PL100677B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-amino-3-dezacetoksycefalosporynowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-amino-3-dezacetoksycefa- losporynowego o ogólnym wzorze 2, które sa uzyteczne jako produkty posrednie do wytwarzania pochodnych cefalosporyny o ogólnym wzorze 3 i pochodnych penicyliny o wzorze 1, które maja korzystne zastosowanie, w których to wzorach R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza grupe alkilowa, chlorowcowana grupe alkilowa, grupe aralkilowa lub grupe trójaikilosililowa.

Pochodne 7-izocyjanianocefaspoiyny o wzorze 3 mozna otrzymac z pochodnych kwasu 7-amino*3«dezace- toksycefasporanowego, jak opisano w opisie patentowym belgijskim nr 760494. Wiele zwiazków cefalosporyny o szerokim zakresie aktywnosci antymikrobowej, mozna otrzymywac sposobem opisanym w opisach patento¬ wych belgijskich nr 760494 i nr 775011, holenderskich nr 7208149, nr 7205885, nr 7200486, nr 7018385 i nr 7209964 oraz niemieckim nr 2155081, wykorzystujac znana reaktywnosc grupy izocyjanianowej pocho¬ dnych 7*izocyjanianocefalosporyny. Sulfotlenki 6/S-acyloamidopenicyliny mozna przeksztalcac w pochodne 70-acyloamidocefalosporyny przez ogrzewanie sulfotlenków 60-acyloamidopenicyliny w temperaturze od okolo 100° do 175°C w obecnosci zwiazku kwasowego, jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275626. Pochodne cefalosporyny o róznych grupach acylowych nie mozna otrzymywac na drodze konwersji pochodnych sulfotlenku 60-acyloamidopenicyliny w pochodne 70-acyloamidocefalosporyny, jak opisa* no w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275626. Na przyklad, badania prowadzone przez obecnych badaczy wykazaly, ze pochodne sulfotlenku penicyliny posiadajace grupe ureidowa jako lancuch bochny nie moga byc stosowane do otrzymywania pochodnych cefalosporyny metoda przedstawiona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275626.

Reakcja rozszerzania pierscienia 1-tlenków 7-acyloamidopcnicyliny w obecnosci katalizatorów kwasowych z wytworzeniem pochodnych 7-acyloamidocefalosporyn, jest znana. Jednakze w zadnym przypadku nie stwier¬ dzono dotychczas, ze reakcja fosforamidów o wzorze 1 jest taka sama jak 1-tlenków acyloamidopenicyliny.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-amino-3-dezaceto- ksycefalosporynowego o wzorze 2.100677 W rezultacie badan stwierdzono, ze pochodne kwasu ceMosporynowego o wzorze 2 mozna latwo otrzy¬ mac z wysokimi wydajnosciami bezposrednio z odpowiednich pochodnych amidu kwasu fosforowego penicyliny o wzorze 1 i ze pochodne cefalosporyny o wzorze 2 mozna przeksztalcac w odpowiednie pochodne 7-izocyjania- nocefalosporyny o wzorze 3 w reakcji z fosgenern w obecnosci trzeciorzedowej zasady aminowej jako akceptora kwasu.

Fakt, ie wiazanie P-N fosforamidów jest labilne do kwasów jest dobrze znany, np. z J,Chem. Soc, str. 637, wyd. 1966. Jednakze nie mozna bylo oczekiwac we wszystkich ze znanych technologii, ze fosfor amidy moga byc stosowane w reakcji rozszerzania pierscienia w obecnosci kwasów ze wzgledu na to, ze fosforamidy, stosowane w sposobie wedlug wynalazku charakteryzuja sie labilnoscia do kwasów.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze konwersja pochodnych penicyliny w pochodne cefalosporyny przebiega nawet wtedy, gdy grupa aminowa w pozycji 6 pochodnych penicyliny jest w postaci amidu kwasu fosforowego o wzorze 1 i ze zwiazek amidowy kwasu fosforowego o wzorze 2 mozna pizeksstalcac w odpowiednie zwiazki izocyjanianowe o wzorze 3. Zwiazki o wzorze 1 i 2 sa nowymi dotychczas nieznanymi zwiazkami.

Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 7-amlno-3-dczaccioksycefalosporanowego o wzorze 2, w którym R* 1 R2 m4| wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na dzialaniu na amidowa pochodna kwasu fosforowego pcnfayllriy o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R7 oznacza zabez¬ pieczajaca pupe estrowa, zwiazkiem kwasowym.

Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" dla podstawnika R1 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o i-~4 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, n-butylowa itp.

Typowymi przykladami podstawników oznaczonych symbolem R2 sa grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, chlorowcowane grupy alkilowe, takie jak grupa 2,2,2-trójchloroetylowa, grupy aralkilowe, takie jak grupa bensyIowa, gnipa p-nitrobenzyiowa? grupy trójalkilosilylowe, takie jak grupa trójmetylosilylowa itp.

Nowe pochodne sulfotienku penicyliny o wzorze 1 wytwarza sie jedna z nizej podanych metod. Pochodne fosforamidopenicylmy o wzorze 4, w którym R1 i Ra maja wyzej podane znaczenie, utlenia sie nadtlenkiem w obojetnym rozpuszczalniku. Odpowiednim nadtlenkiem, jaki mozna stosowac w tej reakcji, jest np. kwas nadoctowy, kwas mononadmaleinowy, kwas m-ch!oroperbenzoesowy, ozon itp. Korzystnie reakcje prowadzi sie w stosunkowo niskiej temperaturze, w której nie zachodzi rozrywanie pierscienia /Maktarnowego i rozklad nad¬ tlenku, lecz w praktyce stosuje sie temperature od okolo -20°C do temperatury pokojowej (okolo 20 do 30°C).

Nowe pochodne fosforamidopenicylinowe o wzorze 4 otrzymuje sie w reakcji kwasu 6-aminopenicylinowego lub jego pochodnej z dwualkiiochlorowcofosforanem.

Pochodne sulfotienku kwasu 6-aminopenicylinowego (oznaczanego tutaj jako 6-APA) o wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, reaguja z dwualkiiochlorowcofosforanem o wzorze 6, w którym Rl ma wyzej podane znaczenie, aX oznacza atom chlorowca, w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze, w której nie zachodzi rozklad pierscienia /Maktarnowego, a w praktyce w temperaturze od okolo -40°C do temperatury pokojowej. Korzystnie, jako akceptor kwasu dodaje sie zasade, taka jak pirydyna, chinolina, dwu- etyloanilina itp.

Nowe pochodne sulfotienku 6-APA o wzorze 5 wytwarza-sie sposobem opisanym ponizej. Pochodne sulfotienku penicyliny G (lub V) o wzorze 7, w którym R oznacza grupe C6H5CH2 lub grupe C6H5OCHgi > a R2 oznacza zabezpieczajaca grupe estrowa, traktuje sie pieciochlorkiem fosforu w obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci zasady, otrzymujac odpowiedni iminochlorek, który traktuje sie nastepnie nizszym alkoholem otrzymujac odpowiedni iminoeter. Wytworzony w ten sposób iminoeter hydrolizuje sie woda otrzymujac pocho¬ dne sulfotienku 6-APA o wzorze 5. Jako odpowiednie rozpuszczalniki obojetne stosuje sie chloroform, dwu- chlorometan* toluen itp, Pieciochlorek fosforu stosuje sie zwykle w nadmiarze, korzystnie w ilosci ponad 2 mole na mol pochodnych penicyliny. Preferowany zakres temperatury wynosi od okolo —40°C do 0°C. Odpowiednimi przykladami zasad stosowanych jako akceptorów kwasu sa aminy trzeciorzedowe, np. pirydyna, chinolina, dwuetyloaniiina itd. Otrzymany w ten sposób iminochlorek wyodrebnia sie lub mieszanine reakcyjna traktuje sie nadmiarem alkoholu otrzymujac iminoeter. Jako nizsze alkohole stosuje sie metanol, etanol, izopropanol, n-buta- nol itp. Reakcja przebiega lagodnie w takiej samej temperaturze jak opisane powyzej iminochlorowanie. Hydroli¬ ze korzystnie prowadzi sie w stosunkowo niskiej temperaturze, w której nie zachodzi rozklad pierscienia Makta¬ rnowego, praktycznie w temperaturze od -10°C do 10°C.

Pochodne sulfotienku penicylmy-G (lub -V) reaguja z pieciohalogenkiem fosforu, a nastepnie z alkoho¬ lem dajac odpowiedni iminoeter, który zadaje sie zasada. Reakcje pochodnych sulfotienku penicyliny-G (lub -V) z pieciohalogenkiem fosforu prowadzi sie w obojetnym bezwodnym rozpuszczalniku w obecnosci trzecio¬ rzedowej zasady aminowej jako akceptora kwasu. Przykladami odpowiednich rozpuszczalników sa chloroform, dwuchlorometan, toluen itp. Przewaznie stosuje sie pieciohulogenek fosforu w nadmiarze, korzystnie ponad 2100677 3 mole na mol pochodnych penicyliny. Korzystny zakres temperatur wynosi od okolo -40°C do 0°C. Odpowie¬ dnimi przykladami zasad jako akceptorów kwasu sa aminy trzeciorzedowe, na przyklad pirydyna, chinolina, dwuetyioanilina itd. Otrzymany iminochlorek wyodrebnia sie, lecz przewaznie mieszanine reakcyjna zadaje sie nadmiarem alkoholu otrzymujac iminoester. Przykladami nizszych alkoholi sa metanol, etanol, izopropanol, n-butanol itp. Reakcja przebiega spokojnie w takiej samej temperaturze jak opisane wyzej iminochlorowanie.

Otrzymany w ten sposób iminoeter, bez jego wyodrebniania, traktuje sie nadmiarem zasady aby otrzymac fosforamid o wzorze 1. Przykladami zasady sa trzeciorzedowe aminy, takie jak pirydyna, chinolina, dwuetyioani¬ lina itp. lub zasada nieorganiczna, taka jak kwasny weglan sodu, weglan sodu itp.

Konwersja pochodnej sulfotlenku penicyliny o wzorze 1 w pochodna kwasu 7-amino-3-dezacetoksycefalo- sporanowego o wzorze 2 przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, zwlaszcza w rozpuszczalniku, który moze dawac mieszanine azeotropowa z woda. Odpowiednimi przykladami rozpuszczalników dajacych azeotropy z woda, które moga byc stosowane do konwersji zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 2 sa aromatyczne rozpuszczalniki weglowodorowe, takie jak benzen i toluen, chlorowcowane weglowodory aromatyczne, takie jak dwuchloroetan, cykliczne etery, takie jak dioksan, rozpuszczalniki nitrylowe, takie jak acetonitryl, ketony, takie jak metyloizobutyloketon itp. W konwersji lepsze wyniki mozna czasami otrzymac stosujac jako rozpuszczalnik zamiast czesci lub wszystkich powyzszych rozpuszczalników obojetnych, trzeciorzedowy amid. Typowymi przykladami trzeciorzedowych amidów sa dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itd. Korzystnie stosuje sie dioksan i mieszanine dwuchloroetanu i dwumetyloformamidu. Mozna stosowac szeroki zakres stezen, przy czym zakres stezen nie jest ograniczony. Stezenie zwiazku o wzorze 1 wynosi korzystnie 1 do 20% wagowych.Chocki reakcje przeksztalcenia mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur, wyzszych niz temperaturapokojowa (to jest okolo 20 do 30°C), to korzystnie reakcje przeprowadza sie w temperaturze wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika, w której zachodzi jednoczesne azeotropowe usuwanie z ukladu reakcyjnego wody powstalej w cza¬ sie reakcji konwersji. Szczególnie korzystny zakres temperatury miesci sie w zakresie od okolo 80 do Okolo 170QC, . Powstajaca w czasie reakcji wode mozna takze usunac z ukladu reakcyjnego stosujac srodek odwadaiijacy, taki jak stosowane zwykle w syntezach organicznych, na przyklad chlorek wapnia, siarczan magnezu, titewek wapnia, sita molekularne itd. W tym wypadku korzystnie by rozpuszczalnik oddestylowywany jako mkszmSna azeotropowa byl odwadniany srodkiem odwadniajacym, a nastepnie odwodniony rozpuszczalnik zawraca sie do ukladu reakcyjnego. Do tego celu z dobrymi rezultatami moze byc stosowany aparat, taki jak Soridefa, Dean-Stark*a itd.

Reakcje konwersji przeprowadza sie w obecnosci katalitycznej ilosci zwiazku kwasowego. Odpowiednimi przykladami zwiazków kwasowych, sa kwasy organiczne, na przyklad kwasy sulfooaw, takiejak kwas metano- sulfonowy, kwas paratoluenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy itp,, organiczne kwasy fosfonowe, takie jak kwas metanofosfonowy, dwuchlorometanofosfonowy i monofenylowy, kwasy karboksylowe o 2 do S atomach wegla lub ich bezwodniki, taki jak kwas octowy, kwas propionowy itp. oraz bezwodniki tych kwasów i kwasy mineralne, takie jak kwas fosforowy, kwas siarkowy itp. W pewnych przypadkach jako rozpuszczalniki mozna stosowac bezwodniki kwasów karboksylowych, takie jak bezwodnik octowy, który spelnia podwójna role roz¬ puszczalnika i zwiazku kwasowego. Ponadto, zwiazki kwasowe moga byc sola silnego kwasu i slabej zasady, np. o pKb powyzej 4, na przyklad fosforan pirydyny, ortofbsforan mono-O-podstawionej pirydyny, chlorowodorek chinoliny itd. Stosunek molowy zwiazku kwasowego do zwiazku o wzorze 1 przewaznie wynosi 0,001 do 0,5, korzystnie 0,01 do 0,2.

Nizej podane przyklady ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu. Wszystkie czesci podane sa w procentach wagowych o ile nie wskazano inaczej.

Przyklad I. Do 90 ml bezwodnego dioksanu dodano 3,0 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu ó^dwumetylofosforamidopenicylinowego i 0,3 g soli pirydyniowej kwasu dwuchlorometanofosforowego i otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5,5 godz., zawracajac skondensowany desty¬ lat do kolby reakcyjnej poprzez kolumne wypelniona sitami molekularnymi Linde 3A (produkcji Showa Union).

Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem stosujac aspirator, a pozo¬ stalosc rozpuszczono w chloroformie i przemyto woda. Warstwe chloroformowa suszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem stosujac aspirator. Otrzymana pozostalosc chromato- grafowano na kolumnie z Florisilem (krzemian magnezu), która eluowano chloroformem, otrzymujac po usunie¬ ciu rozpuszczalnika z eluantów 2,4 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-metylo-7|3-dwumetylofosforamido- cefemo- 3-karboksylowego-4 w postaci bezpostaciowego ciala stalego. [a]™ = + 73,2(C = 1,CHC13) lR^maks(Nujol):yc = 0 1790 i 1760 cm-1 NMR (CDC13): 6 2,22 ppm (3-CH3).

Przyklad II. W mieszaninie 100 ml dwuchloroetanu i 50 ml dwumetyloformamidu rozpuszczono ,0 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6j3-dwumetylofosforamidopenicylinowego i 0,2 g kwasu me- tanosulfonowego i mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. W czasie reakcji skondenso-4 100677 wany destylat zawracano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie 1. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem stosujac aspirator i pozostalosc chromatografowa- no na kolumnie z Florisilem, która eluowano chloroformem. Po usunieciu rozpuszczalnika z eluatów, otrzymano 3,7 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-metylo-7|3-dwumetylofosforamidocefemo- 3-karboksylowego4 w postaci bezpostaciowego ciala stalego.

Widma IR i NMR produktów byly identyczne jak dla produktu otrzymanego wedlug przykladu I.

Przyklad III. Do 20 ml bezwodnego dioksanu dodano 1,0 g 1-tlenku estru metylowego kwasu 6(3-dwu- metylofosforamidopenicylinowego i 0,1 g soli pirydyniowej kwasu dwuchlorometanofosforowego i otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym postepowano w sposób analogiczny jak opisano w przykladzie I otrzymujac 0,55 g estru metylowego kwasu 3-metylo-7j3-dwumetylofosforamidoccfemo- -3-karboksylowego-4 w postaci oleju.

IR- ^rnaks (CHC13): i>oo 1780 i 1725 cm"1 NMR(CDC13) :5 2,15 ppm (3-.CH3).

Przyklad IV. Do 50 ml bezwodnego dioksanu dodano 3,0 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6#-dwuetylofosforamidopenicylinowego i 0,2 g soli pirydyniowej kwasu dwuchlorometanofosforowego.

Otrzymana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym postepowano w sposób analogiczny jak opisano w przykladzie I, uzyskujac 1,8 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-metylo-70- -dwuetylofosforamidocefemo- 3*karboksylowego-4 w postaci bezpostaciowego ciala stalego.

IR^mak8(CHCl3):»;c.o 178011760 cm"1 NMR (CDC13) : 6 2,20 ppm (3-CH3).

Przyklad V. W sposób analogiczny jak opisano w przykladzie I, stosujac 2,0 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 60-dwu/n*butylo/fosforamidopenicylinowego wytworzono 1,3 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-metylo- 70-dwu/n-butylo/ fosforamido-cefemo-3-karboksylowego4 w postaci oleju.

I* "mak* (CHCI3) : mc-o 1785 i 1760 cnT1 NMR (CDCI3) : 5 2,20 ppn (3-CH3).

Przyklad VI. Zawiesine 6,9 g pieciochlorku fosforu w 60 ml dwuchlorometanu dodano kroplami do oziebionego roztworu 8,0 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowega kwasu 6|3-fenyloacetamidopenicylinowego oraz 7,5 g dwuetyloaniliny rozpuszczono w 200 ml dwuchlorometanu w temperaturze utrzymywanej w -20°C i w tej temperaturze mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin. Do mieszaniny dodawano kroplami 80 ml metanolu wciagu 15 minut w temperaturze od —15°C do -20°C i w tej temperaturze mieszanie kontynuowano wciagu dalszych 3 godzin. Po ezym do mieszaniny dodano 42 g kwasnego weglanu sodu i mieszanine mieszano w tempe¬ raturze 0 do 5°C w ciagu 14 godzin, a nastepnie saczono. Przesacz przemyto IN kwasem solnym i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Warstwe dwuchlorometanu zatezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 12,1 g pozostalosci, która rozcierano z eterem etylowym i eterem dwuetylowym, uzyskujac 6,8 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 60-dwumetylofosforamidopenicylinowego o temperaturze topnienia 129,5-131°C, IR: *m*ks (Nujol) : vc~Q J800 i 1765 cnT1 Do 30 ml bezwodnego dioksanu dodano 8,0 g otrzymanego w ten sposób produktu i 0,12 g soli pirydynio¬ wej kwasu dwuchlorometanofosforowego, po czym mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin usuwajac powstajaca wode w reakcji azeotropowo, w sposób opisany w przykladzie I. Mieszanine zatezo¬ no pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w benzenie, przemyto kolejno IN kwasem solnym i wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem* W ten sposób otrzymany surowy produkt rozcierano z eterem dwuetylowym, uzysku¬ jac 4,7 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-metylo-7/MwumetylofosfQramidocefemo- 3-karboksylowego-4 w postaci jasno zóltego bezpostaciowego clala stalego.

Widma IR i NMR produktu byly identyczne jak dla produktu w przykladzie I.

^Przyklad -VII. Zawiesine 12,9 g pieciochlorku fosforu w 130 ml dwuchlorometanu dodano kroplami <|d oziebionego roztworu 10,0 g 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6j3-fenyloacetamidopenicylinowego g dwuetyloaniliny w 100 ml dwuchlorometanu, utrzymujac temperature -20 C. W tej samej temperaturze mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin i dodawano kroplami 60 ml metanolu w ciagu ponad 20 minut w tempera¬ turze od -15 do -20°C. W tej temperaturze mieszanine mieszano dodatkowo wciagu 1 godziny, nastepnie mieszano z 91 g dwuetyloaniliny i mieszano w ciagu 16 godzin w temperaturze 0 do 5°C.

Mieszanine reakcyjna przemyto IN kwasem solnym, nastepnie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz-100677 5 cierano z eterem naftowym i eterem dwuetylowym, otrzymujac 7,0 g 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6£-dwumetylofosforamidopenicylinowego jako bezpostaciowe cialo stale. 4,8 g otrzymanego w ten sposób produktu i 0,07 g soli pirydyniowej kwasu metanosulfonowego dodano do 50 ml bezwodnego dioksanu. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin, a nastepnie poste- * powano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VI, otrzymujac 2,6 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 3-metylo-7j3- dwumetylofosforamidocefemo-3- karboksyiowego-4 jako bezpostaciowe cialo stale.

IR-"maks (CHC13) : »c-0 1780 i 1760 cm"1 NMR (CDCla) : 5 2,15 ppm (3-CHa).

Przyklad VIII. W 50 ml dwuchlorometanu rozpuszczono 4,6 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6>dwumetylofosforamldopenicylinowego w -10°C i w tej samej temperaturze podczas mieszania dodawano kro¬ plami roztwór 2,2 g kwasu m-chlorobenzoesowego w 20 ml dwuchlorometanu w ciagu 10 minut. W tej tempera¬ turze mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny, przemyto wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateiono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,7 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetytowego kWasu 6>dwumetylofosforamidopenicylinowego jako bezpostaciowe cialo stale. Pro¬ dukt w ten sposób otrzymany rozpuszczono w 150 ml bezwodnika octowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut. Po zakonczeniu reakcji, mieszanine reakcyjna zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ los rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, suszono nad bezwo¬ dnym Siarczanem magnezu 1 zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Z pozostaloscia postepowano w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, otrzymujac ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 3-metylo-70-dwume- tylofosforamidocefemo* 3-karboksylowego-4 jako bezpostaciowe cialo stale.

Widma IR i NMR otrzymanego produktu byly takie same jak produktu z przykladu I.

Przyklad IX. Mieszanine 50 ml dwuchlorometanu, 3,7 g 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-aminopenicylinoWego i 1,6 g dwuetyloaniliny dodawano 1,5 g chlorofosforanu dwumetylu w temperaturze 0 do 5°C w ciagu 5 minut podczas mieszania. W tej samej temperaturze mieszanine mieszano w ciagu 2 godzin, przemywano IN kwasem solnym i roztworem kwasnego weglanu sodu, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatezano pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,4 g 1-tlenku estru p-nitrobenzylowego kwasu 60-dwumetylofosforamidopenicyiinowego jako bezpostaciowe cialo stale. Do 50 ml bezwodnego dioksanu doda¬ no 4,4 g otrzymanego produktu i 0,09 g soli pirydyniowej kwasu dwuchlorometanofosforowego. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w sposób opisany w przykladzie VI, otrzymujac 4,1 g estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 3-mctylo-70- dwumctylofosforamidocefemo-3*karboksylowego-4 jako bezpostaciowe cialo stale.

Widma IR i NMR produktu sa takie same jak dla produktu z przykladu VII. s

Claims (11)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 7-amino-3-dezacetoksycefalosporanowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza nizsza grupe alkilowa, a R2 oznacza grupe alkilowa, chlorowcowana grupe alkilowa, grupe aralkilowa lub grupe trójalkilosililowa, z n a m i e n n y t y m, ze pochodna penicyliny o wzorze I, w którym R1 i Ra maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z organicznym kwasem sulfonowym, organicznym kwasem fosfonowym, monoestrem kwasu fosfonowego, kwasem karboksylowym, bezwodnikiem kwasu karboksylowego, kwasem mineralnym lub sola silnego kwasu i slabej zasady w obojetnym rozpuszczal¬ niku.

2. Sposób wedlug zastrz, 1,znamienny t y m, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie rozpusz¬ czalnik organiczny tworzacy z woda azeotrop.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako obojetny organiczny rozpuszczalnik stosuje sie aromatyczny weglowodór, alifatyczny chlorowcowany weglowodór, cykliczny eter, nitryl, keton lub III-rzed. amid.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dioksan lub mieszanine dwuchioroetanu i dwumetyloformamidu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje ze zwiazkiem kwasowym prowadzi sie w temperaturze 80-170°C,

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje ze zwiazkiem kwasowym prowadzi sie stosujac srodek odwadniajacy,

7. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 stosuje sie w stezeniu 1-20% wagowych.

8. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny.tym, ze zwiazek kwasowy i zwiazek o wzorze 1 stosuje sie w stosunku od 1; 1000 do 1 ;2.6 100677

9. Sposób wedlug zastrz. 8, z n a m i c a n y t y m, ze zwiazki stosuje sie w stosunku molowym od ! :100 do 1:5.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe metylowa a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1.

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R: oznacza grupe 2,2,2-trójchloroetylowa lub p-nitrobenzylowa, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1 R'0-P-NH / O WZÓR 1 O R'0-P-NH COOR2 WZÓR 2 O-C-N 0 COOR2 WZÓR 3 O R'0-P-NH 6*wy WZÓR 4 NH2 / 0^~n-^coor2 WZÓR 5 O r'o-p-x or' WZOR6 RCONH O' " "-COOR2 WZÓR 7 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl