PL100508B1 - Sposob wytwarzania nowych 7-metoksy-6-tiatetracyklin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych 7-metoksy-6-tiatetracyklin Download PDFInfo
- Publication number
- PL100508B1 PL100508B1 PL1975182476A PL18247675A PL100508B1 PL 100508 B1 PL100508 B1 PL 100508B1 PL 1975182476 A PL1975182476 A PL 1975182476A PL 18247675 A PL18247675 A PL 18247675A PL 100508 B1 PL100508 B1 PL 100508B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- acid
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 acyl radical Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005118 N-alkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- IYKLQEMQEGWXOQ-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-4-chloro-1-oxoisochromen-3-yl)oxypropyl carbamimidothioate Chemical compound NC1=CC=C2C(Cl)=C(OCCCSC(=N)N)OC(=O)C2=C1 IYKLQEMQEGWXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 6
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 5
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical class O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical class S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SODSCLKYSYCYLH-OZZRDPTJSA-N (5as,6as,7s,10ar)-7-(dimethylamino)-1,10,10a,12-tetrahydroxy-8,11-dioxo-5a,6,6a,7-tetrahydrobenzo[b]thioxanthene-9-carboxamide Chemical compound S1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SODSCLKYSYCYLH-OZZRDPTJSA-N 0.000 description 2
- SESUUAOAUZDHHP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S)=C1 SESUUAOAUZDHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003441 thioacyl group Chemical class 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVOAHPOEMCETJM-UHFFFAOYSA-N 1-n,8-n-dimethylnaphthalene-1,8-diamine Chemical compound C1=CC(NC)=C2C(NC)=CC=CC2=C1 XVOAHPOEMCETJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHELADVIRCCTFN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 SHELADVIRCCTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFIEGWCRSNVFS-UHFFFAOYSA-N [Na].OCl(=O)=O Chemical compound [Na].OCl(=O)=O ANFIEGWCRSNVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LSNSJCKGQREPDW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-oxopropanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)=O LSNSJCKGQREPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 7-metoksy-6tiatetracyklin o ogólnym wzorze 1,
w którym kazdy z symboli R1 i R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy oraz ich farmakologicz¬
nie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Okreslenie 6-tiatetracyklina oznacza w calym opisie amid kwasi>4-dwumetyloamino-1,4,4a,6,5a,6,11,12a-
osmiowodoro-3,10,12,12a-czterohydroksy-1,11«Jwuketo-6-tianaftacenokarboksylowego-2.
Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami
charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi i sa dobrze tolerowane przez organizmy. Takwiec
np. wykazuja one dzialanie przeciwbakteryjne w bardzo szerokim zakresie o szczególnie duzej skutecznosci
przeciwko bakteriom gram-dodatnim i gram-ujemnym oraz przeciwko opornym wobec tetracykliny organizmom
gram-dodatnim i gram-ujemnym. Zwiazki te moga wiec byc odpowiednimi substancjami czynnymi lekarstw,
zwlaszcza jako antybiotyki o szerokim zakresie aktywnosci w zwalczaniu zakazen bakteryjnych. Nadto mozna je
stosowac jako zwiazki posrednie do wytwarzania dalszych substancji czynnych leków.
We wzorze 1, grupy oznaczone symbolami R1 i R2, korzystnie oznaczaja atomy wodoru lub grupy
metylowe.
Zwiazki o wzorze 1 moga miec rózna konfiguracje stereochemiczna. Przede wszystkim moga one miec te
sama konfiguracje stereochemiczna przy atomach wegla w polozeniach -4a i -5a szkieletu tetracykliny, jaka ma
tetracyklina wytwarzana przez mikroorganizmy, w której atomy wodoru sa usytuowane w polozeniu syn,
zwanym konfiguracja naturalna. Jednak atomy wegla w polozeniu -4a i -5a moga zawierac atomy wodoru
usytuowane w konfiguracji anty, a wiec wykazywac tak zwana konfiguracje nienaturalna. Zwiazki z taka
nienaturalna konfiguracja sa nastepnie okreslane jako zwiazki 5a - epi. <
Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie oraz ich farmakologicz¬
nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku, polegajacym na tym, ze
zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R7 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkoksymetylowy lub2 100 508
acylowy o co najwyzej }5 atomach wegla w kazdym z rodników, grupe czterowodoropiranylowa, karbobenzo-
ksylowa lub zwlaszcza benzylowa/ R* oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla
a W oznacza grupe -NR!R2, grupe -NR!-CY-R$ lub grupe -N = C(YRtt)R$, przy czym R5 oznacza atom
wodoru, rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla, grupe fenyIowa, benzylowa, fenoksymetylowa lub fenoksypro-
pylowa, przy czym grupy aromatyczne moga byc mono- lub dwupodstawione rodnikiem alkilowym o 1-4
atomach wegla, grupa hydroksylowa, zabezpieczona przez rodnik alkilowy lub acylowy grupa hydroksylowa,
grupa hydroksymetylowa, grupa hydroksymetylowa o zabezpieczonej przez rodnik alkilowy lub acylowy grupie
hydroksylowejLgrapa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa dwualkiloaminowa, grupa hydroksy-
alkiloaminowa, grupa acyloaminowa chlorowcem, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, grupa
karbamoilowa lub grupa N-alkilokarbamoiJowa, o korzystnie 1-4 atomach wegla w rodnikach alkilowych
i o korzystnie 1-7 atomach wegla w rodnikach acylowych, R* oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla,
aY oznacza atom tlenu lub siarki, i w którym jeden z symboli W, R7 lub R* ma inne znaczenie niz grupa
-NRlR2 lub atom wodoru, poddaje sie dzialaniu kwasu w temperaturze 0-150°C, pierwszorzedowa lub
drugorzedowa grupa aminowa o otrzymanym produkcie o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie dzialaniu srodka
alkilujacego o 1-2 atomach wegla i/lub otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jej
farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie analogicznie do znanych metod, opisanych w literaturze, np. wstandardo-
wych dzielach, takich jak Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl'a, nakladu Georg-Thieme, Stuttgart,
a zwlaszcza opisanych w literaturze dotyczacej chemii tetracykliny, a mianowicie w warunkach odpowiednich dla
przeprowadzania omówionych reakcji.
Wszystkie produkty wyjsciowe dla wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna ewentualnie wytworzyc
równiez in situ w ten sposób, ze nie wyodrebnia sie ich ze srodowiska reakcji, tylko bezposrednio poddaje
przeksztalceniu w zwiazki o wzorze 1.
Zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i mozna je wytworzyc droga calkowitej syntezy wedlug
analogicznych, znanych z literatury metod.
Sposród zwiazków wyjsciowych o ogólnym wzorze 2 korzystnymi sa te substraty, w których przeksztalcen
na jest grupa aminowa w polozeniu -4 i/lub grupa hydroksylowa w polozeniu -10. Poza tym, np. moze byc
przeksztalcona grupa aminowa w ugrupowaniu karbamoilowym w polozeniu-2.
Grupa aminowa w polozeniu -4 jest-korzystnie przeksztalcona do postaci pochodnej acylowej lub
tioacylowej, albo do postaci wywodzacego sie z niej iminoeteru lub iminotioeteru. Odpowiednio do tego
wystepuje ona korzystnie w postaci grupy -NR1 -CY -Rs lub grupy -N - C(YR*)-R$, w których symbol R5
oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, grupe fenyIowa, benzylowa, fenoksymetylowa
lub fenoksypropylowa, niepodstawiona albo mono- lub dwupodstawiona rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach
wegla, grupa hydroksylowa, przejsciowo zabezpieczona grupa hydroksylowa, grupa hydroksymetylowa o ewentu¬
alnie przejsciowo zabezpieczonej grupie hydroksylowej, grupa nitrowa, aminowa, alkiloaminowa, dwualkiloami-
nowa, hydroksyalkiloaminowa, acyloaminowa, chlorowcem, grupa karboksylowa, alkoksykarbonylowa, karbamo¬
ilowa, N-alkilokarbamoilowa, symbol Y oznacza atom tlenu lub siarki a R* oznacza rodnik alkilowy, przy czym
rodniki alkilowe zawieraja korzystnie 1-4 atomów wegla, a rodniki acylowe zawieraja korzystnie 1-7 atomów
wegla. ^
W przypadku, jesli grupa hydroksylowa w polozeniu -10 jest przeksztalcona funkcyjnie, to korzystnie
wystepuje ona w postaci grupy R7-0-, w której R7 oznacza rodnik alkilowy, alkoksymetyIowy lub acylowy o co
najwyzej 5 atomach wegla w kazdym z rodników, grupe czterowodoropiranylowa, karbobenzoksyIowa lub
zwlaszcza benzylowa.
W przypadku jesli grupa karbamoilowa w polozeniu-2 jest przeksztalcona funkcyjnie, to korzystnie
wystepuje ona w postaci grupy -CONHR1, w której symbol R* oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla,
a zwlaszcza rodnik lfl-rz.-butyIowy.
Solwolityczne rozszczepianie kwasem przeksztalconej grupy hydroksylowej wpolozeniu-10 i/lub grupy
aminowej wpolozeniu-4 nalezy oczywiscie przeprowadzic w tak lagodnych warunkach, aby równoczesnie nie
mogly byc naruszone inne grupy w czasteczce, grupa karbamoilowa w polozeniu-2, co wedlug danych
literaturowych jest latwe do przeprowadzenia Solwolize przeprowadza sie przede wszystkim za pomoca kwasu,
np. kwasu mineralnego/takiego jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, organicznego kwasu
karboksylowego, takiego jak kwas octowy lub kwasu sulfonowego, takiego jak kwas metano- lub p-toluenosulfo-
nowy. Do rozszczepienia przeksztalconej funkcyjnie gmpy hydroksylowej odpowiednie sa kwasy Lewisa, jak
BFa lub BBr3. Solwolize mozna przeprowadzic ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Jako
rozpuszczalniki odpowiednie sa, np. woda, alkohole, jak metanol, etanol lub izopropanol, eter, jak eter
dwuetylowy, tetrahydrofuran, dioksart, chlorowane weglowodory, jak chlorek metylenu, chloroform lub100 508
3
trójchloroetylen, weglowodory jak benzen albo równiez i mieszaniny tych rozpuszczalników. Mozliwe jest
równiez stosowanie nadmiaru kwasu, np. kwasu octowego jako rozpuszczalnika. Solwolize prowadzi sie z reguly
w temperaturze 0~150°C, korzystnie w temperaturze 20—100°C.
W poszczególnych przypadkach, np. zajmujaca polozenie-2 N-podstawiona grupe karbamoilowa, zwlaszcza
grupe -CO-NH -lll-rzed.-butylowa. mozna przeksztalcic w grupe -CONH2 przez traktowanie kwasem chlorowo¬
dorowym, bromowodorowym, siarkowym lub fosforowym. Szczególnie korzystnie stosuje sie kwas bromowodo-
rowy w kwasie octowym, w temperaturze 20—80°C.
Hydrolize grupy amidowej w polozeniu-4 udaje sie przeprowadzic bardzo latwo, jesli R5 oznacza rodnik
alkilowy lub grupe fenylowa podstawiona co najmniej w polozeniu orto, przy czym podstawnik pierscienia
fenylowego powinien ulatwic hydrolize w wyniku efektu oddzialywania grupy sasiadujacej. Hydroliza przebiega
juz w bardzo lagodnych warunkach, np. w slabo kwasnym srodowisku za pomoca rozcienczonego kwasu
octowego, przy czym korzystnymi jako dodatkowe rozpuszczalniki obojetne sa oprócz wody metanol, etanol
czterowodorofuran i dioksan.
Szczególna postac wykonania odszczepiania grupy acylowej lub tioacylowej od atomu w polozeniu-4
polega na tym, ze grupy te przeksztalca sie w odpowiadajace im grupy iminoeterowe lub iminotioeterowe.
Przeprowadza sie to celowo za pomoca srodka alkilujacego, takiego jak jodek metylu, siarczan dwumetylowy,
sole oksaniowe, np. czterofluoroboran trójetylooksoniowy, lub alkiloestry kwasu fluorosulfonowego, np. ester
metylowy lub ester etylowy kwasu fluorosulfonowego. Celowo srodek alkilujacy poddaje sie reakcji z rozszcze¬
pianym amidem lub tioamidem w srodowisku jednego z wyzej omówionych obojetnych rozpuszczalników, np.
w srodowisku metanolu, tetrahydrofuranu lub chlorku metylenu. W reakcji tej celowe jest dodanie zasady, takiej
jak KHC03 lub dwu-dwumetyloaminonaftalen w celu zobojetnienia powstajacego kwasu. Wreszcie rozszczepia
sie iminoeter lub iminotioeter, za pomoca dzialania jednym z wymienionych kwasów, najlepiej za pomoca
rozcienczonego kwasu octowego lub rozcienczonego kwasu solnego, w temperaturze 0-50°C. Otrzymana
pierwszo- lub drugorzedowa amine o wzorze 1, w którym R1 i/lub R* oznacza atom wodoru, ewentualnie
poddaje sie alkilowaniu srodkiem alkilujacym w celu uzyskania odpowiedniej ll-rzed, lub Ill-rzed. aminy.
Jako srodek alkilujacy odpowiedni jest np. halogenek alkilu, jak chlorek-, bromek, lub jodek metylu, etylu
siarczan dwualkilowy, jak siarczan dwumetylow; lub dwuetyiowy; alkohol, jak metanol lub etanol w obecnosci
niklu Raney'a albo odpowiednie aldehydy lub ketony, jak formaldehyd, acetaldehyd lub aceton w obecnosci
srodka redukujacego, np. w obecnosci wodoru i metalu^ jak katalizatora, kwasu mrówkowego lub w obecnosci
kompleksowego wodorku metalu, jak cyjanoborowodorek sodu. Jako rozpuszczalniki stosowane w procesie
alkilowania korzystne sa alkohole takie jak metanol lub etanol; eteroalkohole, takie jak 2-metoksyetanol lub
2-etoksyetanol, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan; amidy, takie jak dwumetytoformamid.
Alkilowanie moze byc przeprowadzane w dwóch etapach. Przykladowo mozna otrzymana pierwszorzedo-
wa amine najpierw zacylowac, np. bezwodnikiem kwasu mrówkowego-octowego, np. w kwasie mrówkowym
w obecnosci mrówczanu sodu, i przeprowadzic w odpowiednia pochodna formylowa. Otrzymana pochodna
acylowa mozna nastepnie przeksztalcic w zadana ll-rzed.-amine, np. przez katalityczne uwodornienie w wyzej
podanych warunkach.
Oczywiscie jest równiez mozliwe, a w niektórych przypadkach korzystne, jezeli laczy sie dwie lub kilka
wyzej opisanych srodków prowadzonego postepowania. Tak wiec np. z odpowiednich pochodnych mozna
równoczesnie uwalniac na drodze hydrolizy grupe aminowa w polozeniu-4 i grupe hydroksylowa w poloze¬
niu*! 0, stosujac jako kwasowy odczynnik np. HBr, HJ lub BFj.
Zasade o wzorze 1 mozna przeksztalcic za pomoca kwasu w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne
z kwasem. W reakcji tej stosuje sie kwasy nieorganiczne, np. kwasy: siarkowy, azotowy, chlorowcowodorowy, jak
chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy; kwasy fosforowe, jak kwas ortofosforowy, dalej kwasy
organiczne, zwlaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub
wielozasadowe kwasy weglowe lub sulfonowe, jak kwas mrówkowy, szczawiowy, melonowy, bursztynowy,
pimelinowy, fumarowy, maleinowy, winowy, jablkowy, glukonowy, cytrynowy, metano- lub etanosulfonowy,
etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy; kwasy naftaleno-mo-
no- lub dwusulfonowe, np. kwas naftaleno-1- lub 2-sulfonowy albo naftaleno-1,5- lub -2,6-dwusulfonowy.
Preparaty te ewentualnie moga zawierac dodatkowo jedna lub kilka innych substancji czynnych, np. witaminy,
jak witaminy Bi, Ba; B6, Bu i C.
Zwiazek wytworzony sposobem wedlug wynalazku z reguly podaje sie w dawkach analogicznych do
dawek znanych tetracyklin, takich jak tetracyklina, chlorotetracyklina lub hydroksytetracyklina, korzystnie
w dawkach zawierajacych 10-1000 mg, a zwlaszcza 50-500 mg substancji czynnej, w dawce jednostkowej.
Dzienna dawka wynosi korzystnie 0,2-20 mg/kg wagi ciala! Korzystne jest podawanie doustne.
Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.4 100 508
Przyklad I.
Do roztworu 555 mg 4-des-dwumetyloamino-4-tiobenzamido-7- metoksy-6- tiatetracykliny (amidu kwasu
4tiobenzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- osmiowodoro-3,10,12,12a- czterohydroksy-7-metoksy-1,11 -dwuketo-6tia-
naftaceno-2-karboksylowego) i 850 mg 1,8-dwumetylo-aminonaftalenu w mieszaninie 50 ml chlorku metylenu
i 50 ml metanolu, dodaje sie 0,3 g estru metylowego kwasu fluorosulfonowego i miesza, w atmosferze azotu,
w ciagu 25 minut w temperaturze 20°C. W reakcji tej powstaje odpowiedni S-metyloiminotioeter. W koncu
mieszanine poreakcyjna miesza sie z woda, poddaje ekstrahowaniu chloroformem, ekstrakt przemywa wielo¬
krotnie rozcienczonym kwasem solnym, suszy i odparowuje. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w tetra-
hydrofuranie, dodaje do tego roztworu 1N kwas solny i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C. Nas-
tepnie oddestylowuje sie tetrahydrofuran, a pozostajacy wodny roztwór kwasu solnego ekstrahuje butanolem
i odparowuje butanol. Otrzymuje sie 4-des-dwumetyloamino-4- amino-7-metoksy-6- tiatetracykline (amid kwa¬
su 4-amino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- osmiowodoro-3,10,12,12a« czterohydroksy-7-metoksy- 1,11-dwuketo-6-tia-
naftaceno-2-karboksylowego) o temperaturze topnienia chlorowodorku 272—274°C (z rozkladem).
Zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc nastepujaco.
a) mieszajac rozpuszcza sie 16 g chlorku 2,5-dwumetoksybenzenosulfonylu w 100 ml tetrahydrofuranu, po
czym do roztworu dodaje sie mieszanine zlozona z 20 ml stezonego kwasu siarkowego i 60 ml wody,
a nastepnie, mieszajac wprowadza sie porcjami 25 g pylu cynkowego, w temperaturze 50-55°C i miesza dalej
wciagu kilkunastu godzin w temperaturze 20°C. Z mieszaniny poreakcyjnej usuwa sie tetrahydrofuran, poddaje
sie obróbce woda i chlorkiem metylenu uzyskujac 2,5-dwumetoksytiofenol o temperaturze wrzenia 106-108°C
przy 0,3 mg Hg.
b) Mieszanine zlozona z 25,5 g 2,5-dwumetoksytiofenolu i 2 ml 10% roztworu metylanu sodu, otrzymane¬
go przez rozpuszczenie 70 mg sodu w 2 ml metanolu, ogrzewa sie do temperatury 60°C, po czym mieszajac
w temperaturze 60—80°C wkrapla sie do niej 26,1 g estrif metylowego kwasu glutakonowego, a nastepnie
mieszajac, ogrzewa jeszcze wciagu 1 godziny w temperaturze 80°C i wlewa produkt do pólstezonego kwasu
solnego i Utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Po oziebieniu roztworu wytraca sie kwas 3-(2,5-dwumeto-
ksyfenylomerkapto)-glutarowy. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 135—137°C.
c) 36 g otrzymanego powyzszym sposobem kwasu zadaje sie 100 g kwasu fluorowodorowego i mieszanine
pozostawia na okres 3 dni w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine wylewa sie na lód, odsacza
i otrzymuje kwas 5,8-dwumetoksytiochPoman-4-ono-2-octowy o temperaturze topnienia 183-184°C.
d) Wytwarza sie zawiesine 26,8 g kwasu w 300 ml chloroformu i do otrzymanej zawiesiny, w temperaturze
—10°C, dodaje sie 21,6 g PCL{. Miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny, usuwa rozpuszczalnik i otrzymany surowy
chlorek kwasu rozpuszcza w 50 ml dioksanu. Otrzymany roztwór, mieszajac, wprowadza sie powoli do 220 ml
33% roztworu wodnego NH» i otrzymuje 5,8-dwumetoksytiochroman4-ono-2-acetamid o temperaturze topnie¬
nia 202-204°C.
e) Do zawiesiny 25,3 g wyzej otrzymanego amidu w 40 ml pirydyny, mieszajac, dodaje sie 25,7 g chlorku
kwasu p-toluenosulfonowego i miesza w ciagu kilkunastu godzin, po czym mieszanine wylewa na lód, poddaje
obróbce chloroformem oraz wodnym roztworem kwasu solnego i uzyskuje 5,6-dwumetoksytiochroman-4-ono-2-
acetonitryl o temperaturze topnienia 132-134°C.
f) Do roztworu 5,3 g wyzej otrzymanego nitrylu w 60 ml chlorku metylenu, w temperaturze -60 do 50°C,
wkrapla sie roztwór 2 ml BBri w 10 ml chlorku metylenu i mieszajac dalej pozwala na ogrzanie sie mieszaniny
reakcyjnej do temperatury +10°C. Nastepnie mieszanine poreakcyjna wylewa sie na lód, poddaje obróbce
i otrzymuje 5-hydroksy-8-metoksytiochroman-4-ono-2-acetonitryl o temperaturze topnienia 126-127°C.
g) Roztwór 2,49 g nitryiu w 24 ml pirydyny zadaje sie roztworem 28 g NajPO*' 12HaO w 24 ml pirydyny
i 60 ml kwasu octowego. Po czym do powyzszej mieszaniny dodaje sie 22 g niklu Raney'a, miesza w ciagu
minut odsacza katalizator i mieszanine poreakcyjna poddaje sie obróbce rozcienczonym kwasem solnym
i chloroformem, otrzymuje sie 5~hydroksy-8-metoksytiochrornan-4-ono-2-acetaldehyd o temperaturze topnienia
92-94°C.
h) 7,56 g aldehydu rozpuszcza sie w 90 ml absolutnego tetrahydrofuranu, do otrzymanego roztworu dodaje
24 g MgS04 i 10,8 Pb(OOCCH»)2, po czym mieszajac wkrapla w atmosferze azotu roztwór 4,78 g 2-fenylo 2-tia-
zolinonu-5 w 30 ml tetrahydrofuranu i miesza jeszcze w ciagu 5 minut Nieorganiczne sole odsacza sie, przesacz
odparowuje i uzyskana pozostalosc traktuje acetonem, co powoduje wykrystalizowanie 2-fenylo-4-[2!-(5-hyd-
roksy-8-metoksyttochroman-4-onylo-2)-etylideno]-2-tiazolinonu-5 o temperaturze topnienia 171-172°C.
i) 8,23 g tiazolinonu, otrzymanego wedlug wyzej podanego sposobu i 3,5 g monoamidu monometyloestru
kwasu acetonodwukarboksylowego rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml pirydyny i 34 ml dwumety Ioformamidu
i przy wprowadzaniu azotu do roztworu dodaje sie 0,72 g NaH i miesza dalej wciagu 2 godzin przy dalszym
wprowadzaniu azotu, po czym dodaje sie nastepna porcje 0r96 g NaH i mieszanine ogrzewa do wrzenia. Po100 608
minutowym wrzeniu mieszaniny dodaje sie jeszcze 0,24 g NaH i utrzymuje mieszanine wstanie wrzenia
wciagu 30minut. Po ochlodzeniu, mieszanine zadaje sie metanolem i wlewa ja do mieszaniny kwasu solnego
z lodem i poddaje obróbce chloroformem. Otrzymuje sie bezpostaciowa mieszanine stereoizomerów amidu
kwasu 4-tiabenzamido-1,4,4a,5,5a,6,1 U2a- osmiowodoro-3,10,12-trójhydroksy-7-metoksy-1,11-dwuketo-6-tian-
aftacenokai boksylowego-2,
W celu przeprowadzenia epimeryzacji przy atomie wegla umiejscowionego w pozycji 4, surowy produkt
rozpuszcza sie w 100 ml piperydyny i przez mieszany wciagu 3,6 godziny w temperaturze 20°C roztwór
przeprowadza sie strumien azotu. Roztwór ten mieszajac, wprowadza sie w koncu do mreszaniny kwasu solnego
z lodowa woda, po czym ekstrahuje otrzymany roztwór chloroformem. Po obróbce organicznej fazy otrzymana
pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym, odsacza nierozpuszczalna pozostalosc i rozpuszcza ja w acetonie,
Z roztworu acetonowego wykrystalizowuje 4
ksy-6-tiatetracyklina. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 253—254°C.
j) 2 g otrzymanej w powyzszy sposób 6-tiatetracykliny rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu, po
czym dodaje 240 ml tetrahydrofuranu, a nastepnie mieszajac 1,2 g subtelnie rozdrobnionego NaH. Nastepnie,
przy dalszym mieszaniu przepuszcza sie przez roztwór tlenu, przy czym w pierwszym okresie reakcji wtryskuje
sie za pomoca strzykawki pod powierzchnie plynu okolo 0,4 ml wody. Po uplywie 4 godzin mieszanine
poreakcyjna wlewa sie, mieszajac, do rozcienczonego kwasu solnego, a nastepnie ekstrahuje octanem etylu
i poddaje dalszej obróbce, oczyszcza chromatograficznie na zelu krzemionkowym (srodek rozwijajacy : chloro¬
form) i otrzymuje 4
w temperaturze 223°C (z acetonu).
Przyklad II*
W analogiczny sposób do opisanego w przykladzie I z 4-des-dwumetyloamino-4'tlobenzamido-7-metoksy-5'
a-epi -6- tiatetracykliny przez poddanie reakcji z estrem metylowym kwasu fiuoroaulfonowego do wytworzenia
odpowiedniego S-metylóiminoeteru i nastepna hydrolize za pomoca kwasu solnego otrzymuje sie 4-des-dwume*
tyloamino -4- amfno-7-metoksy -5a- epi-6-tiatetracykline o temperaturze topnienia chlorowodorku 280°C
(z rozkladem).
Zwiazek wyjsciowy wytwarzany jest w ten sposób, ze z acetonowego przesaczu 4-des-dwumetyloamino -4-
tiobenzamido-7-metoksy-12a-des-hydroksy -6- tiatetracykliny (porównaj przyklad I, fragment i) wyodrebnia sie
odpowiedni 5a-epi-zwiazek i poddaje go hydr^ksylowaniu w pozycji 12a.
Przyklad III.
Roztwór 462 mg 4-des-dwumetyloamino-4-formamido-7metoksy-6-tiatetracykfiny (otrzymanej z4-des-
-dwumetyloamino -4- tiobenzamido-7-metoksy-12a"des-hydroksy-6-tiatetracykliny przez solwolize prowadzona
do uzyskania 4-aminozwiazku, zformylowanie do 4-des-dwumetyloamino*4-formamido -7- metok$y~12a-des-hyd-
roksy -6- tiatetracykliny i utlenienie za pomoca 03 (NaH) w 20 ml dioksanu zadaje sie 20 ml 6N kwasu sotajgo,
ogrzewa 2 godziny do temperatury 50°C, rozciencza woda i ekstrahuje butanolem. Po wysuszeniu odparowuje sie
i otrzymuje 4-des-dwumetyloamino -4- amino-7-metoksy-6-tiatetracykline o temperaturze topnienia chlorowo¬
dorku 272-274°C (z rozkladem).
Przyklad IV.
476 mg 7-metoksy-10-0-metylo-6-tiatetracyk1iny (amid kwasu 4-dwumetyloamino 1,4,4a-5,5a,6,11,12a-os-
miowodoro-3,12,12a-tróJhydroksy -7,10- dwumetoksy-1,11-
40% roztworu HBr w kwasie octowym ogrzewa sie w ciagu 15 minut do temperatury 100CC, mieszanine wlewa
do wody i ekstrahuje n-butanolem. Po normalnej obróbce ekstraktu otrzymuje sie 7-metoksy-6-tiatetr«cykline
(amid kwasu 4-dwumetyloamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-osmiowcKto^
-1,11- dwuketo-6-tianaftacenokarboksylowego-2. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 225°C.
Zwiazek wyjsciowy jest wytwarzany z 5,8-dwumetoksy-tiocbroman -4- ono-2-acetonitrylu poprzez aldehyd
kwasu 5,8-dwumetoksy-tiochroman -4- ono-octowego-2,2fenylo-4-[2-(5,8-dwumetoksytiochroman'4-on-2-ylo)^e-
tylideno]-2-tiazcrlinon-5, 4-des-dwumetyloamino«4-tiobenzamido -7- metoksy-10<)-metylo-12astes-bydroksy-6-
-tiatetracykline, 4-des-dwumety1oamlna4-tiobenzamido -7- metoksy-10-0-metylo-6tiat»tracyWine i4-de*dwu-
metyloaminp-4-amino -7- metbksy:1CMÓ-metylo-tiatetracykline.
Przyklad V,
Mieszanine 518 mg Nt^-IM-rzedbutylo^-metoksy-e-tiatetracykliny, 10 ml 48% HBr i 15 ml kwasu octo¬
wego ogrzewa sie wciagu 15 minut do temperatury 100°C. Po obróbce mieszaniny poreakcyjnej^woda
i n-butanolem otrzymuje sie 7-metoksy-6-tiatetracykline. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 225°C
Zwiazek wyjsciowy otrzymywany jest przez kondensacje 2-fenylo-4- [2-(5-hydroksy-8-metoksytiochroman
-4- on-2-ylo)*tylideno] -2-tiazolinonu-5, z mono-N:lll-butyloamidem monometyloestru kwasu acetonodwukarbo-
ksylowego do uzyskania mieszaninystFereoizomerbw2-N IIl-rzed.butyloamidu kwasu 4-tiobenzamido- 1,4,4a,5,5-100 508
a,6,11,12a -«>smiowodoro-3,10,12-trójhydroksy-7-metoksy-1 ,1 1,dwuketo-6-tianaftacenokarboksylowego, epime-
ryzacje za pomoca, piperydyny do N(a>lll-rzed.butylo-4 -desdwumetyloamino4-tiotenzamido-7-metok$y-12a
des-hydroksy -6- tiatetracykliny, hydroksylowanie do N(a)-IN-rzed.-butylo-4 -des- dwumetyloamino-4-tiobenza-
m*do-7-metok$y -6- tiatetracykliny, reakcje z estrem metylowym kwasu fluorosulfonowego do uzyskania
metylolminotioeteru, hydrolize do 4 aminozwiazku (analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I) i mety
lowanie, analogicznie do opisanego w przykladzie VI.
Przyklad VI-
Do roztworu 434 mg 4Kie$-dwumetyloamino-4-amiiK>-7'metoksY'6-tiatetracyk!iny (otrzymanej wedlug
przykladu •) w 80 mJ metanolu dodaje sie 400 mg cyjanoborowodorku sodu, 0,5 ml 35% roztworu wodnego
formaldehydu oraz nieco siarczanu sodu i miesza w ciagu 30 minut w temperaturze 20°C. W koncu dodaje sie
chloroformu, przemywa ekstrakt rozcienczonym kwasem solnym, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 7-meto
ksy-6-tlatetracykline, o temperaturze topnienia 225°C.
Przyklad VII.
W 80 ml metanolu rozpuszcza sie 434 mg 4-des-dwumetyloamino 4- amino-7-metoksy-&tiatetracyklmy
i 0,5 ml 35% roztworu wodnego formaldehydu, po czym do roztworu dodaje sie 100 mg 5% palladu osadzonego
tut weglu (uwodornia w temperaturze 20°C pod normalnym cisnieniem az do wysycania* Po odsaczeniu
i odparowaniu otrzymuje sie 7-metoksy 6-tiatetracykline o temperaturze topnienia 225°C.
Przyklad VIII.
a) 471 mg chlorowodorku 4-des-dwumetyloamino-4-amino-7-metoksy-6-tiatetracykliny, otrzymanego wed¬
lug przykladu I, rozpuszcza sie w 20 ml kwasu mrówkowego, po czym.do roztworu dodaje sie 0,95 g mieszanego
bezwodnika zkwagu mrówkowego i kwasu octowego i 70mg mrówczanu sodu i miesza wciagu 24godzin
w temperaturze 20 c. Po odparowaniu otrzymuje s»a4Kies-dwumetyloamino-4-formamido^7-metoksy'6-tiatetrac
ykline. Zwiazek ten topnieje poczawszy od temperatury 230°C (rozklad).
b)462g 4Klesamino-4-formamido-7-rT)etoksy-6-tJatetracykliny i 400 mg cyjanoborowodorku
sodu w80ml metanolu, miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze 20°C, po czym poddaje dalszej obróbce
rozcienczonym kwasem solnym i chloroformem otrzymujac 4-des-dwumetyloamino-4-mety!oamino-7 nietok
sy-6 tietetrecykline.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych 7-metoksy-6-tiatetracyklin o ogólnym wzorze 1, w którym kazdy z symboli R1 i R2 oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R7 oznacza alom wodoru, rodnik alkilowy, alkoksymetylowy lub acylowy o co najwyzej 5 atomach wegla w kazdym z rodników, grupe cztfcrowodoropiranylowa, karbobenzoksylowa lub zwlaszcza benzylowa, R* oznacza atom wodoru lub rodnik elkHowy d 1-6 atomach wegla a W oznacza grupe -NR^R*, grupe -NR'-CY-R5 lub grupe -N«C(YR#)*RS# przy czym R5 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-10 atomach wegla, grupe fenylowa, benzylowa, fenoksymetyIowa lub fenoksypropylowa, przy czym grupy te moga byc mono* lub dwupodstawione rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla, grupa hydroksylowa, zabezpieczona przez rodnik alkilowy lub acytowy grupa bydroksylowa, grupa hydroksymetylowa, grupa hydroksymetylowa o zabezpieczonej przez rodnik alkilowy lub acytowy grupie hydroksylowej, grupa nitrowa, grupa aminowa, grupa alkiloaminowa, grupa otaialkiteeminoifla, grupah acyloaminowa, chlorowcem, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, grupa karbamoilowa lub grupa N-alkilokarbamoilowa o korzystnie 1-4 atomach wegla w rodnikach alkilowych i o korzystnie 1-7 atomach wegla w rodnikach acylowych, R* oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, a Y oznacza atom tlenu lub siarki, i w którym jeden z symboli W, R7 lub R* ma inne znaczenie niz grupa -NR*R2 lub atom wodoru, poddaje sie dzialaniu kwasu w temperaturze 0-150°Cf pierwszorzedowa lub drugorzedowa grupe aminowa w otrzymanym produkcie o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie dzialaniu srodka alkHujacego o 1-2 atomach wegla i/lub otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jef farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjnai kwasem. ¦ •
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas nieorganiczny, organiczny kwas fcarbofcsylowy, kwas sulfonowy lub kwas Lewis'a.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego.
4. S0oeób wedlug zastrz., 1, znamienny tym, ze jako srodek alkilujacy stosuje sie halogenek alkilu, siarczan dwuarkilowy, alkohol w obecnosci niklu Raney'a. aldehyd lub keton w obecnosci ukladu wodór/katali¬ zator metaliczny, kwasu mrówkowego lub kompleksowego wodorku metalu.100 508 CH,0 H H NR'R 1d2 OH O H-lpHlI XX X0NH2 Wzor i ch3o i •» li 1 «• 0R70 OR7 ,0R7 )NHR 8 Wzor 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2437487A DE2437487A1 (de) | 1974-08-03 | 1974-08-03 | 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL100508B1 true PL100508B1 (pl) | 1978-10-31 |
Family
ID=5922377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975182476A PL100508B1 (pl) | 1974-08-03 | 1975-08-01 | Sposob wytwarzania nowych 7-metoksy-6-tiatetracyklin |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3988468A (pl) |
| JP (1) | JPS5141362A (pl) |
| AT (1) | AT344889B (pl) |
| BE (1) | BE832015A (pl) |
| CA (1) | CA1066710A (pl) |
| CS (1) | CS191882B2 (pl) |
| DD (1) | DD119426A5 (pl) |
| DE (1) | DE2437487A1 (pl) |
| DK (1) | DK135842C (pl) |
| ES (1) | ES439927A1 (pl) |
| FR (1) | FR2280386A1 (pl) |
| GB (1) | GB1464678A (pl) |
| HU (1) | HU171804B (pl) |
| IE (1) | IE41440B1 (pl) |
| IL (1) | IL47535A (pl) |
| LU (1) | LU73113A1 (pl) |
| NL (1) | NL7509205A (pl) |
| PL (1) | PL100508B1 (pl) |
| SE (1) | SE7508642L (pl) |
| ZA (1) | ZA754975B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2442829A1 (de) * | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2746044C2 (de) * | 1977-10-13 | 1979-09-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Verfahren zur Herstellung von e-Thiatetracyclinracematen mit natürlicher Konfiguration und ihren optischen Antipoden |
| JPS5845093A (ja) * | 1981-09-11 | 1983-03-16 | Kobe Steel Ltd | 平版用印刷基板 |
| JPS60196396A (ja) * | 1984-03-21 | 1985-10-04 | Ube Ind Ltd | 平版印刷板用基材 |
| IL153672A0 (en) * | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Tufts College | 7-substituted tetracycline compounds |
| MXPA03008165A (es) * | 2001-03-13 | 2003-12-12 | Paratek Pharm Innc | Compuestos tetraciclina sustituidos en la posicion 7,9. |
| KR101148415B1 (ko) | 2002-07-12 | 2012-05-21 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물 |
| EP1805134B1 (en) * | 2004-10-25 | 2012-06-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| WO2010129057A2 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| EP2470500B1 (en) * | 2009-08-28 | 2017-10-04 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| PT2890673T (pt) | 2012-08-31 | 2019-02-19 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Compostos de tetraciclina |
| SI3529236T1 (sl) | 2016-10-19 | 2024-08-30 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Kristalinične oblike eravaciklina |
| CN109574868B (zh) * | 2018-12-28 | 2021-11-16 | 天津阿尔塔科技有限公司 | 一种四环素类及其差向异构体氘代内标物的制备方法 |
| CN111518115A (zh) * | 2020-04-15 | 2020-08-11 | 南京欧纳壹有机光电有限公司 | 硫醚取代的2-噻唑啉-4-酮封端的有机半导体化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL158172B (nl) * | 1972-09-18 | 1978-10-16 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats. |
-
1974
- 1974-08-03 DE DE2437487A patent/DE2437487A1/de not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-06-20 IL IL47535A patent/IL47535A/xx unknown
- 1975-07-09 CS CS754878A patent/CS191882B2/cs unknown
- 1975-07-30 US US05/600,377 patent/US3988468A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-30 SE SE7508642A patent/SE7508642L/xx unknown
- 1975-07-31 FR FR7523989A patent/FR2280386A1/fr active Granted
- 1975-07-31 BE BE7000685A patent/BE832015A/xx unknown
- 1975-07-31 LU LU73113A patent/LU73113A1/xx unknown
- 1975-08-01 ES ES439927A patent/ES439927A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 IE IE1723/75A patent/IE41440B1/en unknown
- 1975-08-01 AT AT600375A patent/AT344889B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-01 DK DK351875A patent/DK135842C/da active
- 1975-08-01 HU HU75ME00001882A patent/HU171804B/hu unknown
- 1975-08-01 NL NL7509205A patent/NL7509205A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-08-01 DD DD187631A patent/DD119426A5/xx unknown
- 1975-08-01 PL PL1975182476A patent/PL100508B1/pl unknown
- 1975-08-01 ZA ZA00754975A patent/ZA754975B/xx unknown
- 1975-08-01 CA CA232,694A patent/CA1066710A/en not_active Expired
- 1975-08-04 GB GB3256475A patent/GB1464678A/en not_active Expired
- 1975-08-04 JP JP50095311A patent/JPS5141362A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD119426A5 (pl) | 1976-04-20 |
| DK351875A (da) | 1976-02-04 |
| ATA600375A (de) | 1977-12-15 |
| IL47535A0 (en) | 1975-08-31 |
| HU171804B (hu) | 1978-03-28 |
| DK135842C (da) | 1977-11-28 |
| NL7509205A (nl) | 1976-02-05 |
| IE41440L (en) | 1976-02-03 |
| IL47535A (en) | 1978-04-30 |
| FR2280386A1 (fr) | 1976-02-27 |
| DK135842B (da) | 1977-07-04 |
| ZA754975B (en) | 1976-07-28 |
| DE2437487A1 (de) | 1976-02-19 |
| CA1066710A (en) | 1979-11-20 |
| GB1464678A (en) | 1977-02-16 |
| IE41440B1 (en) | 1980-01-02 |
| ES439927A1 (es) | 1977-06-01 |
| CS191882B2 (en) | 1979-07-31 |
| BE832015A (nl) | 1976-02-02 |
| AT344889B (de) | 1978-08-10 |
| FR2280386B1 (pl) | 1979-10-12 |
| SE7508642L (sv) | 1976-02-04 |
| US3988468A (en) | 1976-10-26 |
| JPS5141362A (en) | 1976-04-07 |
| AU8360175A (en) | 1977-02-03 |
| LU73113A1 (pl) | 1976-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL100508B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 7-metoksy-6-tiatetracyklin | |
| GB1575709A (en) | 1,1-cycloalkyldiacetic acid imide derivatives and their use for preparing 1-aminomethyl-1-cycloalkylacetic acids | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| JPS6126538B2 (pl) | ||
| Sletzinger et al. | Potent decarboxylase inhibitors. Analogs of methyldopa1 | |
| US2772280A (en) | Synthesis of 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives | |
| US3868418A (en) | Novel N-(ortho- and para-nitrobenzoyl)-sulfoximine intermediates and process for their production | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| NO138250B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzylaminer | |
| US2515241A (en) | Nitrophenyl acylamino acyloxy ketones | |
| US2798094A (en) | Alpha, omega-di-substituted alkanes | |
| US3515745A (en) | Synthesis of arylamino methylenemalonates | |
| US3145229A (en) | Process for the production of nu-substituted-1-phenylcyclohexylamines | |
| US3758546A (en) | Methoxy amine derivatives and process for preparing them | |
| Abbady et al. | Base catalysed lossen rearrangement of N-sulphonyloxy-2, 3-norborn-5-enedicarboximide | |
| US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
| SU485594A4 (ru) | Способ получени производных 4 сульфамоил-м-толуидина | |
| US4948912A (en) | Alkylating agents and method of use thereof | |
| US3304324A (en) | Aralkoxyguanidines and aryloxyalkoxyguanidines and salts thereof | |
| McMillan et al. | Diethyl N-Benzyl-dl-aspartate and Related Compounds | |
| SU419037A3 (pl) | ||
| US3166572A (en) | Substituted [(alpha-nitroalkyl)benzylthio] alkylamines | |
| US2717905A (en) | Quaternary ammonium alkyl p-dialkyl-aminobenzoates | |
| US4113948A (en) | 1-amino-1-phthalidyl alkanes and a method for producing same |