwa I.N.N.

Acidium Xocarmicuim/.

Objasnienia do tablicy 1 i 2.

Toksycznosc dozylna: stezenie roztworów iniefccyj- nych: 400 mgJ/iml, predkosc iniekcji 20 g J/kgj/60 sekund.

Toksycznosc dootrzewnowa: stezenie roztworów iniekcyijnych: 400 mgJtal.

Toksycznosc wewinaitrzmózgowa: podawano stale mk/ikg, stosujac zmienne stezenia.

Toksycznosc wewnatrz jam ciala: stezenie roztwo¬ rów: 400 mgJTiml.

Toksycznosc w tetnicy szyjnej: iniekcja do tetnicy szyjnej szczura, stezenia i predkosc iniekcji jak w przypadku toksycznosci dozylnej.

Potrzebnych do badan porównawczych zwiazków E i F stezonych roztworów wodnych nie mozna bylo sporzadzic ze wzgledu na ich niewystarczaja¬ ca rozpuszczalnosc.

Zwiazek A E JF G H I K Toksycznosc DD50 w mngJ/kig u myiszy dozylnie 121800 __ * 119 700 1O200* 4 700 /500 dootrzew¬ nowe (12 dni) >I20 000 __ — 4800 domoz- igowo 1(^48 godzin) 11500 820 1,400 385 280 Tablica 2 Królik do jam (ciala (48 go¬ dzin) )250 81 100 89 37 Szczur do tetnicy szyjnej 6 500 — 4000 -5 000 Wydalanie moczu królik w °/g dozyl¬ nej dawki [200 mg jykg po 3 godzi¬ nach 77 78 50 Lepkosc w centypuazach Wodne roztwory °C '20 37 (20 37 izawierajace 800 mig ji/ml 8,95 4,70 11,7 ,98 400 mg ji/tml 40,6 16,1 77,8 26,9 * F. L. WeM i inni, 170 Aim. Gnem. Soc. Meetiing, Chicago, sierpien 1&75, podali dla zwiazku H wartosc DL5o dozylnie dla mysizy 23,8 g/kg, to jest 11,4 g J^lfeg.100830 8 Z tablicy 1 i 2 wynikaja podane nizej wnioski.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa jednorodne, czyste, wolne od izomerów i latwo rozpuszczalne w iwodzie. Ich tolerancja ogólna jest optymalna. Pod wzgledem tolerancji przewyzszaja one na ogól znacznie najlepsze zna¬ ne zwiazki G, Ht, I i K. Tolerancja dozylna zwiaz¬ ku A jest znacznie wyzsza niz najlepszych, prak¬ tycznie dzis stosowanych rentgenowskich srodków kontrastowyeh. Stezone roztwory zwiazku A sa mniej leplkie niz najlepszy znany zwiazek, H, to¬ tez daja sie latwiej wstrzykiwac.

Strukturalnie zblizone, znane, wolne od izome¬ rów zwiazki E i F sa znacznie mniej rozpuszczal¬ ne w wodzie niz odpowiednie nowe hydroksyacy- loamidy i do oznaczania ich toksycznosci dozylnej, domózgowej i wewnatrz jam ciala sa zbyt malo rozpuszczalne.

Znane niejonowe, rozpuszczalne w wodzie, stoso¬ wane jako skladniki ciendiujace w rentgenowskich srodkach kontrastowych zwiazki G i H stanowia nie dajace sie rozdzielic mieszaniny izomerów.

Znana równiez, niejonowa, rozpuszczalna w wo¬ dzie pochodna amidiu kwasu jodometanosulfono- wego I wykazuje znacznie nizsza tolerancje.

Zwiazek K wykazuje paraimetry dobrze wypró¬ bowanego rentgenowskiego srodka kontrastowego o podobnym zakresie stosowana i sluzy jako zwiazek porównawczy.

Trwalosc: zbadano wodne iroztwory nowego zwiazku A, porównawczego znanego zwiazku H i Zwia¬ zek A H Para¬ metry PH ApB im©J'/ml AJ' wyglad pH Aipp rmgj'/ml AJ' wyglad Tabl Wartosci wyjs¬ ciowe 7,43 0,15 prze¬ zroczy¬ sty foez- bairwny roztwór 6,54 0,66 prze¬ zroczy¬ sty roztwór i ca 3 n minut/ /120° 7,29 —0,14 0,3 +0,15 przezro¬ czysty Ibez- ibarw- ny roztwór €1,45 A ^0,09 1,711 +1,05 roztwór lekko za¬ barwiony / godzin/ /120° 1. • 5,16 -H2,28 W +1,<3S przezro¬ czysty roztwór lekko za¬ barwiony 2,65 -^3,89 40,60 +39,94 brunatna 'zawiesina +czarny osad licz¬ one pro¬ dukty rozkladu widoczne wohro- matogra- imie cien¬ kowar¬ stwowym 40 45 50 55 a, v^wuny,dr<^yLzoProPyioamijdlu kwasu jodome- tanosulfonowego (zwiazek I). Wytwarzane w atmo¬ sferze azotu roztwory zwiazków A i H o zawar¬ tosci odpowiadajacej 400 mg J/ml ogrzewano w ciagu 30 minut i 15 godzin w temperaturze 120°C i badano wartosc pH, zawartosc jodków i wyglad.

Wyniki podano w tablicy 3.

Wodne roztwory a, 'y^wflihydiroiksyizoppopylo- amidu kwasu jodometanosulfonowego (zwiazek I) o zawartosci 300 mgJ/ml utrzymywano w tempe¬ raturze 37—60°C, mierzac wartosc pH i zawartosc jodków.

Wyndlki podano w tablicy 4.

Tablica 4 Wartosc PH pH mgJVlml ¦Wartosci wyjsciowe 7,35 0*0 24godziny/ tf37°C 6,8 —0,55 0,16 63) godziny/ 4,71 -H2,64 11,05 Z danych z tablic 3 i 4 wynikaja nastejpuaace wnioski.

Wodne roztwory zwiazku A mozna sterylizowac na goraco (30 minut w temperaturze 120°C lulb 60 minut w temperaturze 100°C). Roztwory zna¬ nego zwiazku H rozkladaja sie na goraco, totez nie moga byc wyjalowiane na goraco. Zwiazek ten (Metrizamiid) stosuje sie zatem jako rentge¬ nowski srodek kontrastowy , w postaci liofilizatu.

Zaleca sie przy tym, aby nie dopuszczac do ogrze¬ wania roztworów wodnych powyzej temperatury 60°C. Ta wzgledna nietrwalosc wplywa niekorzyst¬ nie na prowadzenie operacji z Metrizamidem oraz nie daje dlan gwarancji. Roztwory zwiazku I sa trwale do temperatury 37°C, jednak od tempera¬ tury 60°C rozpoczynaja powoli uwalniac jod.

Zwiazki o wzorze 1 nie wykazuja wyzej omó¬ wionych wad i dzieki siwym wlasciwosciom na¬ daja sie doskonale do stosowania w wiekszosci dziedzin jako rozpuszczalne w wodzie rentgenow¬ skie srodki kontrastowe, na przyklad do radio¬ grafii naczyn krwionosnych, narzadów moczowych, stawów i do przedstawiania jam wypelnionych cie¬ cza, oraz do uwidoczniania jam ciala, jak w przy¬ klad — po dodaniu czynników podwyzszajacych lepkosc — do radiograficznych badan oskrzeli, ma¬ cicy i jajowodu. Korzystna cecha w porównaniu ze znanymi srodkami do radiografii naczyn krwionos¬ nych i narzadów moczowych jest ich duzo mniej¬ sze, zmniejszone mniej wiecej do polowy cisnienie osmotyczne, dzieki czemu srodki te sa latwiej zno¬ szone przez pacjentów cierpiacych na odwodnienie.

Kontrastowe przedstawienie funkcjonalnie uszko¬ dzonych nerek, stanowiacych na ogól trudny pro¬ blem diagnostyczny, polepsza sie znacznie przy za¬ stosowaniu srodków kontrastowych o niskim cisnie¬ niu osmotycznym.

Nowe zwiazki nadaja sie szczególnie do przed¬ stawienia ukladu sercowo-naczyniowegO oraz do mózgowej angiogirafii. Ze wzgledu na swa struk¬ ture niejonotwórcza zwiazki te nadaja sie równiez100 830 11 12 60—500 mg J/iml. Korzystnie stosuje sie roztwory stezone. Sposób stosowania zalezy od uwidocznia¬ nego organu. W radiografii naczyn krwionosnych roztwory wsitrzylkuje sie lub infunduje do odpo- wiedinioh naczyn, zwlaszcza naczyn krwionosnych.

W urografii roztwory wstrzykuje sie lub infun¬ duje dozylnie. W radiografii szpikowej i rdzenio¬ wej roztwory wprowadza sie droga punkcji ledz- wiovweij lub podipotylicznej. >W .radiografii mózgowej wylkonuije sie punikcje bezposrednio do feoimoTy mózgowej. Stosuje sie nastepujace dawkowanie: w radiografii szpilkowej okolo 5—15 ml, w radio¬ grafii rdzeniowej okolo 3—5 ml, a w radiografii mózgowej okolo 1—2 ml.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksy- propytloaimidów/ kwasoi 5-hydroksypropiony/lo- 10 15 aimiino-a^ye-trójjoidoizoftialowego o ogólnym wzorze lj w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a gruipa -CsH^/OH/2 oznacza grupe l,3Hdiwuhydrolksyizoipro\pylowa albo 2,3^diwuhydiro- ksypropylowa, znamienny tym, ze dwuhaloganek kwasu 5-amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o ogól¬ nym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie realkcjii z dwuhydroksypropylo- amina i w otrzymanym pirodukcie acyluje aroma¬ tyczna grupe aminowa przez reakcje z pochodna kwasu hydroksypropionowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza atom iwodoru lub grupe hy- diroiksytlowa, przy czyim grupy hydroksylowe w tej pochodnej sa zmodyfikowane droga latwo odwra¬ calnego acylowania, eteryfikacji, acetalizacji lub ke- talizacji, a y oznacza atom chlorowca lub rodnik alkoiksyilowy, po czym otrzymany produlkt przepro¬ wadza sie droga ostroznej hydrolizy w zadany zwia¬ zek o wzorze

1. R-CH.-CHC0NH I OH C0NH-C3H$(0H), NC0NH-C,H$(0H)2 WzóM co-x Wzór 2 R-CH2-CH-C0—Y OH Wzór 3 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr S, zam. 880/78 Cena 45 zl