OA10543A - Derivatives of 2-azabicyclo [2.2.1] heptane their preparation and their application - Google Patents

Derivatives of 2-azabicyclo [2.2.1] heptane their preparation and their application Download PDF

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OA10543A
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radicals
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OA70143A
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Denis Largeau
Patrick Leon
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Rhone Poulenc Rorer Sa
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Abstract

In the present invention there are disclosed novel 2-azabicyclo/2,2,1/heptane derivatives of the general formula I or Iˆ, in which R represents a hydrogen atom or the group of the general formula II or IIˆ wherein Ri1 represents an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms and Ar represents a phenyl or alpha- or beta-naphthyl group being optionally substituted with one or several identical or different substituents being selected from a group comprising halogen atoms, an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms and a nitro group. Those derivatives are prepared by bis-hydroxylation of corresponding 2-azabicycloheptane derivatives. The invented novel derivative of the general formula I is suitable for preparing adenosine agonizing agents.

Description

1 0105431 010543

DERIVES DU 2-AZABICYCLOr2.2.11HEPTANE, LEURDERIVATIVES OF 2-AZABICYCLOr2.2.11HEPTANE, THEIR

PREPARATION ET LEUR APPLICATIONPREPARATION AND THEIR APPLICATION

La présente invention concerne de[2.2.1]heptane IR ou 2S de formule générale : nouveaux dérivés du 2-azabicycloThe present invention relates to [2.2.1] heptane IR or 2S of general formula: new derivatives of 2-azabicyclo

(Γ) leur préparation et leur application.(Γ) their preparation and application.

Dans les formules générales (I) et (Γ), R représente un radical atomed'hydrogène ou respectivement un radical de formule générale : R, R, "ai· (II) ou - Ar (]],) dans laquelle Ri représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Arreprésente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un ouplusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomesd'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycontenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro.In the general formulas (I) and (Γ), R represents an atomic hydrogen radical or a radical of general formula: R, R, "ai · (II) or - Ar (]], in which R 1 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and Arreprésente a phenyl or a- or β-naphthyl radical optionally substituted by one or more identical or different atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms or nitro.

De préférence, Rj représente un radical méthyle ou éthyle et Ar représente unradical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ouméthoxy.Preferably, R 1 represents a methyl or ethyl radical and Ar represents a radical phenyl optionally substituted by one or more methyl or methoxy radicals.

Plus particulièrement encore, Ri représente un radical méthyle et Arreprésente un radical phényle.Even more particularly, R 1 represents a methyl radical and Ar represents a phenyl radical.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) ou (Γ) dans lesquelles Rreprésente respectivement un radical de formule générale (II) ou (ΙΓ) peuvent êtreobtenus par bis-hydroxylation d'un produit de formule générale : 010543According to the invention, the products of general formula (I) or (Γ) in which R respectively represents a radical of general formula (II) or (ΙΓ) may be obtained by bis-hydroxylation of a product of general formula: ## EQU1 ##

dans lesquelles Rj et Ar sont définis comme précédemment. Généralement, la bis-hydroxylation est effectuée en opérant dans les conditions décrites par V. VanRheenen et coll., Tetrahedron Letters, 23. 1973-19765 (1976). Plus particulièrement, l'oxydation peut être réalisée au moyen de permanganate de potassium ou de tétroxyde d'osmium en opérant en présence de N-méthyl morpholine-oxyde ou de triéthylamine-oxyde ou de ferricyanure depotassium (B^FeCN^). Généralement, on opère dans un milieu hydro-organique telqu'un mélange eau-tert.butanol ou eau-acétone. 10 D'une manière générale, l'oxydant doit être choisi de telle manière qu'il ne se forme que le dérivé 5,6-dihydroxy sous forme exo.in which Rj and Ar are defined as above. Generally, the bis-hydroxylation is carried out under the conditions described by V. VanRheenen et al., Tetrahedron Letters, 23. 1973-19765 (1976). More particularly, the oxidation can be carried out using potassium permanganate or osmium tetroxide in the presence of N-methyl morpholine oxide or triethylamine oxide or potassium ferricyanide (B 2 FeCN 4). Generally, one operates in a hydro-organic medium such as a mixture of water-tert.butanol or water-acetone. In general, the oxidant must be chosen in such a way that only the 5,6-dihydroxy derivative in the exo form is formed.

Le produit de formule générale (III) ou (III') peut être obtenu par réaction deDiels-Aider entre une amine homochirale de formule générale : R, R,The product of general formula (III) or (III ') can be obtained by reaction of Diels-Aider between a homochiral amine of general formula: R, R,

Ars NH, (IV) ou Ατ-^ΝΗ2 (IV) 15 20 dans laquelle Rj et Ar sont définis comme précédemment, sous forme de sel, depréférence avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, le formaldéhyde et lecyclopentadiène en opérant dans les conditions décrites par S.D. Larsen et P.A.Grieco, J. Amer. Chem. Soc., 107,1768-1769 (1985).Wherein R 1 and Ar are defined as above, in salt form, preferably with a mineral acid such as hydrochloric acid, formaldehyde and cyclopentadiene, operating in the conditions described by SD Larsen and PAGrieco, J. Amer. Chem. Soc., 107, 1768-1769 (1985).

La mise en oeuvre du procédé conduit, à partir d'une amine homochirale deforme R ou S, à un mélange de 2 diastéréoisomères qui, réagissant de la même manièredans l'étape ultérieure de bis-hydroxylation, ne doivent pas nécessairement êtreséparés. 25The implementation of the process leads, from a homochiral amine of R or S form, to a mixture of 2 diastereoisomers which, reacting in the same way in the subsequent step of bis-hydroxylation, do not necessarily have to be separated. 25

Selon l'invention, le produit de formule générale (I) ou (Γ) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peut être obtenu par hydrogénolyse d'un produit de formule générale (I) ou (Γ) dans laquelle R représente un radical de formule générale 3 010543 (II) ou (ΙΓ) au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium surcharbon en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol. L'isomère IR de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical deformule générale (II) peut être isolé d'un mélange des produits de formule générale (I) 5 et (Γ) par cristallisation diastéréosélective avec un acide organique optiquement actifdans un solvant organique approprié. II est particulièrement avantageux d'utiliserl’acide L-diméthoxysuccinique dans un alcoool aliphatique tel que l'isopropanol.According to the invention, the product of general formula (I) or (Γ) in which R represents a hydrogen atom can be obtained by hydrogenolysis of a product of general formula (I) or (Γ) in which R represents a radical of general formula (II) or (ΙΓ) by means of hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium overcoat by operating in an organic solvent such as an alcohol such as methanol. The IR isomer of general formula (I) in which R represents a radical of general formula (II) can be isolated from a mixture of the products of general formula (I) and (Γ) by diastereoselective crystallization with an optically active organic acid in a suitable organic solvent. It is particularly advantageous to use L-dimethoxysuccinic acid in an aliphatic alcohol such as isopropanol.

Les nouveaux produits de formule générale (I) sont particulièrement utilespour préparer les produits qui font l'objet du brevet américain US 5,364,862 et qui 10 sont des agents actifs dans le traitement des maladies cardiovasculaires telles quel'hypertension et l'ischémie myocardiale. D'un intérêt tout particulier est le [l-S-[la,2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-thiényl)-l-éthyléthyl]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl]-N-éthyl-2,3-dihydroxycyclopentane-carboxamide de formule :The novel products of the general formula (I) are particularly useful for preparing the products which are the subject of US Pat. No. 5,364,862 and which are active agents in the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension and myocardial ischemia. Of particular interest is [1S- [1a, 2p, 3p, 4a (S *)]] - 4- [7 - [[2- (3-chloro-2-thienyl) -1-ethylethyl] amino ] -3H-imidazo [4,5-b] pyridin-3-yl] -N-ethyl-2,3-dihydroxycyclopentanecarboxamide of the formula:

Les produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles pourpréparer le carbosucre de formule générale :The products of general formula (I) are particularly useful for preparing the carbosugar of general formula:

(V) 4 010543 «ians laquelle R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone, N-alcoylaminocarbonyle dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone ou hydroxyméthyle ou alcoxyméthyle, et R' et R",identiques ou différents, représentent tut atome d'hydrogène ou un reste d'acideorganique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical acétyle oupropionyle ou d'acide aromatique tel qu'un reste benzoyle ou bien R' et R" formentensemble un radical méthylène dont l'atome de carbone est éventuellement substituépar un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicauxalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone pouvant former ensemble un radicalalicyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou les radicaux phényles, et Gjreprésente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur G£ de la fonctionamino. Plus particulièrement, R£ représente un radical éthylaminocarbonyle ouhydroxyméthyle et R' et R" forment ensemble un radical isopropylidène.Wherein R 2 represents a carboxy or alkoxycarbonyl radical wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms, N-alkylaminocarbonyl wherein the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms or hydroxymethyl or alkoxymethyl, and R 'and R ". , identical or different, represent a hydrogen atom or a radical of aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms, such as an acetyl or propionyl radical or an aromatic acid such as a benzoyl radical or else R 'and R "together form a methylene radical, the carbon atom of which is optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from radicalsalkyls containing 1 to 4 carbon atoms which may together form a cycloalicylic radical containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl radicals; and G 1 represents a hydrogen atom or a protective group G 1 of the amino function. More particularly, R £ represents an ethylaminocarbonyl or hydroxymethyl radical and R 'and R "together form an isopropylidene radical.

Le carbosucre de formule générale (V) constitue un des éléments de lastructure des produits revendiqués dans le brevet américain US 5,364,862.The carbosugar of general formula (V) constitutes one of the elements of the structure of the products claimed in US Pat. No. 5,364,862.

La préparation du carbosucre de formule générale (V) à partir du produit deformule générale (I) peut être réalisée de la manière suivante.The preparation of the carbosugar of general formula (V) from the product of the general formula (I) can be carried out in the following manner.

Les fonctions hydroxy du produit de formule générale (I) dans laquelle Rreprésente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) peuvent êtreprotégées sous forme d'ester ou d'acétal pour donner un produit de formule générale :The hydroxy functions of the product of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) may be protected in the form of ester or acetal to give a product of general formula:

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale(II) et R’i et R"i, identiques ou différents, représentent un reste d'acide organiquealiphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical acétyle ou propionyleou d'acide aromatique tel qu'un reste benzoyle ou bien R'j et R"i forment ensemble unradical méthylène dont l'atome de carbone est éventuellement substitué par un ouplusieurs radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoyles 5 010543 10 15 20 contenant 1 à 4 atomes de carbone pouvant former ensemble un radical alicycliquecontenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou les radicaux phényles Généralement, la protection des radicaux hydroxy s'effectue dans lesconditions habituelles d'estérification ou d'acétalisation par exemple par action del'acide acétique ou propionique en présence d'acide p.toluène sulfonique dans unsolvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluèneen séparant l'eau au fur et à mesure de sa formation ou par action d'un aldéhyde oud'une cétone éventuellement sous forme d'acétal en présence d'un acide tel que l'acidetrifluoroacétique dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique commele benzène ou le toluène, à une température comprise entre 50°C et la température dereflux du mélange réactionnel.in which R represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) and R'i and R "i, which are identical or different, represent a radical of aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms, such that a acetyl or propionyl radical or aromatic acid such as a benzoyl radical or R'j and R "i together form a radical methylene whose carbon atom is optionally substituted by one or more radicals, identical or different, selected from alkyl radicals 5 Containing, for example, 1 to 4 carbon atoms which can form together an alicyclic radical containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl radicals. Generally, the protection of the hydroxyl radicals is carried out in the usual conditions of esterification or acetalization, for example by the action of acetic or propionic acid in the presence of p-toluene sulphonic acid in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene separating the water as it is formed or by the action of an aldehyde or a ketone, optionally in the form of an acetal, in the presence of an acid such as acid and trifluoroacetic acid in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, at a temperature between 50 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture.

Le produit de formule générale (VI) dans laquelle R représente un radical deformule générale (II) peut être transformé en produit de formule générale (VI) danslaquelle R représente un atome d'hydrogène par hydrogénolyse. Généralement, l'hydrogénolyse est effectuée au moyen d'hydrogène,éventuellement sous pression, en présence d'un catalyseur tel que le palladium surcharbon dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol, l'éthanol oul'isopropanol à une température comprise entre 0 et 50°C.The product of general formula (VI) in which R represents a radical of general formula (II) can be converted into a product of general formula (VI) in which R represents a hydrogen atom by hydrogenolysis. Generally, the hydrogenolysis is carried out by means of hydrogen, possibly under pressure, in the presence of a catalyst such as palladium overcharbon in an organic solvent such as an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol at a temperature between 0 and 50 ° C.

Le produit de formule générale (VI), qui est un produit nouveau, constitue unautre objet de la présente invention.The product of general formula (VI), which is a new product, constitutes another object of the present invention.

Le produit de formule générale (VI) dans laquelle R représente un atomed'hydrogène peut être transformé en produit de formule générale :The product of general formula (VI) in which R represents a hydrogen atom can be converted into a product of general formula:

dans laquelle R'j et R"j sont définis comme précédemment et G2 représente un25 groupement protecteur de la fonction amino par action d'un réactif convenable permettant l'introduction sélective d'un groupement protecteur.wherein R'j and R "j are defined as above and G2 represents a protecting group of the amino function by action of a suitable reagent allowing the selective introduction of a protecting group.

Les groupements protecteurs sont choisis parmi ceux qui peuvent être ultérieurement éliminés sélectivement. Parmi les groupements protecteurs qui 6 010543 particulièrement bien peuvent être cités les radicaux chloroacétyle,WMhoJtyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, t.butyle, benzyle, p.nitrobenzyle,μ mèlltoxybenzyle, diphénylméthyle, trialcoylsilyle, allyloxycarbonyle, benzyloxy-«’iwtxjnyle, dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un atome 5 d'halogène ou par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycontenant 1 à 4 atomes de carbone, ou tbutoxycarbonyle. Parmi les autresgroupements protecteurs qui conviennent particulièrement bien peuvent être cités ceuxqui sont décrits par T.W. Greene et P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in OrganicSynthesis", Chapitre 7,2ème édition, John Wiley & Sons (1991). 10 D'un intérêt tout particulier est le groupement t.butoxycarbonyle.The protecting groups are selected from those which can be subsequently selectively removed. Among the particularly preferred protecting groups are chloroacetyl, methylmethyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, t-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, m-methoxybenzyl, diphenylmethyl, trialkylsilyl, allyloxycarbonyl, benzyloxy, and the like. wherein the phenyl ring is optionally substituted by a halogen atom or an alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms or alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, or tbutoxycarbonyl. Among the other protective groups which are particularly suitable may be those which are described by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in OrganicSynthesis", Chapter 7.2 Edition, John Wiley & Sounds (1991). Of particular interest is the t-butoxycarbonyl group.

Le produit de formule générale (VII) dans laquelle G2 représente un radical tbutoxycarbonyle peut être obtenu directement à partir d'un produit de formulegénérale (VI) dans laquelle R représente un radical de formule générale (II) parhydrogénolyse et tert.butoxycarbonylation simultanées. 15 Généralement, la réaction est mise en oeuvre en faisant réagir simultanément l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon et ledicarbonate de di-t.butyle sur un produit de formule générale (VI) en opérant dans unsolvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol à unetempérature comprise entre 0 et 50°C. 20 Le produit de formule générale (VII) est un produit nouveau qui constitue un autre objet de la présente invention.The product of general formula (VII) in which G 2 represents a tbutoxycarbonyl radical may be obtained directly from a product of general formula (VI) in which R represents a radical of general formula (II) by simultaneous hydrogenation and tert.butoxycarbonylation. Generally, the reaction is carried out by simultaneously reacting hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on carbon and di-tert-butyl carbonate on a product of general formula (VI) by operating in an organic solvent. such as an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol at a temperature between 0 and 50 ° C. The product of general formula (VII) is a novel product which constitutes another object of the present invention.

Le produit de formule générale (VII) est ensuite oxydé en produit de formulegénérale :The product of general formula (VII) is then oxidized to a product of general formula:

R",-OR "- O

(VIII)(VIII)

O 25 dans laquelle R'i, R"j et G2 sont définis comme précédemment. Généralement, l'oxydation est réalisée au moyen d'oxyde de ruthénium (RUO4) éventuellement généré in situ à partir d'un précurseur tel que RuÛ2 ou RUCI3 7 010543 en présence d'un oxydant choisi parmi un periodate tel que le periodate de sodium, unhypochlorite tel que l'hypochlorite ou l'hypobromite de sodium ou un bromate tel quele bromate de sodium ou un oxyde d'amine tertiaire organique tel que la N-méthyl-moipholine-oxyde ou la triéthylamine-oxyde en opérant dans l’eau ou dans un milieuhydro-organique homogène ou hétérogène tel qu'un mélange eau-acétate d'éthyle. L'oxydation peut aussi être réalisée au moyen d'hypochlorite de sodium seul(eau de Javel) ou au moyen de permanganate de potassium ou au moyen de tungstatede sodium en présence d'un oxydant tel que l'hypochlorite de sodium, l'eau oxygénéeou un hydroperoxyde d'alcoyle.Wherein R '1, R "1 and G 2 are defined as above Generally, the oxidation is carried out using ruthenium oxide (RUO4) optionally generated in situ from a precursor such as RuO 2 or RUCI 3. In the presence of an oxidant selected from a periodate such as sodium periodate, a hypochlorite such as sodium hypochlorite or hypobromite or a bromate such as sodium bromate or an organic tertiary amine oxide such as N-methyl-moipholine-oxide or triethylamine oxide operating in water or in a homogeneous or heterogeneous organichydro-organic medium such as a water-ethyl acetate mixture, the oxidation can also be carried out by means of sodium hypochlorite alone (bleach) or with potassium permanganate or with sodium tungstate in the presence of an oxidant such as sodium hypochlorite, hydrogen peroxide or alkyl hydroperoxide.

Le produit de formule générale (VIII) peut aussi être obtenu par oxydationd'un produit de formule générale (VI) dans laquelle R représente un atomed'hydrogène dans les conditions décrites ci-dessus, suivie de la protection de l'atomed'azote du lactame obtenu de formule générale :The product of general formula (VIII) can also be obtained by oxidation of a product of general formula (VI) in which R represents a hydrogen atom under the conditions described above, followed by the protection of the nitrogen atom of the lactam obtained from general formula:

dans laquelle R'| et R"j sont définis comme précédemment, par un groupementprotecteur tel que défini précédemment.in which R '| and R "j are defined as above, by a protective group as defined above.

Le produit de formule générale (VIII) est un produit nouveau qui constitueun autre objet de la présente invention.The product of general formula (VIII) is a novel product which constitutes another object of the present invention.

Le produit de formule générale (VIII) peut être transformé en produit deformule génrale (V) dans des conditions appropriées à la nature du substituant R2 quidoit être introduit.The product of the general formula (VIII) can be converted into product of the general formula (V) under conditions appropriate to the nature of the substituent R2 which must be introduced.

Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalcarboxy peut être obtenu par action d'une base minérale telle que la soude sur leproduit de formule générale (VIII), suivie du remplacement du groupement protecteurG2 par un atome d'hydrogène et éventuellement des radicaux R'j et R"j par desatomes d'hydrogène. 1 010543 M produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalrwlxtxy peut être obtenu par remplacement du groupement protecteur G2 du produitdti formule générale (VIII) par un atome d’hydrogène suivi de l’action d’une d’une baseminérale telle que la soude, et éventuellement du remplacement des radicaux R’i et 3 R" 1 par des atomes d’hydrogène.The product of general formula (V) in which R 2 represents a carboxylic radical can be obtained by the action of a mineral base such as sodium hydroxide on the product of general formula (VIII), followed by the replacement of the protective group G 2 by a hydrogen atom and optionally, radicals R '1 and R "1 by hydrogen atoms, wherein the product of the general formula (V) in which R 2 represents a radical, may be obtained by replacing the protective group G 2 of the product of the general formula (VIII) with a hydrogen atom followed by the action of a basemeral such as sodium hydroxide, and optionally the replacement of R '1 and R 3 radicals by hydrogen atoms.

Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalalcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peut êtreobtenu par action d'un alcoolate de métal alcalin sur le produit de formule générale(VIII), suivie du remplacement du groupement protecteur G2 par un atome 10 d'hydrogène et éventuellement des radicaux R'j et R" 1 par des atomes d'hydrogène.The product of general formula (V) in which R2 represents a radicalalkoxycarbonyl whose alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by the action of an alkali metal alcoholate on the product of general formula (VIII), followed by the replacement of the protecting group G2 with a hydrogen atom and optionally R'j and R "1 radicals with hydrogen atoms.

Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalalcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peut êtreobtenu par remplacement du groupement protecteur G 2 du produit de formulegénérale (VIII) par un atome d'hydrogène suivi de l'action d'un alcoolate de métal 15 alcalin , et éventuellement du remplacement des radicaux R'i et R"j par des atomesd'hydrogène.The product of general formula (V) in which R2 represents a radicalalkoxycarbonyl whose alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by replacing the protective group G 2 of the product of general formula (VIII) with a hydrogen atom followed by action of an alkali metal alkoxide, and optionally replacing the radicals R'i and R "j by hydrogen atoms.

Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalN-alcoylaminocarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peutêtre obtenu par action d'une alcoylamine sur le produit de formule générale (VIII), 20 suivi remplacement du groupement protecteur G2 par un atome d'hydrogène, etéventuellement du remplacement des radicaux R'j et R" j par des atomes d'hydrogène.The product of general formula (V) in which R 2 represents a N-alkylaminocarbonyl radical, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by the action of an alkylamine on the product of general formula (VIII), followed by replacement of the group. G2 protector by a hydrogen atom, and optionally replacement of radicals R'j and R "j by hydrogen atoms.

Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalN-alcoylaminocarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone peutêtre obtenu par remplacement du groupement protecteur G2 du produit de formule 25 générale (VIII) par un atome d'hydrogène, suivi de l'action d'une alcoylamine, etéventuellement du remplacement des radicaux R' 1 et R" 1 par des atomes d'hydrogène.The product of general formula (V) in which R 2 represents a N-alkylaminocarbonyl radical, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by replacing the protective group G 2 of the product of general formula (VIII) with a hydrogen atom. followed by the action of an alkylamine, and optionally replacing the radicals R '1 and R "1 by hydrogen atoms.

Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalhydroxyméthyle peut être obtenu par action d'un agent réducteur tel qu'unborohydrure comme le borohydrure de sodium ou de potassium sur le produit de 30 formule générale (VIII), suivie du remplacement du groupement protecteur G2 par un 010543 9 atome d'hydrogène et éventuellement des radicaux R'i et R"| par des atomesd'hydrogène.The product of general formula (V) in which R 2 represents a hydroxymethyl radical may be obtained by the action of a reducing agent such as a borohydride such as sodium or potassium borohydride on the product of general formula (VIII), followed by the replacement the protective group G2 with a hydrogen atom and optionally R'1 and R "radicals with hydrogen atoms.

Le produit de formule générale (V) dans laquelle R2 représente un radicalhydroxyméthyle peut être obtenu par remplacement du groupement protecteur G2 duproduit de formule générale (VIII) par un atome d'hydrogène suivi de l'action d'unagent réducteur tel qu'un borohydrure comme le borohydrure de sodium ou depotassium, et du remplacement éventuel des radicaux R'j et R"i par .des atomesd'hydrogène.The product of general formula (V) in which R 2 represents a hydroxymethyl radical may be obtained by replacing the protective group G 2 of the product of general formula (VIII) with a hydrogen atom followed by the action of a reducing agent such as a borohydride such as sodium borohydride or potassium borohydride, and the possible replacement of the radicals R'j and R "i with hydrogen atoms.

Le produit de formule générale (V) peut être utilisé dans les conditionsdécrites dans le brevet américain US 5,364,862 pour obtenir les produitsthérapeutiquement actifs.The product of general formula (V) can be used under the conditions described in US Pat. No. 5,364,862 to obtain the therapeutically active products.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.The following examples illustrate the present invention.

EXEMPLE IEXAMPLE I

Dans un ballon tricol de 250 cm3 muni d'un réfrigérant et d'un systèmed'agitation, on introduit, sous atmosphère d'argon, une solution de 20 g de a-S-méthylbenzylamine (165 mmoles) dans 60 cm3 d'eau dont le pH est ajusté à 6,10 paraddition de 17 cm3 d'acide chlorhydrique à 36 % (p/v). Après refroidissement à 5°C,on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37 % (p/v). On agitependant 5 minutes à 5°C puis on ajoute 21,8 g de cyclopentadiène (330 mmoles). Onagite pendant 16 heures entre -5 et 0°C. La phase aqueuse est séparée par décantationpuis lavée par 50 cm3 de pentane. On neutralise à pH = 8,0 par addition de soudeconcentrée. On extrait alors avec 2 fois 70 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuseest amenée à pH = 11 par addition de soude concentrée puis on extrait avec 2 fois70 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 2 fois50 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à secsous pression réduite, on obtient 33,10 g de 2-(cx-S-méthylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]hept-5-ene sous forme d'une huile légèrement jaune.In a 250 cc three-necked flask equipped with a condenser and a stirring system, a solution of 20 g of α-methylbenzylamine (165 mmol) in 60 cm 3 of water, of which pH is adjusted to 6.10 of 17 cm3 of 36% hydrochloric acid (w / v). After cooling to 5 ° C., 20 cm 3 of a 37% (w / v) aqueous solution of formaldehyde are added. The mixture is stirred for 5 minutes at 5 ° C. and then 21.8 g of cyclopentadiene (330 mmol) are added. Onagitated for 16 hours at -5 to 0 ° C. The aqueous phase is separated by decantation and then washed with 50 cm3 of pentane. It is neutralized at pH = 8.0 by the addition of heat-concentrating. Then extracted with 2 times 70 cm3 of ethyl acetate. The aqueous phase is brought to pH = 11 by adding concentrated sodium hydroxide and then extracted with 2 times 70 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with 2 times 50 cm3 of water and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, 33.10 g of 2- (α-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene are obtained in the form of a slightly yellow oil.

Dans un ballon tricol de 500 cm3 muni d'un réfrigérant et d'un systèmed'agitation, contenant une solution de 20 g de 2-(a-S-méthylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]hept-5-ene (75,34 mmoles) dans 220 cm3 de tert-butanol, on ajoute, à une 10 010543In a 500 cc three-necked flask equipped with a condenser and a stirring system, containing a solution of 20 g of 2- (α-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene (75.34 mmol) in 220 cm3 of tert-butanol is added to a mixture of

Wnp^rtifure voisine de 25°C, 12 g de N-méthylmorpholine-oxyde dans 32 cm3 d'eau‘ puis, lentement, 6,3 cm3 d'une solution à 2,5 % (p/v) de tétroxyde d'osmium (OSO4) dans le tert-butanol. On agite pendant 2 heures à une température voisine de 20°C puis I pendant 3 heures à 65°C. Après évaporation du tert-butanol sous pression réduite, le i . ί 5 résidu est repris par 350 cm3 d'isopropanol. Après concentration à sec sous pression réduite, on obtient 24 g de cis-5,6-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo [2,2,l]heptane sous forme d'une huile. On obtient, par cristallisation dans lecyclohexane, 14 g de 5R,6S-dihydroxy-2-(<x-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane dont la pureté isomérique est supérieure à 95 %. 10 Le spectre de R.M.N., déterminé dans le chloroforme deutéré, montre les déplacements chimiques (ô) suivants : 1,21 (3H, d) ; 1,38 (1H, d) ; 1,59 (1H, d) ; 2,22(2H, m) ; 2,45 (1H, dd) ; 2,95 (1H, s) ; 3,39 (1H, q) ; 3,78 (1H, d) ; 3,90 (1H, d) ;7,28 (5H, m). EXEMPLE 2 15 Dans un ballon tricol de 500 cm3, muni d'un réfrigérant et d'un système d'agitation, contenant une solution de 18,4 g de 5R,6S-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane (76 mmoles) dans 130 cm3 de toluène, onajoute 31,7 g de 2,2-diméthoxypropane (304 mmoles) puis, lentement, 13 g d'acidetrifluoroacétique (114 mmoles). On chauffe pendant 4 heures 10 minutes à 65°C. 20 Après refroidissement à 30°C et concentration à l'évaporateur rotatif pour éliminer letoluène, l'excès de 2,2-diméthoxypropane et partiellement l'acide trifluoroacétique, lemélange réactionnel est repris par du dichlorométhane puis est neutralisé par additionde 100 cm3 de soude 2N. Après décantation, séchage de la phase organique sur sulfatede sodium, filtration, traitement au noir décolorant (30 g) pendant 30 minutes au 25 reflux du dichlorométhane, filtration sur clarcel ert concentration à sec sous pressionréduite, on obtient 18,8 g de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(a-S-méthylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane dont la structure est confirmée par le spectre de R.M.N. duproton, qui, déterminé dans le chloroforme deutéré, montre les déplacementschimiques (δ) suivants : 1,22 (3H,d) ; 1,23 (6H, s) ; 1,31 (1H, d) ; 1,57 (1H, d) ; 2,08 11 010543 (1H, d) ; 2,34 (1H, s large) ; 2,45 (1H, dd) ; 3,06 (1H, s) ; 3,40 (1H, q) ; 4,09 (1H, d);4,19 (1H, d) ; 7,26 (5H, m).About 25.degree. C., 12 g of N-methylmorpholine oxide in 32 cm.sup.3 of water and then 6.3 cm.sup.3 of a 2.5% (w / v) solution of tetroxide are slowly added. osmium (OSO4) in tert-butanol. The mixture is stirred for 2 hours at a temperature in the region of 20 ° C. and then for 3 hours at 65 ° C. After evaporation of tert-butanol under reduced pressure, the i. the residue is taken up in 350 cm3 of isopropanol. After concentration to dryness under reduced pressure, 24 g of cis-5,6-dihydroxy-2- (α-S-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane are obtained in the form of an oil. 14 g of 5R, 6S-dihydroxy-2 - ((x-S-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane are obtained by crystallization from cyclohexane, the isomeric purity of which is greater than 95%. The NMR spectrum, determined in deuterated chloroform, shows the following chemical shifts (δ): 1.21 (3H, d); 1.38 (1H, d); 1.59 (1H, d); 2.22 (2H, m); 2.45 (1H, dd); 2.95 (1H, s); 3.39 (1H, q); 3.78 (1H, d); 3.90 (1H, d), 7.28 (5H, m). EXAMPLE 2 In a 500 cc three-necked flask equipped with a condenser and stirring system containing a solution of 18.4 g of 5R, 6S-dihydroxy-2- (α-methylbenzyl) -2- azabicyclo [2.2.1] heptane (76 mmol) in 130 cm3 of toluene is added 31.7 g of 2,2-dimethoxypropane (304 mmol) then slowly, 13 g of acidetrifluoroacetic (114 mmol). It is heated for 4 hours 10 minutes at 65 ° C. After cooling to 30 ° C. and concentrating on a rotary evaporator to remove toluene, the excess of 2,2-dimethoxypropane and partially trifluoroacetic acid, the reaction mixture is taken up in dichloromethane and then neutralized by the addition of 100 cm 3 of sodium hydroxide. 2N. After decantation, drying of the organic phase over sodium sulphate, filtration, decolourising black treatment (30 g) for 30 minutes at reflux of the dichloromethane, filtration on clarcel in dry concentration under reduced pressure, 18.8 g of 5R are obtained, 6S-Isopropylidenedioxy-2- (αS-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2,2,1] heptane whose structure is confirmed by the NMR spectrum duproton, which, determined in deuterated chloroform, shows the following chemical shifts (δ): 1.22 (3H, d); 1.23 (6H, s); 1.31 (1H, d); 1.57 (1H, d); 2.08 11 010543 (1H, d); 2.34 (1H, brs); 2.45 (1H, dd); 3.06 (1H, s); 3.40 (1H, q); 4.09 (1H, d); 4.19 (1H, d); 7.26 (5H, m).

Dans un ballon tricol de 250 cm3 muni d'un système d'agitation, on introduit0,5 g de palladium sur charbon à 5 % en poids, 5 g de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(a-S-méthylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane, 3,98 g de dicarbonate de di-tert.butyle et 36 cm3 de méthanol. L'appareil est purgé à l'argon puis à l'hydrogènepuis mis sous atmosphère d'hydrogène à 25°C. On poursuit la réaction pendant5 heures en réalisant une purge à l’hydrogène chaque quart d'heure afin d'éliminer legaz carbonique formé.0.5 g of 5% by weight of palladium on carbon, 5 g of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2- (αS-methylbenzyl) -2 are introduced into a 250 cc three-necked flask equipped with stirring system. azabicyclo [2.2.1] heptane, 3.98 g of di-tert.-butyl dicarbonate and 36 cm3 of methanol. The apparatus is purged with argon then with hydrogen and put under an atmosphere of hydrogen at 25 ° C. The reaction is continued for 5 hours by carrying out a hydrogen purge every quarter hour in order to eliminate the carbon dioxide formed.

Après filtration sur clarcel et concentration à sec sous pression réduite, onobtient 4,84 g de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo [2,2,l]heptane dont la structure est confirmée par le spectre de R.M.N. qui, déterminédans le diméthylsulfoxyde-dô, montre les déplacements chimiques (δ) suivants : 1,16(s, 3H) ; 1,28 (s, 3H) ; 1,32 (s, 1H) ; 1,34 (s,3H) ; 1,65 (d, 1H) ; 2,38 (m, 1H) ; 2,65(d, 1H) ; 2,99 (m, 1H) ; 3,84 (m, 1H) ; 3,94 (d, 1H) ; 4,16 (d, 1H).After filtration on clarcel and concentration to dryness under reduced pressure, 4.84 g of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2- (tert.butoxycarbonyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane are obtained whose structure is confirmed by NMR spectrum which, determined in dimethylsulfoxide-d6, shows the following chemical shifts (δ): 1.16 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1.32 (s, 1H); 1.34 (s, 3H); 1.65 (d, 1H); 2.38 (m, 1H); 2.65 (d, 1H); 2.99 (m, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.94 (d, 1H); 4.16 (d, 1H).

Dans un tube de 30 cm3, on introduit 270 mg de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane (1 mmole) et 40 mg de RuO2,H2O (0,3 équivalent). On ajoute 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 720 mg d'eau (40équivalents). On ajoute ensuite 2,14 g de periodate de sodium (10 équivalents) et onscelle le tube hermétiquement. On agite pendant 16 heures à 50°C. Le mélangeréactionnel est filtré sur clarcel puis on extrait par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Lesphases organiques sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentrationà sec sous pression réduite, on obtient 245 mg d'un solide contenant 68 % de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,l] heptane-3-one et32 % de produit de départ. La structure du produit obtenu est confirmée par le spectrede R.M.N. qui, déterminé dans le diméthylsulfoxyde d6, montre les déplacementschimiques (δ) suivants : 1,38 (9H, s) ; 1,23 (3H, s) ; 1,33 (3H, s) ; 1,85 (1H, d) ; 1,93(1H, d) ; 2,69 (1H, s) ; 4,24 (1H, s) ; 4,41 (1H, d) ; 4,51 (1H, d). 12 010543In a 30 cc tube, 270 mg of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2- (tert.butoxycarbonyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane (1 mmol) and 40 mg of RuO 2, H 2 O (0 , 3 equivalents). 10 cm3 of ethyl acetate and 720 mg of water (40 equivalents) are added. 2.14 g of sodium periodate (10 equivalents) are then added and the tube is hermetically sealed. It is stirred for 16 hours at 50 ° C. The reaction mixture is filtered on clarcel then extracted with 2 times 20 cm3 of ethyl acetate. The organic phases are dried over sodium sulphate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 245 mg of a solid containing 68% of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2- (tert.butoxycarbonyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one are obtained. and32% of starting material. The structure of the product obtained is confirmed by the R.M.N. which, determined in dimethylsulfoxide d6, shows the following chemical shifts (δ): 1.38 (9H, s); 1.23 (3H, s); 1.33 (3H, s); 1.85 (1H, d); 1.93 (1H, d); 2.69 (1H, s); 4.24 (1H, s); 4.41 (1H, d); 4.51 (1H, d). 12 010543

EXEMELEJEXEMELEJ

Dans un autoclave de 25 cm3, muni d'une agitation magnétique, on introduit1,47 g de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane-3-one en solution dans 10 cm3 de toluène anhydre, puis environ 0,7 cm3 5 d'éthylamine. On ferme l'autoclave que l'on chauffe à un température comprise entre 90et 100°C pendant 21 heures. Après refroidissement, on évapore le toluène et onreprend par 10 cm3 de diçhlorométhane et 10 Cm3 d'eau. Après décantation, la phaseorganique est lavée par 10 cm3 d'eau. .Les couches aqueuses rémies sont lavées par10 cm3 de diçhlorométhane. Les phases organiques rémies sont lavées par 10 cm3 10 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de sodium. Aprèsfiltration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 1,58 g d'un produitcontenant 95 % de 2R,3S-isopropylidènedioxy-4-R-tert-butoxycarbonylamino-l-S-éthylaminocarbonylcyclopentane dont la structure est confirmée par le spectre R.M.N.qui, déterminé dans le diméthylsulfoxyde d6, montre les déplacements chimiques 15 suivants : 0,95 (t, 3H) ; 1,14 (s, 3H) ; 1,31 (s, 12H) ; 1,55 (m, 1H) ; 2,11 (m, 1H) ;2,64 (m, 1H) ; 3,00 (qi, 2H) ; 3,77 (m, 1H) ; 4,23 (m, 1H) ; 4,54 (m, 1H) ; 7,07 (d,1H) ; 8,12 (t, 1H).25 g of autoclave, equipped with magnetic stirring, are charged with 1.47 g of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2- (tert.butoxycarbonyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one. solution in 10 cm3 of anhydrous toluene, then about 0.7 cm3 of ethylamine. The autoclave is closed and heated at a temperature between 90 and 100 ° C for 21 hours. After cooling, the toluene is evaporated and the mixture is dissolved in dichloromethane (10 cc) and water (10 cc). After decantation, the organic phase is washed with 10 cm3 of water. The recovered aqueous layers are washed with 10 cm3 of dichloromethane. The organic phases are washed with 10 cm3 of a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 1.58 g of a product containing 95% of 2R, 3S-isopropylidenedioxy-4-R-tert-butoxycarbonylamino-1S-ethylaminocarbonylcyclopentane is obtained, the structure of which is confirmed by the NMR spectrum which, determined in dimethylsulfoxide d6, shows the following chemical shifts: 0.95 (t, 3H); 1.14 (s, 3H); 1.31 (s, 12H); 1.55 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 3.00 (qi, 2H); 3.77 (m, 1H); 4.23 (m, 1H); 4.54 (m, 1H); 7.07 (d, 1H); 8.12 (t, 1H).

Dans m ballon de 25 cm3, on introduit 1,22 g de 2R,3S-isopropylidènedioxy-4R-tert.butoxycarbonylamino-lS-éthylaminocarbonylcyclopentane et 10 cm3 de 20 diçhlorométhane. A une température voisine de 25°C, on ajoute, sous agitationmagnétique, 0,85 g d'acide trifluoroacétique. Après 6 heures d'agitation etconcentration à sec, on obtient 1,16 g de trifluoroacétate de 2R,3S-isopropylidènedioxy-4R-amino-lS-éthylaminocarbonylcyclopentane dont la structureest confirmée par le spectre de R.M.N. qui, déterminé dans le diméthylsulfoxyde d6, 25 montre les déplacements chimiques suivants : 0,79 (t, 3H) ; 1,03 (s, 3H) ; 1,19 (s, 3H);1,42 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,52 (m, 1H) ; 2,89 (qi, 2H) ; 3,04 (m, 1H) ; 4,16 (m,1H). EXEMPLE 4In a 25 cc flask, 1.22 g of 2R, 3S-isopropylidenedioxy-4R-tert.butoxycarbonylamino-1S-ethylaminocarbonylcyclopentane and 10 cm3 of dichloromethane are introduced. At a temperature in the region of 25 ° C., 0.85 g of trifluoroacetic acid are added with magnetic stirring. After 6 hours of stirring and concentrating to dryness, 1.16 g of 2R, 3S-isopropylidenedioxy-4R-amino-1S-ethylaminocarbonylcyclopentane trifluoroacetate is obtained whose structure is confirmed by the spectrum of R.M.N. which, determined in dimethylsulfoxide d6, shows the following chemical shifts: 0.79 (t, 3H); 1.03 (s, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.42 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.52 (m, 1H); 2.89 (qi, 2H); 3.04 (m, 1H); 4.16 (m, 1H). EXAMPLE 4

Une solution de 0,5 mmoles d'm mélange (78/22 en moles) de 5R,6S- 30 dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane et de 5S,6R-dihydroxy-2- 13 010543 (a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane et de 0,5 mmoles d'acideL-diméthoxysuccinique dans 1 cm3 d'isopropanol est agitée pendant 24 heures à unetempérature variant de 25°C au départ à 5°C. Les cristaux obtenus sont séparés parfiltration et séchés. On obtient ainsi 110 mg de 5R,6S-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane avec un excès énantiomérique de 97 %.A solution of 0.5 mmol of a mixture (78/22 mol) of 5R, 6S-dihydroxy-2- (α-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane and 5S, 6R 2-Dihydroxy-2-O-diol (2S-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane and 0.5 mmol of L-dimethoxysuccinic acid in 1 cm3 of isopropanol is stirred for 24 hours at a temperature varying from 25 ° C initially at 5 ° C. The crystals obtained are separated perfiltration and dried. 110 mg of 5R, 6S-dihydroxy-2- (α-S-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane are thus obtained with an enantiomeric excess of 97%.

Le mélange (78/22 en moles) de 5R,6S-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane et de 5S,6R-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo [2.2.1] heptane peut être obtenu de la manière suivante :The mixture (78/22 mol) of 5R, 6S-dihydroxy-2- (α-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2,2,1] heptane and 5S, 6R-dihydroxy-2- (αS-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptane can be obtained as follows:

Dans un ballon tricol de 250 cm3, muni d'un réfrigérant et d'un systèmed'agitation, contenant une solution de 7 g de 2-(cc-S-méthylbenzyl)-2-azabicyclo [2.2.1] hept-5-ene (35 mmoles) dans 70 cm3 de tert-butanol, on ajoute, à unetempérature voisine de 25ÔC, 4,12 g de N-méthylmorpholine-oxyde dans 11 cm3 d'eaupuis, lentement, 360 μΐ d'une solution à 2,5 % (p/v) de tétroxyde d'osmium (OSO4)dans le tert-butanol. On agite pendant 1 heure à une température voisine de 20°C puispendant 4 heures à 65°C. Après évaporation du tert-butanol sous pression réduite, lerésidu est repris par 150 cm3 d’isopropanol. Après concentration à sec sous pressionréduite, on obtient 8,27 g de d'un produit dont le spectre de R.M.N. du proton montrequ'il est constitué d'un mélange (78/22 en moles) de 5R,6S-dihydroxy-2-(ct-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane et de 5S,6R-dihydroxy-2-(oc-S-methyl-benzyl)-2-azabicyclo[2,2,l]heptane. EXEMPLE 5In a 250 cm3 three-necked flask equipped with a condenser and a stirring system, containing a solution of 7 g of 2- (cc-S-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2.1] hept-5- (35 mmol) in 70 cm3 of tert-butanol, 4.12 g of N-methylmorpholine oxide in 11 cm3 of water are added at a temperature in the region of 25 ° C. and then, slowly, 360 μl of a 2-solution solution is added, 5% (w / v) of osmium tetroxide (OSO4) in tert-butanol. The mixture is stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C. and for 4 hours at 65 ° C. After evaporation of tert-butanol under reduced pressure, the residue is taken up in 150 cm3 of isopropanol. After concentration to dryness under reduced pressure, 8.27 g of a product is obtained whose spectrum of R.M.N. proton shows that it consists of a mixture (78/22 mol) of 5R, 6S-dihydroxy-2- (α-S-methylbenzyl) -2-azabicyclo [2.2, 1] heptane and 5S, 6R-dihydroxy-2- (oc-S-methyl-benzyl) -2-azabicyclo [2,2, l] heptane. EXAMPLE 5

Dans un tube 'Berghoff', on introduit 568 mg de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,l] heptane-3-one et 10 cm3 d'une solutionaqueuse d’éthylamine à 70 % (en poids). On chauffe pendant 4 heures à 60°C sousagitation. Après refroidissement, on élimine l'excès de triéthylamine et l'eau souspression réduite. Après séchage sous pression réduite, on obtient ainsi, avec unrendement de 98 %, 650 mg de 2R,3S-isopropylidènedioxy-4-R-tert-butoxycarbonyl-amino-l-S-éthylaminocarbonylcyclopentane dont la structure est confirmée par le 14 010543 spectre de R.M.N. du proton et dont le pouvoir rotatoire est [a]^20 ~ 15,0 (c = 1 ;méthanol). A une solution de 200 mg de 2R,3S-isopropylidènedioxy-4-R-tert-butoxycarbonylamino-l-S-éthylaminocarbonylcyclopentane dans 1,6 cm3 de dichloro- 5 méthane anhydre, on ajoute 275 μΐ d'acide trifluoroacétique. On agite pendant unenuit à ime température voisine de -5°C. Le mélange réactionnel est versé dans 4 cm3de soude aqueuse 2,5N. La couche organique est concentrée sous pression réduite àune température inférieure à 25°C. On obtient ainsi 125 mg d'un produit qui estdissous dans 0,5 cm3 de tétrahydrofurane. A cette solution, on ajoute 70 mg d'acide 10 benzoïque. Après refroidissement de la solution obtenue à une température voisine de0°C, les cristaux obtenus sont séparés par filtration et lavés au pentane. On obtientainsi 138 mg de benzoate de 2R,3S-isopropylidènedioxy-4R-amino-lS-éthylamino-carbonylcyclopentane. EXEMPLE 6 15 A une solution de 167 mg de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-(tert.butoxy- carbonyl)-2-azabicyclo[2,2,l)heptane-3-one dans 1 cm3 de dichlorométhane, refroidieà 0°C, on ajoute 90 μΐ d'acide trifluoroacétique.On laisse la température remonter à23°C en 40 minutes puis on agite pendant 22 heures à cette température. On ajoute ànouveau 90 μΐ d'acide trifluoroacétique puis agite encore pendant 1 heure à une 20 température de 23°C. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 123 mg de5R,6S-isopropylidènedioxy-2-azabicyclo[2,2,l]heptane-3-one dont la puretédéterminée par chromatographie liquide à haute performance est voisine de 92 % etdont la structure est confirmée par le spectre de R.M.N. du proton.In a Berghoff tube, 568 mg of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2- (tert.butoxycarbonyl) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one and 10 cm 3 of an aqueous solution were added. 70% ethylamine (by weight). It is heated for 4 hours at 60 ° C. under stirring. After cooling, the excess triethylamine and the reduced-pressure water are removed. After drying under reduced pressure, 650 mg of 2R, 3S-isopropylidenedioxy-4-R-tert-butoxycarbonyl-amino-1-S-ethylaminocarbonylcyclopentane are obtained, with a yield of 98%, the structure of which is confirmed by the R.M.N. of the proton and whose rotatory power is [a] 20 ~ 15.0 (c = 1, methanol). To a solution of 200 mg of 2R, 3S-isopropylidenedioxy-4-R-tert-butoxycarbonylamino-1-S-ethylaminocarbonylcyclopentane in 1.6 cm3 of anhydrous dichloromethane was added 275 μΐ of trifluoroacetic acid. It is stirred for one night at a temperature in the region of -5 ° C. The reaction mixture is poured into 4 cm3 of 2.5N aqueous sodium hydroxide. The organic layer is concentrated under reduced pressure at a temperature below 25 ° C. 125 mg of a product which is dissolved in 0.5 cm 3 of tetrahydrofuran is thus obtained. To this solution is added 70 mg of benzoic acid. After cooling the solution obtained to a temperature of 0 ° C, the crystals obtained are separated by filtration and washed with pentane. 138 mg of 2R, 3S-isopropylidenedioxy-4R-amino-1S-ethylamino-carbonylcyclopentane benzoate are thus obtained. EXAMPLE 6 To a solution of 167 mg of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2- (tert.butoxycarbonyl) -2-azabicyclo [2,2,1) heptan-3-one in 1 cm3 of dichloromethane, cooled to 0 ° C., 90 μl of trifluoroacetic acid is added. The temperature is allowed to rise to 23 ° C. in 40 minutes and then the mixture is stirred for 22 hours at this temperature. 90 μl of trifluoroacetic acid are added again and the mixture is stirred for a further hour at a temperature of 23 ° C. After evaporation under reduced pressure, 123 mg of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one are obtained, the purity of which is determined by high performance liquid chromatography is close to 92% and the structure is confirmed. by the NMR spectrum of the proton.

Une solution de 10 g de 5R,6S-isopropylidènedioxy-2-azabicyclo[2,2,l] 25 heptane-3-one dans 100 cm3 d'une solution aqueuse de triéthylamine à 70 % (enpoids) est chauffée à 110°C pendant 20 heures sous pression autogène. Aprèsrefroidissement, l'excès de triéthylamine est éliminé sous pression réduite puis on laveau dichlorométhane pour éliminer le produit de départ n'ayant pas réagi. La coucheaqueuse est alors concentrée et séchée. On obtient ainsi 10,54 g de 2R.3S- 30 isopropy lidènedioxy-4R-amino-1 S-éthylaminocarbonylcyclopentane.A solution of 10 g of 5R, 6S-isopropylidenedioxy-2-azabicyclo [2,2,1] heptan-3-one in 100 cm3 of a 70% aqueous triethylamine solution (weight) is heated to 110 ° C. for 20 hours under autogenous pressure. After cooling, the excess triethylamine is removed under reduced pressure and then dichloromethane is washed to remove the unreacted starting material. The coucheaqueuse is then concentrated and dried. There is thus obtained 10.54 g of 2 R 3 S-isopropyl-4-dihydro-4R-amino-1 S-ethylaminocarbonylcyclopentane.

Claims (17)

15 010543 REVENDICATIONS010543 CLAIMS 1 - Nouveaux dérivés du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane IR ou 1S de formules1 - New derivatives of 2-azabicyclo [2.2.1] heptane IR or 1S of formulas 5 dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou respectivement un radical deformule : R, R, (II) ou (jp) dans lesquelles Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone etAr représente un radical phényle ou a- ou β-naphtyle éventuellement substitué par un 10 ou plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomesd'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycontenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro.In which R represents a hydrogen atom or a radical of formula: R, R, (II) or (jp) in which R 1 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and Ar represents a phenyl radical or a- or β-naphthyl optionally substituted by one or more identical or different atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxycontaining 1 to 4 carbon atoms or nitro. 2 - Nouveaux dérivés du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane selon la revendication 1pour lesquels Rj représente un radical méthyle ou éthyle et Ar représente un radical 15 phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthyle ou méthoxy.2 - Novel 2-azabicyclo [2.2.1] heptane derivatives according to claim 1 wherein R 1 represents a methyl or ethyl radical and Ar represents a phenyl radical optionally substituted with one or more methyl or methoxy radicals. 3 - Nouveaux dérivés du 2-azabicyclo[2.2.1]heptane selon la revendication 1pour lesquels Ri représente un radical méthyle et Ar représente un radical phényle. 203 - New derivatives of 2-azabicyclo [2.2.1] heptane according to claim 1 for which R 1 represents a methyl radical and Ar represents a phenyl radical. 20 4 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou3 pour lequel R représente un radical de formule générale (II) ou (II’) caractérisé en ceque l'on effectue une bis-hydroxylation sur un produit de formule générale :4 - Process for the preparation of a product according to one of claims 1, 2 or 3 wherein R represents a radical of general formula (II) or (II ') characterized in that a bis-hydroxylation is carried out on a product of general formula: 16 010543 dans laquelle Rj et Ar sont définis comme dans l'une des revendications 1,2 ou 3.Wherein R 1 and Ar are defined as in one of claims 1, 2 or 3. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la bis-hydroxylationest effectuée au moyen de permanganate de potassium ou de tétroxyde d'osmium enopérant en présence de N-méthylmorpholine-oxyde ou de triéthylamine-oxyde ou de 5 ferricyanure de potassium (K^FeCNg).5 - Process according to claim 4 characterized in that the bis-hydroxylation is carried out using potassium permanganate or osmium tetroxide operating in the presence of N-methylmorpholine oxide or triethylamine oxide or potassium ferricyanide (K ^ FeCNg). 6 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel Rreprésente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on traite un produit selon l'unedes revendications 1, 2 ou 3 par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que lepalladium sur support en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools 10 aliphatiques contenant 1 à 3 atomes de carbone.6 - Process for the preparation of a product according to claim 1 wherein Rreprésente a hydrogen atom characterized in that a product according to one of claims 1, 2 or 3 is treated with hydrogen in the presence of a catalyst such as supported palladium by operating in an organic solvent selected from aliphatic alcohols containing 1 to 3 carbon atoms. 7 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 de formulegénérale (I) pour lequel R représente un radical de formule générale (II) à partir d'unmélange d'un produit de formule générale (I) et d'un produit de formule générale (Γ)pour lesquels les symboles R représentent respectivement un radical de formule 15 générale (II) ou (ΙΓ) caractérisé en ce que l'on effectue la cristallisationdiastéréosélective du produit de formule générale (I) pour lequel R représente unradical de formule générale (II) avec un acide optiquement actif, tel que l'acide L-diméthoxysuccinique en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcoolsaliphatiques contenant 1 à 3 atomes de carbone. 207 - Process for the preparation of a product according to claim 1 of general formula (I) for which R represents a radical of general formula (II) from a mixture of a product of general formula (I) and a product of general formula (Γ) for which the symbols R respectively represent a radical of general formula (II) or (ΙΓ), characterized in that the diastereoselective crystallization of the product of general formula (I) is carried out for which R represents unradical of general formula (II) with an optically active acid, such as L-dimethoxysuccinic acid, operating in an organic solvent selected from aliphatic alcohols containing 1 to 3 carbon atoms. 20 8 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale :8 - Process for preparing a product of general formula (VIII) dans laquelle R'j et R"j, identiques ou différents, représentent un reste d'acideorganique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical acétyle oupropionyle ou d'acide aromatique tel qu'un reste benzoyle ou bien R’j et R"i formentensemble un radical méthylène dont l'atome de carbone est éventuellement substitué 25 010543 17 par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone pouvant former ensemble un radical alicyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou les radicaux phényles et G£ représente un groupement protecteur d'un radical amino, 5 caractérisé en ce que : a) on protège les fonctions hydroxy d'un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou3 pour obtenir un produit de formule générale :(VIII) in which R'j and R "j, identical or different, represent a radical of aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms, such as an acetyl or propionyl radical or aromatic acid such as a benzoyl radical or R'j and R "1 together form a methylene radical, the carbon atom of which is optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, which may together form a alicyclic radical containing 5 or 6 carbon atoms or phenyl radicals and G £ represents a protecting group of an amino radical, characterized in that: a) the hydroxy functions of a product according to one of claims 1 are protected; , 2 or 3 to obtain a product of general formula: dans laquelle R'j et R"i sont définis comme ci-dessus et R est défini comme dans l'une10 des revendications 1, 2 ou 3 dans les conditions habituelles d'estérification ou d'acétalisation, b) on transforme le produit de formule générale (VI) en produit de formule générale :in which R'j and R "i are defined as above and R is defined as in one of claims 1, 2 or 3 under the usual conditions of esterification or acetalization, b) the product of general formula (VI) as a product of the general formula: dans laquelle R’j et R"j sont définis comme précédemment et G2 représente un 15 groupement protecteur de l'atome d'azote, par, ou bien i) hydrogénolyse d’un produit de formule générale (VI) dans laquelle R représente un radical de formule générale (II) et action d'un réactif permettantd’introduire un groupement protecteur de l'atome d'azote, l'hydrogénolyse et laprotection de l'atome d'azote pouvant être réalisées simultanément, ou bien 20 ii) action d'un réactif permettant d'introduire un groupement protecteur de l'atome d'azote sur un produit de formule générale (VI) dans laquelle R représente unatome d'hydrogène, puis c) oxyde le produit de formule générale (VII) en produit de formule générale (VIII). 18 010543 ./ 9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la protection des fonctions hydroxy d’un produit selon l'une des revendications 1,2 ou 3 est effectuée aumoyen d’un acide aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone ou d'un aldéhyde ou ‘ d'une cétone éventuellement sous forme d'acétal en présence d'un acide dans un 5 solvant organique inerte à une température entre 50°C et la température de reflux du mélange réactionnel.wherein R'j and R "j are defined as above and G2 represents a protecting group of the nitrogen atom, by, or i) hydrogenolysis of a product of general formula (VI) in which R represents a radical of general formula (II) and action of a reagent for introducing a protecting group of the nitrogen atom, the hydrogenolysis and the protection of the nitrogen atom can be carried out simultaneously, or ii) action a reagent for introducing a protecting group of the nitrogen atom onto a product of general formula (VI) in which R represents a hydrogen atom, and then c) oxidizing the product of general formula (VII) into product of the general formula (VIII) 9 - Process according to claim 8, characterized in that the protection of the hydroxy functions of a product according to one of claims 1, 2 or 3 is carried out using an acid aliphatic containing 2 to 4 carbon atoms or an aldehyde or ketone optionally in acetal form in the presence of an acid in an inert organic solvent at a temperature between 50 ° C and the reflux temperature of the reaction mixture. 10 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'hydrogénolyseest effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladiumsur charbon et la protection de l'atome d'azote est effectuée dans les conditions 10 habituelles de protection en fonction de la nature du groupement protecteur.10 - Process according to claim 8 characterized in that the hydrogenolysisis carried out using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladiumsur coal and the protection of the nitrogen atom is carried out under the usual conditions of protection depending on the nature of the protective group. 11 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que, lorsque G2représente un radical tert.butoxycarbonyle, l'hydrogénolyse et la protectionsimultanées sont effectuées en faisant réagir simultanément l'hydrogène en présenced'un catalyseur tel que te palladium sur charbon et le dicarbonate de di-tert.butyle dans 15 un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone à une température compriseentre 0 et 50°C.11 - Process according to claim 8 characterized in that, when G2represente a tert.butoxycarbonyl radical, the hydrogenolysis and the protectionsimultaines are performed by simultaneously reacting hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal and dicarbonate de di-tert.butyl in an aliphatic alcohol containing 1 to 3 carbon atoms at a temperature between 0 and 50 ° C. 12 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'oxydation duproduit de formule générale (VII) est effectuée au moyen d'oxyde de ruthénuim(R.UO4) éventuellement généré in situ en présence d'un oxydant. 2012 - Process according to claim 8 characterized in that the oxidation of the product of general formula (VII) is carried out using ruthenium oxide (R.UO4) optionally generated in situ in the presence of an oxidant. 20 13 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale :13 - Process for preparing a product of general formula (VIII) dans laquelle R'j et R"j et G2 sont définis comme dans la revendication 8, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale : 19 010543(VIII) in which R'j and R "j and G2 are defined as in claim 8, characterized in that a product of the general formula is oxidized: 010543 dans laquelle R'i et R"i sont définis comme dans la revendication 8 et R représente unatome d'hydrogène dans les conditions de la revendication 11 puis protège l'atomed'azote du lactame obtenu dans les conditions de la revendication 10.wherein R'i and R "i are defined as in claim 8 and R represents a hydrogen atom under the conditions of claim 11 and then protects the nitrogen atom of the lactam obtained under the conditions of claim 10. 14 - Un produit de formule générale :14 - A product of general formula: dans laquelle R'j et R"i, identiques ou différents, représentent un reste d'acideorganique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical acétyle oupropionyle ou d'acide aromatique tel qu'un reste benzoyle ou bien R'j et R"i forment 10 ensemble un radical méthylène dont l'atome de carbone est éventuellement substituépar un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicauxalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone pouvant former ensemble un radicalalicyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou les radicaux phényles et G£représente un groupement protecteur d'un radical amino. .15in which R'j and R "i, which are identical or different, represent a radical of aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms, such as an acetyl or propionyl radical or an aromatic acid such as a benzoyl radical or R and R "1 together form a methylene radical, the carbon atom of which is optionally substituted by one or more radicals, which may be identical or different, chosen from radicals containing 1 to 4 carbon atoms, which may together form a radicalalicyclic radical containing 5 or 6 atoms. of carbon, or phenyl radicals and G £ represents a protecting group of an amino radical. .15 15 - Un produit de formule générale :15 - A product of general formula: (VI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale(II) tel que défini dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 et R' i et R" j, identiques oudifférents, représentent un reste d'acide organique aliphatique contenant 2 à 4 atomes 20 de carbone, tel qu'un radical acétyle ou propionyle ou d’acide aromatique tel qu'un 20 010543 reste benzoyle ou bien R'j et R"j forment ensemble un radical méthylène dont l'atomede carbone est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques oudifférents choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbonepouvant former ensemble un radical alicyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone,ou les radicaux phényles.(VI) wherein R represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) as defined in one of claims 1, 2 or 3 and R 'i and R "j, identical or different, represent a residue of aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms, such as an acetyl or propionyl radical or an aromatic acid such as a benzoyl radical or R '1 and R "j together form a methylene radical of which the carbon atom is optionally substituted by one or more radicals, identical or different, chosen from alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, which may together form an alicyclic radical containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl radicals. 16 - Un produit de formule générale : R' N-G. 2 (VII) dans laquelle R’j et R"j, identiques ou différents, représentent un reste d'acideorganique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical acétyle ou propionyle ou d'acide aromatique tel qu'un reste benzoyle ou bien R'j et R"i forment ensemble un radical méthylène dont l'atome de carbone est éventuellement substituépar un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicauxalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone pouvant former ensemble un radicalalicyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou les radicaux phényles et G2représente un groupement protecteur de la fonction amino.16 - A product of general formula: R 'N-G. 2 (VII) in which R'j and R "j, which are identical or different, represent a radical of aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms, such as an acetyl or propionyl radical or an aromatic acid radical such as benzoyl or R'j and R "i together form a methylene radical, the carbon atom of which is optionally substituted by one or more radicals, which may be identical or different, chosen from radicalsalkyls containing 1 to 4 carbon atoms which may together form an alicyclic radical containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl radicals and G2 represents a protecting group of the amino function. 17 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale : R"-0 NH-G (V) O-R' dans laquelle R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone, N-alcoylaminocarbonyle dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone ou hydroxyméthyle ou alcoxyméthyle, et R' et R",identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acideorganique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical acétyle oupropionyle ou d'acide aromatique tel qu'un reste benzoyle ou bien R* et R" formentensemble un radical méthylène dont l'atome de carbone est éventuellement substitué 010543 21 par xm ou plusieurs radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicauxalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone pouvant former ensemble un radicalalicyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou les radicaux phényles, et Gjreprésente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur G2 de la fonctionamino caractérisé en ce que l'on fait réagir, selon la nature du radical R2 que l'on veutobtenir, une base minérale, un alcoolate de métal alcalin, une alcoylamine ou unborohydrure de métal alcalin sur un produit de formule générale :17 - Process for preparing a product of general formula: R "-O NH-G (V) OR 'in which R2 represents a carboxy or alkoxycarbonyl radical, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, N-alkylaminocarbonyl, the alkyl moiety contains 1 to 4 carbon atoms or hydroxymethyl or alkoxymethyl, and R 'and R ", which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an aliphatic organic acid residue containing 2 to 4 carbon atoms, such as a radical acetyl or propionyl or aromatic acid such as a benzoyl radical or R * and R "together form a methylene radical whose carbon atom is optionally substituted with xm or more radicals, identical or different, chosen from the radicals containing 1 to 4 carbon atoms which can together form a radicalalicyclic containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl radicals, and Gjrepresente a hydrogen atom or a protective group G2 of the fon characterized in that, depending on the nature of the radical R.sub.2, a mineral base, an alkali metal alkoxide, an alkoylamine or an alkali metal hydride is reacted with a product of the general formula: (VIII) dans laquelle R’j, R"j et G2 sont définis comme précédemment, puis remplaceéventuellement les radicaux R'i et R"| et le groupement protecteur G2 par des atomesd'hydrogène.(VIII) wherein R'j, R "j and G2 are defined as above, then optionally replace the radicals R'i and R" | and the protective group G2 by hydrogen atoms. 18 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale : R,18 - Process for preparing a product of general formula: R, NH-G, (V) R"-0 O-R' dans laquelle R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone, N-alcoylaminocarbonyle dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes de carbone ou hydroxyméthyle ou alcoxyméthyle, et R’ et R",identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acideorganique aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical acétyle oupropionyle ou d’acide aromatique tel qu'un reste benzoyle ou bien R' et R" formentensemble un radical méthylène dont l'atome de carbone est éventuellement substituépar un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicauxalcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone pouvant former ensemble un radicalalicyclique contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou les radicaux phényles, et Gj 010543 22 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur G2 de la fonctionamino caractérisé en ce que l'on remplace le groupement protecteur G2 d'un produitde formule générale :NH-G, wherein R 2 represents a carboxy or alkoxycarbonyl radical, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, N-alkylaminocarbonyl, the alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, or hydroxymethyl or alkoxymethyl; and R 'and R ", which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a radical of aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms, such as an acetyl or propionyl radical or an aromatic acid such as a radical benzoyl or R 'and R "together form a methylene radical, the carbon atom of which is optionally substituted by one or more radicals, which may be identical or different, chosen from radicals containing 1 to 4 carbon atoms, which may together form a radicalalicyclic radical containing 5 or 6 atoms of carbon, or phenyl radicals, and Gj 010543 22 represents a hydrogen atom or a protective group G2 of the amino function, characterized in that the grouping is replaced G2 protector of a product of general formula: (VIII) dans laquelle R'j, R"j et G2 sont définis comme précédemment par un atomed'hydrogène, puis fait réagir, selon la nature du radical R2 que l'on veut obtenir, unebase minérale, un alcoolate de métal alcalin, une alcoylamine ou un borohydrure demétal alcalin sur le produit obtenu, puis remplace éventuellement les radicaux R'i etR" 1 par des atomes d'hydrogène.(VIII) in which R'j, R "and G2 are defined as previously by a hydrogen atom, then reacted, depending on the nature of the radical R2 that is to be obtained, a mineral base, an alkali metal alkoxide, an alkoylamine or an alkali metal borohydride on the product obtained, then optionally replace the radicals R'i and R "1 by hydrogen atoms.
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