NO311431B1 - Process for the preparation of carbohydrate sugars - Google Patents

Process for the preparation of carbohydrate sugars Download PDF

Info

Publication number
NO311431B1
NO311431B1 NO19975487A NO975487A NO311431B1 NO 311431 B1 NO311431 B1 NO 311431B1 NO 19975487 A NO19975487 A NO 19975487A NO 975487 A NO975487 A NO 975487A NO 311431 B1 NO311431 B1 NO 311431B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
general formula
carbon atoms
compound
protecting group
Prior art date
Application number
NO19975487A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO975487L (en
NO975487D0 (en
Inventor
Denis Largeau
Patrick Leon
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9506353A external-priority patent/FR2734822B1/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of NO975487L publication Critical patent/NO975487L/en
Publication of NO975487D0 publication Critical patent/NO975487D0/en
Publication of NO311431B1 publication Critical patent/NO311431B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av karbosukkere med The present invention relates to a method for the production of carbohydrate sugars with

den generelle formel (V): the general formula (V):

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser More specifically, the invention relates to a method for producing compounds

med den generelle formel (V) with the general formula (V)

der R2 betyr karboksy, alkoksykarbonyl med ett til fire karbonatomer i alkyldelen, N-alkylaminokarabonyl der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer eller hydroksymetyl eller alkoksymetyl, og R<1> og R" er like eller forskjellige og er hydrogene eller rest av en organisk, alifatisk syre inneholdende 2 til 4 karbonatomer for eksempel en acetyl- eller propionylrest, eller av en aromatisk syre, som envbenzoylrést, eller også R' og R" sammen danner en metylenrest der karbonatomet eventuelt er substituert med en eller flere like eller forskjellige rester valgt blant alkylrester inneholdende 1-4 karboatomer som sammen kan danne en alicyklisk rest inneholdende 5 eller 6 karbonatomer, eller fenylrester og Gi betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe G2 for aminofunksjonen, ved eliminering av den beskyttende gruppe G2 og erstatning av grupper R' og R" med hydrogenatomet i produktet med formel (VIII) where R2 means carboxy, alkoxycarbonyl with one to four carbon atoms in the alkyl part, N-alkylaminocarbonyl where the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or hydroxymethyl or alkoxymethyl, and R<1> and R" are the same or different and are hydrogen or the residue of an organic, aliphatic acid containing 2 to 4 carbon atoms, for example an acetyl or propionyl residue, or of an aromatic acid, such as a benzoyl residue, or also R' and R" together form a methylene residue where the carbon atom is optionally substituted with one or more identical or different residues selected from alkyl residues containing 1-4 carbon atoms which together can form an alicyclic residue containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl residues and Gi means a hydrogen atom or a protecting group G2 for the amino function, by eliminating the protecting group G2 and replacing groups R' and R" with the hydrogen atom in the product of formula (VIII)

der R'i og R"i er like eller forskjellige og angir en rest av en organisk, alifatisk syre inneholdende 2 til 4 karbonatomer, for eksempel en acetyl- eller popionylrest eller av en aromatisk syre, som en benzoylrest, eller også R\ og R"i sammen danner en metylenrest hvis karbonatom eventuelt er substituert med en eller flere like eller forskjellige rester where R'i and R"i are the same or different and denote a residue of an organic, aliphatic acid containing 2 to 4 carbon atoms, for example an acetyl or popionyl residue or of an aromatic acid, such as a benzoyl residue, or also R\ and R"i together form a methylene residue whose carbon atom is optionally substituted with one or more identical or different residues

valgt blant alkylrester med 1 til 4 karabonatomer som seg imellom kan danne en alicyklisk rest inneholdende 5 eller karbonatomer eller fenylrester, og G2 betyr en beskyttende gruppe for en aminorest, selected from alkyl residues with 1 to 4 carbon atoms which between them can form an alicyclic residue containing 5 or carbon atoms or phenyl residues, and G2 means a protecting group for an amino residue,

og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man gjennomfører en bis-hydroksylering på en blanding av forbindelser med de generelle formler: and this method is characterized by carrying out a bis-hydroxylation on a mixture of compounds with the general formulas:

der Ri betyr en alkylrest inneholdende 1 til 4 karabonatomer og Ar betyr en fenylrest eller en a- eller P-naftylrest, eventuelt substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogen og alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer eller nitro, for å oppnå en blanding av derivater av 2-azabicyclo [2.2.1] heptan - IR eller -IS med de generelle formler: der R betyr en rest med formlene: a) beskytter hydroksyfunksj onene i forbindelse med formel (I) eller (I') for å oppnå en forbindelse med den generelle formel: der R'i, R"i og R som angitt ovenfor, under de vanlige betingelser for forestring eller acetalisering, b) omdanner forbindelsen med den generelle formel (VI) til en forbindelse med en generelle formel: der R'i og R"i er som angitt tidligere og Gz betyr en beskyttende gruppe for nitrogenatomet, ved i) hydrogenolyse av en forbindelse méd den generelle formel (VI) der R betyr en rest med den generelle formel (II) og innvirkning av en reaktant som tillater å innføre en beskyttende gruppe for nitrogenatomet, idet hydrogenolysen og beskyttelsen av nitrogenatomet kan skje samtidig, eller også ii) innvirkning av en reaktant som tillater innføring av en beskyttende gruppe for nitrogenatomet på en forbindelse med den generelle formel (VI) der R betyr et hydrogenatom, og derefter c) oksidasjon av produktet med den generelle formel (VU) til en forbindelse med den generelle formel (VIU). where Ri means an alkyl residue containing 1 to 4 carbon atoms and Ar means a phenyl residue or an α- or β-naphthyl residue, optionally substituted with one or more identical or different atoms or residues selected from halogen and alkyl residues containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1 -4 carbon atoms or nitro, to obtain a mixture of derivatives of 2-azabicyclo [2.2.1] heptane - IR or -IS with the general formulas: where R means a residue with the formulas: a) protects the hydroxy functions in connection with formula (I) or (I') to obtain a compound of the general formula: where R'i, R"i and R as indicated above, under the usual conditions of esterification or acetalization, b) convert the compound of general formula (VI) into a compound of general formula: where R'i and R"i are as indicated previously and Gz means a protecting group for the nitrogen atom, by i) hydrogenolysis of a compound with the general formula (VI) where R means a residue of the general formula (II) and the effect of a reactant which allows the introduction of a protecting group for the nitrogen atom, the hydrogenolysis and the protection of the nitrogen atom being able to occur simultaneously, or also ii) the effect of a reactant which allows the introduction of a protecting group for the nitrogen atom on a compound of the general formula (VI) where R means a hydrogen atom, and then c) oxidation of the product of the general formula (VU) to a compound of the general formula (VIU).

I de generelle formler (I) og ( <V>) betyr som nevnt R en gruppering med den generelle formel: In the general formulas (I) and ( <V>), as mentioned, R means a grouping with the general formula:

der Ri betyr en Ci-4-alkylrest og Ar betyr en fenyl- eller a- eller B-naftylrest, eventuelt substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogen-atomer og Ci.4-alkylgrupper, CM-alkoksygrupper eller nitro. where Ri means a C 1-4 alkyl residue and Ar means a phenyl or a- or B-naphthyl residue, optionally substituted with one or more identical or different atoms or residues selected from halogen atoms and C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkyl groups or nitro.

Fortrinnsvis betyr Ri en metyl- eller etylrest og Ar en fenylrest som eventuelt er substituert med en eller flere metyl- eller metoksyrester. Preferably Ri means a methyl or ethyl residue and Ar a phenyl residue which is optionally substituted with one or more methyl or methoxy acid residues.

Mere spesielt betyr Ri en metylrest og Ar en fenylrest. More particularly, Ri means a methyl residue and Ar a phenyl residue.

Forbindelsene med de generelle formler (I) og (F) der R respektivt er en rest med den generelle formel (II) eller (II'), oppnås ved bis-hydroksylering av en forbindelse med den generelle formel: The compounds with the general formulas (I) and (F) where R is respectively a residue with the general formula (II) or (II'), are obtained by bis-hydroxylation of a compound with the general formula:

der Ri og Ar er som angitt ovenfor. where Ri and Ar are as indicated above.

Generelt gjennomføres bis-hydroksyleringen ved å arbeide under de betingelser som er beskrevet av V. VanRheenen et al. i "Tetrahedron Letters", 23, 1973-1976 (1976). Mere spesielt kan oksydasjonen gjennomføres ved hjelp av kaliumpermanganat eller osmium-tetroksyd idet man arbeider i nærvær av N-metyl morfolinoksyd eller trietylaminoksyd eller kalium jern(III)cyanid (K3FeCN6). Generelt arbeider man i en hydro-organisk oppløsning som vann-tert.butanol eller vann-aceton. In general, the bis-hydroxylation is carried out by working under the conditions described by V. VanRheenen et al. in "Tetrahedron Letters", 23, 1973-1976 (1976). More particularly, the oxidation can be carried out using potassium permanganate or osmium tetroxide, working in the presence of N-methyl morpholine oxide or triethylamine oxide or potassium iron (III) cyanide (K3FeCN6). In general, you work in a hydro-organic solution such as water-tert.butanol or water-acetone.

Rent generelt velges oksydasjonsmidlet på en slik måte at det ikke dannes annet enn 5,6-dihydroksyderivatet i exo-form. Generally speaking, the oxidizing agent is chosen in such a way that nothing but the 5,6-dihydroxy derivative is formed in exo form.

Forbindelsen med den generelle formel (III) eller (III') kan oppnås ved en Diels Alder-omsetning mellom et homochiralt amin med den generelle formel: The compound with the general formula (III) or (III') can be obtained by a Diels Alder reaction between a homochiral amine of the general formula:

der Ri og Ar er som angitt ovenfor, i saltform, fortrinnsvis med en mineralsyre som saltsyre, formaldehyd og cyklopentadien idet man arbeider under de betingelser som er where Ri and Ar are as indicated above, in salt form, preferably with a mineral acid such as hydrochloric acid, formaldehyde and cyclopentadiene while working under the conditions

beskrevet av S.D. Larsen og P.A. Grieco i "J. Amer.Chem.Soc. 107, 1768-1769 (1985). described by S.D. Larsen and P.A. Grieco in "J. Amer. Chem. Soc. 107, 1768-1769 (1985).

Gjennomføringen av fremgangsmåten fører, fra et homochiralt amin i R- eller S-form, til en blanding av 2 diastereomerer som, idet de reagerer på samme måte i det efterfølgende bishydroksyleringstrinn, ikke nødvendigvis må separeres. Carrying out the process leads, from a homochiral amine in R- or S-form, to a mixture of 2 diastereomers which, as they react in the same way in the subsequent bishydroxylation step, do not necessarily have to be separated.

Isomeren med den generelle formel (I) der R betyr en rest med den generelle formel (II) kan isoleres fra en blanding av forbindelser med den generelle formel (I) og (F) ved diastereoselektiv krystallisering med en optisk aktiv organisk syre i et egnet organisk oppløsningsmiddel. Det er særlig fordelaktig å benytte L-dimetoksy-ravsyre i en alifatisk alkohol som isopropanol. The isomer of the general formula (I) where R is a residue of the general formula (II) can be isolated from a mixture of compounds of the general formula (I) and (F) by diastereoselective crystallization with an optically active organic acid in a suitable organic solvent. It is particularly advantageous to use L-dimethoxysuccinic acid in an aliphatic alcohol such as isopropanol.

Karbosukkere med den generelle formel (V) utgjør et av elementene for strukturen i de produkter som er krevet i US 5.364.862. Carbosugars of the general formula (V) constitute one of the elements for the structure of the products claimed in US 5,364,862.

Fremstillingen av karbosukkere med den generelle formel (V) fra forbindelsen med den generelle formel (I) kan gjennomføres på følgende måte. The preparation of carbosugars of the general formula (V) from the compound of the general formula (I) can be carried out in the following way.

Hydroksyfunksj onene i forbindelsene med den generelle formel (I) der R betyr et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel (II) kan beskyttes i form av ester eller acetal for derved å gi en forbindelse med den generelle formel: The hydroxy functions in the compounds of the general formula (I) where R means a hydrogen atom or a residue of the general formula (II) can be protected in the form of an ester or acetal to thereby give a compound of the general formula:

der R betyr et hydrogenatom eller en rest med den generelle formel (II) og R'i og R'2 som er like eller forskjellige, betyr resten av en alifatisk, organisk syre inneholdende 2 til 4 karbonatomer som acetyl eller propionyl, eller aromatisk syre som benzoyl, eller også R'i og R'2 sammen danner en metylenrest der karbonatomet eventuelt er substituert med en eller forskjellige like eller forskjellige rester valgt blant alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer som sammen kan danne en alicyklisk rest inneholdende 5 eller 6 karbonatomer, eller fenylrester. where R means a hydrogen atom or a residue of the general formula (II) and R'i and R'2 which are the same or different, means the residue of an aliphatic organic acid containing 2 to 4 carbon atoms such as acetyl or propionyl, or aromatic acid as benzoyl, or R'i and R'2 together form a methylene residue where the carbon atom is optionally substituted with one or different identical or different residues selected from among alkyl residues containing 1 to 4 carbon atoms which together can form an alicyclic residue containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl residues.

Generelt skjer beskyttelsen av hydroksyresten under de vanlige betingelser for forestring eller acetalisering, for eksempel ved innvirkning av eddik- eller propionsyre i nærvær av p-toluensulfonsyre i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen eller toluen idet vann separeres efter hvert som det dannes eller ved innvirkning av et aldehyd eller et aceton, eventuelt i acetalform, i nærvær av en syre som trifluoreddiksyre og i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen eller toluen, ved en temperatur mellom 50°C og reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur. In general, the protection of the hydroxy residue takes place under the usual conditions for esterification or acetalization, for example by the action of acetic or propionic acid in the presence of p-toluenesulfonic acid in an organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, as water is separated as the is formed or by the action of an aldehyde or an acetone, optionally in acetal form, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid and in an organic solvent, for example an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, at a temperature between 50°C and the reflux temperature of the reaction mixture .

Forbindelsen med den generelle formel (VI) der R betyr en rest med den generelle formel (II) kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel (VI) der R betyr et hydrogenatom, ved hydrogenolyse. The compound of the general formula (VI) where R means a residue of the general formula (II) can be converted into a compound of the general formula (VI) where R means a hydrogen atom, by hydrogenolysis.

Generelt gjennomføres hydrolysen ved hjelp av hydrogen, eventuelt under trykk, i nærvær av en katalysator som palladium på karbon i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som metanol, etanol eller isopropanol, ved en temperatur mellom 0 og 50°C. In general, the hydrolysis is carried out using hydrogen, possibly under pressure, in the presence of a catalyst such as palladium on carbon in an organic solvent, for example an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, at a temperature between 0 and 50°C.

Forbindelsen med den generelle formel (VI) der R betyr et hydrogenatom, kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel: The compound with the general formula (VI) where R means a hydrogen atom can be converted into a compound with the general formula:

der R'i og R"i er som angitt ovenfor og G2 betyr en beskyttende gruppe for aminofunksjonen, ved innvirkning av en hensiktsmessig reaktans som tillater selektiv innføring av en beskyttende gruppe. where R'i and R"i are as indicated above and G2 means a protecting group for the amino function, by the action of an appropriate reactance which allows the selective introduction of a protecting group.

De beskyttende grupper velges blant de som siden kan fjernes selektivt. Blant de beskyttende grupper som egner seg spesielt kan nevnes restene kloracetyl, metoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, t.butyl, benzyl, p.nitrobenzyl, p.metoksybenzyl, difenylmetyl, trialkoylsilyl, allyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, der fenylkjernene eventuelt er substituert med et halogenatom eller med en Ci-4-alkyl-, Ci-4-alkoksy- eller t.butoksykarbonylrest. Blant de andre beskyttende grupper som egner seg særlig godt kan nevnes de som er beskrevet av T W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Kapittel 7, 2. utgave, John Wiley & Sons (1991). The protecting groups are chosen from among those that can then be selectively removed. Among the protecting groups which are particularly suitable can be mentioned the residues chloroacetyl, methoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, t.butyl, benzyl, p.nitrobenzyl, p.methoxybenzyl, diphenylmethyl, trialkylsilyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, where the phenyl nuclei are optionally substituted with a halogen atom or with a C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or t-butoxycarbonyl residue. Among the other protecting groups which are particularly suitable can be mentioned those described by T W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Chapter 7, 2nd ed., John Wiley & Sons (1991).

Av særlig interesse er t.butoksykarbonylgruppen. Of particular interest is the t.butoxycarbonyl group.

Forbindelsen med den generelle formel (VII) der G2 betyr en t.butoksykarbonylrest kan oppnås direkte fra en forbindelse med den generelle formel (VI) der R betyr en rest med den generelle formel (II) ved hydrogenolyse og t.butoksykarbonylering samtidig. The compound with the general formula (VII) where G2 means a t.butoxycarbonyl residue can be obtained directly from a compound with the general formula (VI) where R means a residue with the general formula (II) by hydrogenolysis and t.butoxycarbonylation simultaneously.

Generelt gjennomføres reaksjonen ved samtidig å omsette hydrogen i nærvær av en katalysator som palladium på trekull og di-t.butyl dikarbonat med en forbindelse med den generelle formel (VI) idet man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som metanol, etanol eller isopropanol, ved en temperatur mellom 0 og 50°C. In general, the reaction is carried out by simultaneously reacting hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium on charcoal and di-t-butyl dicarbonate with a compound of the general formula (VI) while working in an organic solvent, for example an alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol, at a temperature between 0 and 50°C.

Forbindelsen med den generelle formel (VII) oksyderes deretter til en forbindelse med den generelle formel: The compound with the general formula (VII) is then oxidized to a compound with the general formula:

der R'i, R"i og G2 er som angitt ovenfor. where R'i, R"i and G2 are as indicated above.

Generelt gjennomføres denne oksydasjon ved hjelp av rhuteniumoksyd (Ru04), eventuelt dannet in situ fra en forløper som Ru02 eller RuCb, i nærvær av et oksydasjonsmiddel valgt blant et periodat som natriumperiodat, et hypoklorit som natriumhypoklorit eller - hypobromid, eller et tertiært, organisk aminoksyd som N-metyl-morfolinoksyd eller trietylaminoksyd idet man arbeider i vann eller i et homogent eller heterogent hydroorganisk medium, for eksempel vann.etylacetat. In general, this oxidation is carried out using ruthenium oxide (Ru04), possibly formed in situ from a precursor such as Ru02 or RuCb, in the presence of an oxidizing agent selected from a periodate such as sodium periodate, a hypochlorite such as sodium hypochlorite or - hypobromide, or a tertiary organic amine oxide such as N-methyl-morpholine oxide or triethylamine oxide when working in water or in a homogeneous or heterogeneous hydroorganic medium, for example water.ethyl acetate.

Oksydasjonen kan også gjennomføres ved hjelp av natriumhypoklorit alene (Javel-vann) eller ved hjelp av kaliumpermanganat eller ved hjelp av natrium-wolframat i nærvær av et oksydasjonsmiddel som natriumhypoklorit, oksygenperoksyd eller et alkylhydrogenperoksyd. The oxidation can also be carried out with the help of sodium hypochlorite alone (bleaching water) or with the help of potassium permanganate or with the help of sodium tungstate in the presence of an oxidizing agent such as sodium hypochlorite, oxygen peroxide or an alkyl hydrogen peroxide.

Forbindelsen med den generelle formel (VIII) kan også oppnås ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel (VI) der R betyr et hydrogenatom under de nedenfor beskrevne betingelser, fulgt av beskyttelse av nitrogenatomet i det oppnådde lactam med den generelle formel: The compound with the general formula (VIII) can also be obtained by oxidation of a compound with the general formula (VI) where R means a hydrogen atom under the conditions described below, followed by protection of the nitrogen atom in the obtained lactam with the general formula:

der R'i og R"i er som angitt ovenfor, med en beskyttende gruppe som definert ovenfor. wherein R'i and R"i are as defined above, with a protecting group as defined above.

Forbindelsen med den generelle formel (VIII) kan omdannes til en forbindelse med den generelle formel (I) under egnede betingelser alt efter arten av substituenten R2 som må innføres. The compound of the general formula (VIII) can be converted into a compound of the general formula (I) under suitable conditions depending on the nature of the substituent R 2 that must be introduced.

Forbindelsene med den generelle formel (V) der R2 er en karboksyrest kan oppnås ved omsetning av en mineralbase som NaOH med en forbindelse med den generelle formel (VIII) fulgt av erstatning av beskyttelsesgruppen G2 med et hydrogenatom og eventuelt restene R'i og R"i med hydrogenatomer. The compounds of the general formula (V) where R2 is a carboxyl residue can be obtained by reacting a mineral base such as NaOH with a compound of the general formula (VIII) followed by replacement of the protecting group G2 with a hydrogen atom and optionally the residues R'i and R" i with hydrogen atoms.

Forbindelsen med den generelle formel (V) der R2 betyr en karboksyrest kan oppnås ved erstatning av den beskyttende gruppe G2 i forbindelsen med den generelle formel (VIII) med et hydrogenatom fulgt av omsetning med en mineralbase som NaOH, og eventuelt erstatning av restene R'i og R'2 med hydrogenatomer. The compound of the general formula (V) where R2 means a carboxyl residue can be obtained by replacing the protecting group G2 in the compound of the general formula (VIII) with a hydrogen atom followed by reaction with a mineral base such as NaOH, and optionally replacing the residues R' i and R'2 with hydrogen atoms.

Forbindelsen med den generelle formel (V) der R2 betyr en alkoksykarbonylrest der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer kan oppnås ved omsetning av et alkalimetall-alkoholat med forbindelsen med den generelle formel (VIII) fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe G2 med et hydrogenatom og eventuelt restene R'i og R'2 med hydrogenatomer. The compound of the general formula (V) where R 2 means an alkoxycarbonyl residue where the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by reacting an alkali metal alcoholate with the compound of the general formula (VIII) followed by replacement of the protecting group G 2 with a hydrogen atom and optionally the residues R'i and R'2 with hydrogen atoms.

Forbindelsen med den generelle formel (V) der R2 betyr en alkoksykarbonylrest der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer kan oppnås ved erstatning av den beskyttende gruppe G2 i forbindelse med den generelle formel (VIII) med et hydrogenatom fulgt av omsetning med alkalimetall-alkoholatet og eventuell erstatning av restene R'i og R"i med hydrogenatomer. The compound of the general formula (V) where R 2 means an alkoxycarbonyl residue in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by replacing the protecting group G 2 in connection with the general formula (VIII) with a hydrogen atom followed by reaction with the alkali metal alcoholate and possibly replacement of the residues R'i and R"i with hydrogen atoms.

Forbindelsen med den generelle formel (V) der R2 betyr en N-alkylamino-karbonyl-gruppe der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer kan oppnås ved omsetning av et alkylamin med forbindelsen med den generelle formel (VIII), fulgt av erstatning av den beskyttende gruppe G2 med et hydrogenatom og eventuell erstatning av restene R'i og R'2 med hydrogenatomer. The compound of the general formula (V) where R 2 means an N-alkylamino-carbonyl group in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by reacting an alkylamine with the compound of the general formula (VIII), followed by replacement of the protecting group G2 with a hydrogen atom and possible replacement of the residues R'i and R'2 with hydrogen atoms.

Forbindelsen med den generelle formel (V) der R2 betyr en N-alkylaminokarbonylrest der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer kan oppnås ved erstatning av den beskyttende gruppe G2 i forbindelse med den generelle formel (VIII) med et hydrogenatom fulgt av omsetning med et alkylamin og eventuelt erstatning av restene Ri og R2 med hydrogenatomer. The compound of the general formula (V) where R 2 means an N-alkylaminocarbonyl residue in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms can be obtained by replacing the protecting group G 2 in connection with the general formula (VIII) with a hydrogen atom followed by reaction with an alkylamine and optional replacement of the residues Ri and R2 with hydrogen atoms.

Forbindelsen med den generelle formel (V) der R2 betyr en hydroksymetylrest kan oppnås ved erstatning av den beskyttende gruppe G2 i forbindelse med den generelle formel (VIII) med et hydrogenatom fulgt av omsetning med et reduksjonsmiddel, for eksempel et borhydrid som natrium- eller kaliumborhydrid og eventuel erstatning av restene R'i og R"i med hydrogenatomer. The compound of the general formula (V) where R 2 represents a hydroxymethyl residue can be obtained by replacing the protecting group G 2 in connection with the general formula (VIII) with a hydrogen atom followed by reaction with a reducing agent, for example a borohydride such as sodium or potassium borohydride and optional replacement of the residues R'i and R"i with hydrogen atoms.

Forbindelsen med den generelle formel (V) kan benyttes under de betingelser som er beskrevet i US 5.364.862 for å oppnå terapeutisk aktive forbindelser. The compound with the general formula (V) can be used under the conditions described in US 5,364,862 to obtain therapeutically active compounds.

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere under henvisning til de følgende illustrerende eksempler. The invention shall be described in more detail with reference to the following illustrative examples.

Eksempel 1 Example 1

Til en 250 cm<3> trehalskolbe med kjøler og røreverk innføres under argon en oppløsning av 20 g a-S-metylbenzylamin (165 mmol) i 60 cm<3> vann hvis pH-verdi justeres til 6,10 A solution of 20 g a-S-methylbenzylamine (165 mmol) in 60 cm<3> water, whose pH value is adjusted to 6.10, is introduced under argon into a 250 cm<3> three-necked flask with a cooler and stirrer

ved tilsetning av 17 cm<3> 36 % vekt/volum saltsyre. Efter avkjøling til 5°C tilsettes 20 cm<3>by adding 17 cm<3> 36% weight/volume hydrochloric acid. After cooling to 5°C, add 20 cm<3>

av en vandig 37 % vekt/volum formaldehyd-oppløsning. Man omrører i 5 minutter ved 5°C og tilsetter derefter 28 g cyklopentadien (vekt/volum). Man omrører i 16 timer ved en temperatur mellom -5°C og 0°C. Den vandige fase separeres ved dekantering og vaskes derefter med 50 cm<3> pentan. Man nøytraliserer det hele til pH = 8,0 ved tilsetning av konsentrert NaOH. Man ekstraherer så med 2 x 70 cm<3> etylacetat. Den vandige fase bringes til pH = 11 ved tilsetning av konsentrert NaOH og man ekstraherer så med 2 x 70 cm<3> etylacetat. De organiske faser forenes og vaskes derefter med 2 x 50 cm<3> vann og tørkes så over natriumsulfat. Efter filtrering og konsentrering til tørr tilstand under reduset trykk oppnås 33,10 g 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo [2,2,l]hept-5-en i form av en lett gul olje. of an aqueous 37% w/v formaldehyde solution. Stir for 5 minutes at 5°C and then add 28 g of cyclopentadiene (weight/volume). The mixture is stirred for 16 hours at a temperature between -5°C and 0°C. The aqueous phase is separated by decantation and then washed with 50 cm<3> pentane. The whole is neutralized to pH = 8.0 by adding concentrated NaOH. It is then extracted with 2 x 70 cm<3> of ethyl acetate. The aqueous phase is brought to pH = 11 by adding concentrated NaOH and then extracted with 2 x 70 cm<3> of ethyl acetate. The organic phases are combined and then washed with 2 x 50 cm<3> of water and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 33.10 g of 2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1]hept-5-ene are obtained in the form of a light yellow oil.

Til en 500 cm<3> trehalskolbe med kjøler og røreverk og inneholdene en oppløsning av 20 To a 500 cm<3> wooden-necked flask with condenser and stirrer and containing a solution of 20

g 2(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-en (75,34 mmol) i 220 cm<3> tert.butanol settes, ved en temperatur nær 25°C, 12 g N-metylmorfolin-oksyd i 32 cm<3> vann og derefter, langsomt, 6,3 cm3 av en 2,5 % vekt/volum osmium-tetroksyd (OSO4) oppløsning i tert.butanol. Man omrører i 2 timer ved en temperatur nær 20°C og derefter i 3 timer ved 65 cm<3> isopropariol. Efter konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 24 g cis-5,6-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan i form av en olje. Ved krystallisering fra cykloheksan oppnås 14 g 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan hvis isometriske renhet er over 95 %. g of 2(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1]hept-5-ene (75.34 mmol) in 220 cm<3> tert.butanol is placed, at a temperature close to 25°C, 12 g N-methylmorpholine oxide in 32 cc of water and then, slowly, 6.3 cc of a 2.5% w/v osmium tetroxide (OSO 4 ) solution in tert-butanol. The mixture is stirred for 2 hours at a temperature close to 20°C and then for 3 hours at 65 cm<3> of isopropariol. After concentration to a dry state under reduced pressure, 24 g of cis-5,6-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptane are obtained in the form of an oil. Crystallization from cyclohexane yields 14 g of 5R,6S-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptane, the isometric purity of which is over 95%.

NMR-spektrum, tatt opp i deuterert kloroform, viser de følgende kjemiske skift (5): 1,21 (3H, d); 1,38 (1H, d); 1,59 (1H, d); 2,22 (2H, m); 2,45 (1H, dd); 2,95 (1H, s); 3,39 (1H, q); 3,78 (1H, d); 3,90 (1H, d); 7,28 (5H, m). NMR spectrum, recorded in deuterated chloroform, shows the following chemical shifts (5): 1.21 (3H, d); 1.38 (1H, d); 1.59 (1H, d); 2.22 (2H, m); 2.45 (1H, dd); 2.95 (1H, s); 3.39 (1H, q); 3.78 (1H, d); 3.90 (1H, d); 7.28 (5H, m).

Eksempel 2 Example 2

Til en 500 cm<3> trehalskolbe med kjøler og røreverk og inneholdende en oppløsning av 18,4 g 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan (76 mmol) i 130 cm<3> toluen settes 31,7 g 2,2-dimetoksypropan (304 mmol) og derefter, langsomt, 13 g trifluoreddiksyre (114 mmol). Man oppvarmer i 4 timer og 10 minutter til 65°C. Efter avkjøling til 30°C og konsentrasjon på en rotasjonsfordamper for å fjerne toluen, overskuddet av 2,2-dimetoksypropan og delvis trifluoreddiksyren, tas reaksjonsblandingen opp med diklormetan og nøytraliseres derefter med 100 cm<3> 2N NaOH. Efter dekantering, tørking av den organiske fase over natriumsulfat, filtrering, behandling med 30 g sot i 30 minutter under diklormetanets tilbakeløpstemperatur, filtrering over clarcel og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk, oppnås 18,8 g 5R,6S-isopropylidendioksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2, ljheptan hvis struktur bekreftes ved proton NMR-spektroskopi og som, tatt opp i deuterert kloroform, viser de følgende kjemiske skift (8): 1,22 (3H,d); 1,23 (6H,s); 1,31 (lH,d); 1,57 (lH,d); 2,08 (lH,d); 2,34 (lH,s stor); 2,45 (lH,dd); 3,06 (lH,s); 3,40 (lH,q); 4,09 (1H, d); 4,19 To a 500 cm<3> three-necked flask with condenser and stirrer and containing a solution of 18.4 g of 5R,6S-dihydroxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptane (76 mmol) 31.7 g of 2,2-dimethoxypropane (304 mmol) are added to 130 cm<3> of toluene and then, slowly, 13 g of trifluoroacetic acid (114 mmol). It is heated for 4 hours and 10 minutes to 65°C. After cooling to 30°C and concentration on a rotary evaporator to remove toluene, the excess of 2,2-dimethoxypropane and partly the trifluoroacetic acid, the reaction mixture is taken up with dichloromethane and then neutralized with 100 cm<3> 2N NaOH. After decantation, drying of the organic phase over sodium sulfate, filtration, treatment with 30 g of carbon black for 30 minutes under the reflux temperature of the dichloromethane, filtration over clarcel and concentration to a dry state under reduced pressure, 18.8 g of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2- (α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,ljheptane whose structure is confirmed by proton NMR spectroscopy and which, taken up in deuterated chloroform, shows the following chemical shifts (8): 1.22 (3H,d); 1.23 (6H,s); 1.31 (1H,d); 1.57 (1H,d); 2.08 (1H,d); 2.34 (lH,s large); 2.45 (1H,dd); 3.06 (1H,s); 3.40 (1H,q); 4.09 (1H, d); 4.19

(lH,d); 7,26 (5H,m). (1H,d); 7.26 (5H,m).

Til en 250 cm<3> trehalskolbe med røreverk innføres 0,5 g 5 % palladium på trekull, 5 g 5R,6S-isopropylidendioksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan, 3,98 g di-tert.butyl-dikarbonat og 36 cm3 metanol. Apparatet spyles med argon og derefter med hydrogen og bringes derefter under en hydrogenatmosfære ved 25°C. Man fortsetter reaksjonen i 5 timer idet man gjennomfører en hydrogenspyling hvert kvarter for å fjerne den dannede karbongass. 0.5 g of 5% palladium on charcoal, 5 g of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptane, 3 .98 g of di-tert.butyl dicarbonate and 36 cm3 of methanol. The apparatus is flushed with argon and then with hydrogen and then placed under a hydrogen atmosphere at 25°C. The reaction is continued for 5 hours, carrying out a hydrogen flush every fifteen minutes to remove the carbon gas formed.

Efter filtrering over clarcel og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 4,84 g 5R,6S-isopropylidendioksy-2-(tert.butoksykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2, ljheptan hvis struktur bekreftes ved NMR-spektroskopi som, tatt opp i dimetylsulfoksyd-d6, viser de følgende kjemiske skift (8): 1,16 (s,3H); 1,28 (s,3H); 1,32 (s,lH); 1,34 (s,3H); 1,65 (d,lH); 2,38 (m,lH); 2,65 (d,lH); 2,99 (m,lH); 3,84 (m,lH); 3,94 (d,lH); 4,16 (d,lH). After filtration over clarcel and concentration to dryness under reduced pressure, 4.84 g of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,1heptane are obtained, the structure of which is confirmed by NMR spectroscopy which, taken up in dimethylsulfoxide-d6, they show the following chemical shifts (8): 1.16 (s,3H); 1.28 (s, 3H); 1.32 (s,1H); 1.34 (s, 3H); 1.65 (d,1H); 2.38 (m,1H); 2.65 (d,1H); 2.99 (m,1H); 3.84 (m,1H); 3.94 (d,1H); 4.16 (d, 1H).

I et rør på 30 cm<3> innføres 270 mg 5R,6S-isopropylidendioksy-2-(tert.butoksykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan (1 mmol) og 40 mg Ru02.H20 (0,3 ekvivalent). Man tilsetter 10 cm<3> etylacetat og 720 mg vann (40 ekvivalenter). Man tilsetter så 2,14 g natriumperiodat (10 ekvivalenter og forsegler røret hermetisk). Det hele agiteres i 16 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen filtreres over clarcel og ekstraheres derefter med 2 x 20 cm<3 >etylacetat. De organiske faser tørkes over natriumsulfat. Efter filtrering og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 245 mg av et faststoff inneholdende 68 % 270 mg of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptane (1 mmol) and 40 mg of Ru02.H20 (0, 3 equivalent). 10 cm<3> of ethyl acetate and 720 mg of water (40 equivalents) are added. 2.14 g of sodium periodate are then added (10 equivalents and the tube is hermetically sealed). The whole is agitated for 16 hours at 50°C. The reaction mixture is filtered over clarcel and then extracted with 2 x 20 cm<3 >ethyl acetate. The organic phases are dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to a dry state under reduced pressure, 245 mg of a solid containing 68% are obtained

5R,6S-isopropylidendioksy-2-(tert.butoksykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2,1 ]heptan-3-on og 32 % utgangspunkt. Strukturen ved det oppnådde produkt bekreftes ved NMR-spektroskopi som, bestemt i dimetylsulfoksyd-d6, viser de følgende kjemiske skift (8): 1,38 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptan-3-one and 32% starting material. The structure of the product obtained is confirmed by NMR spectroscopy which, determined in dimethylsulfoxide-d6, shows the following chemical shifts (8): 1.38

(9H,s); 1,23 (3H,s); 1,33 (3H,s); 1,85 (lH,d); 1,93 (lh,d); 2,69 (lH,s); 4,24 (lH,d); 4,41 (9H,s); 1.23 (3H,s); 1.33 (3H,s); 1.85 (1H,d); 1.93 (lh,d); 2.69 (1H,s); 4.24 (1H,d); 4.41

(lH,d);4,51(lH,d). (1H,d);4.51(1H,d).

Eksempel 3 Example 3

I en autoklav på 25 cm<3>, utstyrt med magnetrører, innføres 1,47 g 5R,6S-isopropyliden-dioksy-2-(tert.butoksykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on i oppløsning i 10 cm<3>1.47 g of 5R,6S-isopropylidene-dioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptan-3-one are introduced into a 25 cm autoclave<3>, equipped with magnetic stirrers in solution for 10 cm<3>

vannfri toluen, derefter ca. 0,7 cm<3> etylamin. Man lukker autoklaven som oppvarmes til en temperatur mellom 90 og 100°C i 21 timer. Efter avkjøling fordames toluenet og man tar opp resten med 10 cm<3> diklormetan og 10 cm<3> vann. Efter dekantering blir den organiske fase vasket med 100 cm<3> vann. De forente vandige sjikt vaskes med 10 cm<3 >diklormetan. De forente organiske faser vaskes med 100 cm<3> av en mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes derefter over natriumsulfat. Efter filtrering og konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 1,58 g av et produkt inneholdende 95 % 2R,3S-isopropylidendioksy-4-R-tert.butoksykarbonylamino-l-S-etylaminokarbonylcyklopentan hvis struktur bekreftes ved NMR-spektroskopi som, tatt opp i dimetylsulfoksyd d6, viser de følgende kjemiske skift: 0,95 (t,3H); 1,14 (s,3H); 1,31 (s,12H); 1,55 (m,lH); 2,11 (m, anhydrous toluene, then approx. 0.7 cm<3> ethylamine. The autoclave is closed and heated to a temperature between 90 and 100°C for 21 hours. After cooling, the toluene evaporates and the residue is taken up with 10 cm<3> of dichloromethane and 10 cm<3> of water. After decantation, the organic phase is washed with 100 cm<3> of water. The combined aqueous layers are washed with 10 cm<3 >dichloromethane. The combined organic phases are washed with 100 cm<3> of a saturated sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate. After filtration and concentration to dryness under reduced pressure, 1.58 g of a product containing 95% 2R,3S-isopropylidenedioxy-4-R-tert.butoxycarbonylamino-1-S-ethylaminocarbonylcyclopentane is obtained, the structure of which is confirmed by NMR spectroscopy which, taken up in dimethylsulfoxide d6, show the following chemical shifts: 0.95 (t,3H); 1.14 (s, 3H); 1.31 (s, 12H); 1.55 (m,1H); 2.11 (m,

1H); 2,64 (m, 1H); 3,00 (qi,2H); 3,77 (m,lH); 4,23 (m,lH); 4,54 (m,lH); 7,07 (d,lH); 1H); 2.64 (m, 1H); 3.00 (qi, 2H); 3.77 (m,1H); 4.23 (m, 1H); 4.54 (m,1H); 7.07 (d,1H);

8,12 (t,lH). 8.12 (t,lH).

Til en kolbe på 25 cm<3> settes 1,22 g 2R,3S-isopropylidendioksy-4R-tert.butoksy-karbonylamino-lS-etylaminokarbonylcyklopentan og 10 cm<3> diklormetan. Ved en temperatur nær 25° settes, under magnetomrøring, 0,85 g trifluoreddiksyre. Efter 6 timers agitering og konsentrering til tørr tilstand oppnås 1,16 g 2R,3S-isopropyliden-dioksy-4R-amino-l S-etylaminokarbonylcyklopentan.tirfluoracetat hvis struktur bekreftes ved NMR-spektret som, bestemt i dimetylsulfoksyd d6, oppviser de følgende kjemiske skift: 0,79 (t,3H); 1,03 (s,3H); 1,19 (s,3H); 1,42 (m,lH); 2,05 (m,lH); 2,89 (qi,2H); 3,04 (m,lH); 4,16 (m,lH)- 1.22 g of 2R,3S-isopropylidenedioxy-4R-tert.butoxy-carbonylamino-1S-ethylaminocarbonylcyclopentane and 10 cm<3> of dichloromethane are added to a 25 cm<3> flask. At a temperature close to 25°, under magnetic stirring, 0.85 g of trifluoroacetic acid is added. After 6 hours of agitation and concentration to a dry state, 1.16 g of 2R,3S-isopropylidene-dioxy-4R-amino-1S-ethylaminocarbonylcyclopentane.tyrfluoroacetate are obtained whose structure is confirmed by the NMR spectrum which, determined in dimethylsulfoxide d6, exhibits the following chemical shift: 0.79 (t.3H); 1.03 (s, 3H); 1.19 (s, 3H); 1.42 (m,1H); 2.05 (m,1H); 2.89 (qi, 2H); 3.04 (m,1H); 4.16 (m,lH)-

Eksempel 4 Example 4

En oppløsning av 0,5 mmol av en 78:22 mol-blanding av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2, ljheptan og 5S,6R-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,19heptan og 0,5 mmol L-dimetoksy-ravsyre i 1,3 cm<3> isopropanol, omrøres i 24 timer ved en temperatur fra 25°C i begynnelsen til 5°C. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering og tørkes. Man oppnår på denne måte 110 mg 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicykloi2i2,lheptan med et enantiomert over-skudd på 97 %. A solution of 0.5 mmol of a 78:22 molar mixture of 5R,6S-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1heptane and 5S,6R-dihydroxy-2-(α-S -methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,19heptane and 0.5 mmol L-dimethoxysuccinic acid in 1.3 cm<3> isopropanol, stirred for 24 hours at a temperature from 25°C initially to 5°C . The crystals obtained are separated by filtration and dried. 110 mg of 5R,6S-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicycloil2,1heptane is obtained in this way with an enantiomeric excess of 97%.

78:22 mol-blandingen av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo-[2,2,l]heptan og 5S,6R-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan kan oppnås på følgende måte: Til en trehalskolbe på 250 cm<3>, utstyrt med kjøler og røreverk, inneholdende en opp-løsning av 7 g 2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2,l]hept-5-on (35 mmol) i 70 cm<3 >tert.butanol settes, ved en temperatur nær 25°C, 4,12 g N-metylmorfolinoksyd i 11 cm<3 >vann og derefter, langsomt, 360 ul av en 2,5 % vekt/volum oppløsning av osmium-tetroksyd (OsO-t) i tert.butanol. Man omrører i 1 time ved en tempertur nær 20°C og derefter i 4 timer ved 65°C. Efter fordamping av tert.butanol under redusert trykk tas resten opp med 150 cm<3> isopropanol. Efter konsentrering til tørr tilstand under redusert trykk oppnås 8,27 g av en forbindelse hvis proton-NMR-spektrum viser at det dreier seg The 78:22 mole mixture of 5R,6S-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo-[2,2,1]heptane and 5S,6R-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2- azabicyclo[2,2,1]heptane can be obtained in the following way: To a three-necked flask of 250 cm<3>, equipped with a cooler and stirrer, containing a solution of 7 g of 2-(a-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo [2,2,1]hept-5-one (35 mmol) in 70 cm<3 >tert.butanol is placed, at a temperature close to 25°C, 4.12 g of N-methylmorpholine oxide in 11 cm<3 >water and then, slowly, 360 µl of a 2.5% w/v solution of osmium tetroxide (OsO-t) in tert-butanol. The mixture is stirred for 1 hour at a temperature close to 20°C and then for 4 hours at 65°C. After evaporation of tert.butanol under reduced pressure, the residue is taken up with 150 cm<3> of isopropanol. After concentration to dryness under reduced pressure, 8.27 g of a compound whose proton NMR spectrum shows that it is

om en 78:22 mol-blanding av 5R,6S-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo-[2,2, l]heptan og 5S,6R-dihydroksy-2-(a-S-metylbenzyl)-2-azabicyklo[2,2, ljheptan. about a 78:22 mole mixture of 5R,6S-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptane and 5S,6R-dihydroxy-2-(α-S-methylbenzyl)- 2-azabicyclo[2,2, lheptane.

Eksempel 5 Example 5

I et "Berghoff'-rør innføres 568 mg 5R,6S-isopropylidendioksy-2-(tert.butoksy-karbonyl)-2-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on og 10 cm<3> av en 70 vekt-%-ig vandig etylamin-oppløsning. Man oppvarmer i 4 timer til 60°C under omrøring. Efter avkjøling fjernes overskuddet av trietylamin og vann under redusert trykk. Efter tørking under redusert trykk oppnås således, i et utbytte på 98 %, 650 mg 2R,3S-isopropylidendioksy-4-R-tert.butoksykarbonylamino-1 -S-etylaminokarbonylcyklopentan hvis struktur bekreftes ved proton NMR og hvis optiske dreining er [a]<D>2o =15,0 (c=l; metanol). In a "Berghoff" tube, 568 mg of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-(tert-butoxy-carbonyl)-2-azabicyclo[2,2,1]heptan-3-one and 10 cm<3> of a 70 % by weight aqueous ethylamine solution. It is heated for 4 hours to 60°C with stirring. After cooling, the excess of triethylamine and water are removed under reduced pressure. After drying under reduced pressure, thus obtaining, in a yield of 98%, 650 mg 2R,3S-isopropylidenedioxy-4-R-tert.butoxycarbonylamino-1-S-ethylaminocarbonylcyclopentane whose structure is confirmed by proton NMR and whose optical rotation is [a]<D>2o =15.0 (c=1; methanol).

Til en oppløsning av 200 mg 2R,3S-isopropylidendioksy-4-R-tert.butoksykarbonyl-amino-1 -S-etylaminokarbonylcyklopentan i 1,6 cm<3> vannfri diklormetan settes 275 ul trifluoreddiksyre. Man omrører over natten ved en temperatur nær -5°C. Reaksjonsblandingen helles i 4 cm<3> 2,5N vandig NaOH. Det organiske sjikt konsentreres under redusert trykk ved en temperatur under 25°C. Man oppnår på denne måte 125 mg av et produkt som oppløses i 0,5 cm<3> tetrahydrofuran. Til denne oppløsning settes 70 mg benzosyre. Efter avkjøling av den oppnådde oppløsning ved en temperatur nær 0°C separeres de oppnådde krystaller ved filtrering og vaskes med pentan. Man oppnår på denne måte 138 mg 2R,3S-isopropylidendioksy-4R-amino-lS-etylamino-karbonylcyklo-pentan.benzoat. To a solution of 200 mg of 2R,3S-isopropylidenedioxy-4-R-tert.butoxycarbonyl-amino-1-S-ethylaminocarbonylcyclopentane in 1.6 cm<3> of anhydrous dichloromethane is added 275 ul of trifluoroacetic acid. It is stirred overnight at a temperature close to -5°C. The reaction mixture is poured into 4 cm<3> 2.5N aqueous NaOH. The organic layer is concentrated under reduced pressure at a temperature below 25°C. In this way, 125 mg of a product is obtained which is dissolved in 0.5 cm<3> of tetrahydrofuran. Add 70 mg of benzoic acid to this solution. After cooling the obtained solution at a temperature close to 0°C, the crystals obtained are separated by filtration and washed with pentane. 138 mg of 2R,3S-isopropylidenedioxy-4R-amino-1S-ethylaminocarbonylcyclopentanebenzoate is obtained in this way.

Eksempel 6 Example 6

Til en oppløsning av 167 mg 5R,6S-isopropylidendioksy-2-(tert.butoksykarbonyl)-2-azabicyklo[2,2,2]heptan-3-on i 1 cm<3> diklormetan, avkjølt til 0°C, settes 90 ul trifluoreddiksyre. Man lår temperaturen stige til 23°C i løpet av 40 minutter og omrører derefter i 22 timer ved denne temperatur. Man tilsetter på ny 90 ul trifluoreddiksyre og omrører så i 1 time ved en temperatur av 23°C. Efter fordamping under redusert trykk oppnås 123 mg 5R,6S-isopropylidendioksy-2-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on hvis renhet, bestemt ved HPLC, er nær 92 % og hvis struktur bekreftes ved proton-NMR. To a solution of 167 mg of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-(tert.butoxycarbonyl)-2-azabicyclo[2,2,2]heptan-3-one in 1 cm<3> of dichloromethane, cooled to 0°C, is added 90 µl trifluoroacetic acid. The temperature is allowed to rise to 23°C within 40 minutes and then stirred for 22 hours at this temperature. 90 ul of trifluoroacetic acid are added again and then stirred for 1 hour at a temperature of 23°C. After evaporation under reduced pressure, 123 mg of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-azabicyclo[2,2,1]heptan-3-one are obtained whose purity, determined by HPLC, is close to 92% and whose structure is confirmed by proton NMR.

En oppløsning av 10 g 5R,6S-isopropylidendioksy-2-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on i 100 cm<3> av en 70 vekt-%-ig vandig trietylamin-oppløsning oppvarmes til 110°C i 20 timer under autogent trykk. Efter avkjøling blir overskuddet av trietylamin fjernet under redusert trykk hvoretter man vasker med diklormetan for å fjerne ikke omsatt utgangs-produkt. Det vandige sjikt konsentreres og tørkes. Man oppnår på denne måte 10,54 g 2R,3 S-isopropylidendioksy-4R-amino-l S-etylaminokarbonylcyklopentan. A solution of 10 g of 5R,6S-isopropylidenedioxy-2-azabicyclo[2,2,1]heptan-3-one in 100 cm<3> of a 70% by weight aqueous triethylamine solution is heated to 110°C in 20 hours under autogenous pressure. After cooling, the excess of triethylamine is removed under reduced pressure, after which washing is done with dichloromethane to remove unreacted starting product. The aqueous layer is concentrated and dried. 10.54 g of 2R,3S-isopropylidenedioxy-4R-amino-1S-ethylaminocarbonylcyclopentane is obtained in this way.

Claims (1)

Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (V):Procedure for the preparation of a compound of the general formula (V): der R2 betyr karboksy, alkoksykarbonyl med ett til fire karbonatomer i alkyldelen, N-alkylaminokarabonyl der alkyldelen inneholder 1 til 4 karbonatomer eller hydroksymetyl eller alkoksymetyl, og R* og R" er like eller forskjellige og er hydrogene eller rest av en organisk, alifatisk syre inneholdende 2 til 4 karbonatomer for eksempel en acetyl- eller propionylrest, eller av en aromatisk syre, som en benzoyirest, eller også R og R" sammen danner en metylenrest der karbonatomet eventuelt er substituert med en eller flere like eller forskjellige rester valgt blant alkylrester inneholdende 1-4 karboatomer som sammen kan danne en alicyklisk rest inneholdende 5 eller 6 karbonatomer, eller fenylrester og Gi betyr et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe G2 for aminofunksjonen, ved eliminering av den beskyttende gruppe G2 og erstatning av grupper R og R" med hydrogenatomet i produktet med formel (VIII)where R2 means carboxy, alkoxycarbonyl with one to four carbon atoms in the alkyl part, N-alkylaminocarbonyl where the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms or hydroxymethyl or alkoxymethyl, and R* and R" are the same or different and are hydrogen or the residue of an organic, aliphatic acid containing 2 to 4 carbon atoms, for example an acetyl or propionyl residue, or of an aromatic acid, such as a benzoyl residue, or also R and R" together form a methylene residue where the carbon atom is optionally substituted with one or more identical or different residues selected from among alkyl residues containing 1-4 carbon atoms which together can form an alicyclic residue containing 5 or 6 carbon atoms, or phenyl residues and Gi means a hydrogen atom or a protecting group G2 for the amino function, by eliminating the protecting group G2 and replacing groups R and R" with the hydrogen atom in the product of formula (VIII) der R'i og R"i er like eller forskjellige og angir en rest av en organisk, alifatisk syre inneholdende 2 til 4 karbonatomer, for eksempel en acetyl- eller popionylrest eller av en aromatisk syre, som en benzoyirest, eller også R'i og R"i sammen danner en metylenrest hvis karbonatom eventuelt er substituert med en eller flere like eller forskjellige rester valgt blant alkylrester med 1 til 4 karabonatomer som seg imellom kan danne en alicyklisk rest inneholdende 5 eller karbonatomer eller fenylrester, og G2 betyr en beskyttende gruppe for en aminorest, karakterisert ved at man gjennomfører en bis-hydroksylering på en blanding av forbindelser med de generelle formler: der Ri betyr en alkylrest inneholdende 1 til 4 karabonatomer og Ar betyr en fenylrest eller en a- eller P-naftylrest, eventuelt substituert med et eller flere like eller forskjellige atomer eller rester valgt blant halogen og alkylrester inneholdende 1 til 4 karbonatomer, alkoksy inneholdende 1-4 karbonatomer eller nitro, for å oppnå en blanding av derivater av 2-azabicyclo [2.2.1] heptan - IR eller -IS med de generelle formler:where R'i and R"i are the same or different and denote a residue of an organic, aliphatic acid containing 2 to 4 carbon atoms, for example an acetyl or popionyl residue or of an aromatic acid, such as a benzoyl residue, or also R'i and R"i together form a methylene residue whose carbon atom is optionally substituted with one or more identical or different residues selected from alkyl residues with 1 to 4 carbon atoms which between them can form an alicyclic residue containing 5 or carbon atoms or phenyl residues, and G2 means a protecting group for an amino residue, characterized by carrying out a bis-hydroxylation on a mixture of compounds with the general formulas: where Ri means an alkyl residue containing 1 to 4 carbon atoms and Ar means a phenyl residue or an α- or β-naphthyl residue, optionally substituted with one or more identical or different atoms or residues selected from halogen and alkyl residues containing 1 to 4 carbon atoms, alkoxy containing 1-4 carbon atoms or nitro, f or to obtain a mixture of derivatives of 2-azabicyclo [2.2.1] heptane - IR or -IS with the general formulas: der R betyr en rest med formlene: a) beskytter hydroksyfunksjonene i forbindelse med formel (I) eller (T) for å oppnå en forbindelse med den generelle formel:where R means a residue of the formulas: a) protects the hydroxy functions in connection with formula (I) or (T) to obtain a compound of the general formula: der R'i, R"i og R som angitt ovenfor, under de vanlige betingelser for forestring eller acetalisering, b) omdanner forbindelsen med den generelle formel (VI) til en forbindelse med en generelle formel:where R'i, R"i and R as indicated above, under the usual conditions of esterification or acetalization, b) convert the compound of general formula (VI) into a compound of general formula: der R'i og R"i er som angitt tidligere og G2 betyr en beskyttende gruppe for nitrogenatomet, ved i) hydrogenolyse av en forbindelse med den generelle formel (VI) der R betyr en rest med den generelle formel (II) og innvirkning av en reaktant som tillater å innføre en beskyttende gruppe for nitrogenatomet, idet hydrogenolysen og beskyttelsen av nitrogenatomet kan skje samtidig, eller også ii) innvirkning av en reaktant som tillater innføring av en beskyttende gruppe for nitrogenatomet på en forbindelse med den generelle formel (VI) der R betyr et hydrogenatom, og derefter c) oksidasjon av produktet med den generelle formel (VU) til en forbindelse med den generelle formel (VHJ).where R'i and R"i are as indicated previously and G2 means a protecting group for the nitrogen atom, by i) hydrogenolysis of a compound of the general formula (VI) where R means a residue of the general formula (II) and the effect of a reactant which allows the introduction of a protecting group for the nitrogen atom, the hydrogenolysis and the protection of the nitrogen atom being able to occur simultaneously, or also ii) the effect of a reactant which allows the introduction of a protecting group for the nitrogen atom on a compound of the general formula (VI) where R means a hydrogen atom, and then c) oxidation of the product of the general formula (VU) to a compound of the general formula (VHJ).
NO19975487A 1995-05-30 1997-11-28 Process for the preparation of carbohydrate sugars NO311431B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506353A FR2734822B1 (en) 1995-05-30 1995-05-30 NEW 2-AZABICYCLO (2.2.1) HEPTANE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION
PCT/FR1996/000793 WO1996038447A1 (en) 1995-05-30 1996-05-28 2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives, preparation and application thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975487L NO975487L (en) 1997-11-28
NO975487D0 NO975487D0 (en) 1997-11-28
NO311431B1 true NO311431B1 (en) 2001-11-26

Family

ID=9479463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975487A NO311431B1 (en) 1995-05-30 1997-11-28 Process for the preparation of carbohydrate sugars

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0828740B1 (en)
JP (2) JP4097287B2 (en)
KR (1) KR100488393B1 (en)
CN (1) CN1249034C (en)
AP (1) AP973A (en)
AT (1) ATE205210T1 (en)
AU (1) AU711057B2 (en)
BG (1) BG63084B1 (en)
BR (1) BR9608513A (en)
CA (1) CA2219456A1 (en)
CZ (1) CZ286483B6 (en)
DE (1) DE69615020T2 (en)
DK (1) DK0828740T3 (en)
EA (1) EA000963B1 (en)
ES (1) ES2163023T3 (en)
GR (1) GR3036536T3 (en)
HU (1) HUP9900787A3 (en)
NO (1) NO311431B1 (en)
OA (1) OA10543A (en)
PL (1) PL186195B1 (en)
PT (1) PT828740E (en)
RO (1) RO119414B1 (en)
SI (1) SI0828740T1 (en)
SK (1) SK283809B6 (en)
UA (1) UA64695C2 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0719719A (en) * 1993-07-05 1995-01-20 Matsushita Electric Ind Co Ltd Heat insulation box

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5063233A (en) * 1986-11-14 1991-11-05 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
US4803272A (en) * 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR100488393B1 (en) 2005-08-30
JP2007262089A (en) 2007-10-11
KR19990022103A (en) 1999-03-25
PL186195B1 (en) 2003-11-28
AU6008796A (en) 1996-12-18
MX9708995A (en) 1998-03-31
EA000963B1 (en) 2000-08-28
JPH11505861A (en) 1999-05-25
ATE205210T1 (en) 2001-09-15
BR9608513A (en) 1999-02-02
ES2163023T3 (en) 2002-01-16
CZ286483B6 (en) 2000-04-12
NO975487L (en) 1997-11-28
JP4097287B2 (en) 2008-06-11
DE69615020T2 (en) 2002-03-21
UA64695C2 (en) 2004-03-15
CA2219456A1 (en) 1996-12-05
RO119414B1 (en) 2004-10-29
CN1249034C (en) 2006-04-05
PT828740E (en) 2002-02-28
BG102081A (en) 1998-11-30
EP0828740A1 (en) 1998-03-18
HUP9900787A3 (en) 2001-05-28
AP973A (en) 2001-06-08
DK0828740T3 (en) 2002-12-02
SK161297A3 (en) 1998-04-08
AP9701149A0 (en) 1998-01-31
BG63084B1 (en) 2001-03-30
CN1397549A (en) 2003-02-19
SK283809B6 (en) 2004-02-03
GR3036536T3 (en) 2001-12-31
PL323680A1 (en) 1998-04-14
AU711057B2 (en) 1999-10-07
OA10543A (en) 2002-05-31
EA199700440A1 (en) 1998-08-27
CZ377797A3 (en) 1998-03-18
SI0828740T1 (en) 2001-12-31
EP0828740B1 (en) 2001-09-05
NO975487D0 (en) 1997-11-28
HUP9900787A2 (en) 1999-07-28
DE69615020D1 (en) 2001-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2676443A1 (en) NOVEL PERHYDROISOINDOLE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION.
EP0530285A1 (en) Process for the enantioselective preparation of phenylisoserin derivatives.
US5831096A (en) L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1! heptane compounds
US5631383A (en) Derivatives of 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, their preparation and their application
WO2009074020A1 (en) Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
Kato et al. Prostanoids and related compounds. VII. Synthesis and inhibitory activity of 1-isoindolinone derivatives possessing inhibitory activity against thromboxane A2 analog (U-46619)-induced vasoconstriction
NO311431B1 (en) Process for the preparation of carbohydrate sugars
US5670649A (en) Derivatives of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane, their preparation and their application
NO309600B1 (en) Improved process for the preparation of 4-hydroxy-2-pyrrolidone
MXPA97008995A (en) New derivatives of 2-azabiciclo [2.2.1] heptano, its preparation and its application
US6388083B2 (en) Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone
KR20240024937A (en) Method for producing CYP11A1 inhibitors and intermediates thereof
KR101014890B1 (en) Novel cyclic compounds and process for preparing them
JPS59148773A (en) Gamma-lactone compound and its use
JPH0254827B2 (en)
JPS6314798A (en) Steroid derivative and production thereof
FR2737208A1 (en) Fluorinated vindoline derivs - and their reaction products with catharanthine having anti-cancer properties
JPH0316950B2 (en)
CH671763A5 (en)
JP2012180283A (en) Method for producing lactam compound and production intermediate thereof
KR20040042638A (en) Method of preparing valiolone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees