OA10070A - Complexes organometalliques d'iridium ayant une action antiparasitaire - Google Patents
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Description
-1- 10070
Complexes organométalliques d’iridium ayant une actionantlparasltalre.
La présente Invention a pour objet des complexes organométalliquesainsi que leur procédé de préparation et leur utilisation dans lapréparation de compositions anti-parasitaires pharmaceutiques etvétérinaires.
Les trypanosomoses africaines connues sous le nom de "maladies dusommeil" sont mortelles sans traitement. Elles atteignent les hommes et lesanimaux dans les régions intertropicales de l'Afrique.
On estime à plus de 20.000 le nombre annuel de nouveaux cashumains et ce chiffre augmente sensiblement chaque année du fait d'unrelâchement des mesures prophylactiques dans de nombreux états en zoned'endémie.
Parallèlement, environ 3 millions de têtes de bétail périssentannuellement ce qui provoque une carence en protéines animales chez lespopulations déjà fortement éprouvées.
Les arsenicaux bien que mal tolérés sont les seuls médicamentsefficaces dans la phase ultime de la maladie. Il existe peu de moléculesactives en phase lymphatico-sanguine et leur toxicité est grande. C'est lecas de la Suramine et de la Pentamidine en thérapeutique humaine ainsi quedes phénanthridiums en thérapeutique animale. En outre, l'émergence de plusen plus fréquente de souches résistantes rend le thérapeute démuni. C’est dans cette optique que les inventeurs de la présenteinvention ont évalué certaines molécules notamment parmi des complexesorganométalliques selon divers types d'association, dans le but d'obtenirdes produits moins toxiques et plus actifs.
Il a maintenant été découvert de manière Inattendue et surprenanteque certains complexes organométalliques d'iridium (I) ayant des ligandsorganiques et oléfiniques ont une activité anti-parasitaire accrue ainsiqu'une toxicité réduite par rapport à la pentamidine. L'invention a donc pour objet un complexe organométallique del'Iridium (I) caractérisé en ce qu’il répond à la formule générale suivante : f(L)n-Ir-A-Ir-(L)n] 2+ xY (I) dans laquelle L est un ligand mono- ou bi-denté comportant au moins uneliaison τΓ et éventuellement délocalisée, -2- 10070 n est 2 pour un ligand mono-denté ou 1 lorsque L est un ligand bi-denté, A est un ligand organique tétradenté, et X et Y représentent chacun indépendamment un contre-anionmonovalent organique ou inorganique ou, pris ensemble, représentent uncontre-anion bivalent organique ou inorganique.
En effet, quand n est 1, le ligand à liaison -n se comporte commeun ligand bi-denté et quand n est 2, le ligand à liaison TT se comporte commeun ligand mono-denté de façon à occuper les positions de coordination nonoccupées par le ligand A autour de chaque atome d’iridium.
Toutefois, certains ligands à liaison TT ayant la capacité d’agircomme des ligands poly-dentés peuvent également agir comme des ligands mono-ou bi-dentés et sont donc Inclus dans la définition donnée ci-dessus.
Parmi les ligands comportant au moins une liaison TJ , on peutciter ceux à chaîne droite, ramifiée ou cyclique et de préférence les monoet poly-oléfInès notamment celles ayant de 2 à 5 liaisons doubles dans lamolécule.
De préférence, on emploie des oléfines inférieures, à savoircelles ayant de 2 à 10 atomes de carbone dans la molécule.
Parmi les oléfines avantageusement utilisables selon la présenteinvention on citera l'éthylène (ligand mono-denté), le 1,3-butadiène, le 1.5- cyclo-hexadiène, le 1,3-cyclo-octadiène, le 1,4-cyclo-octadiène, le 1.5- cyclo-octadiène, le cyclo-octatétraène, le norbornadiène etc...
Lorsque n est 1, les dioléfines sont particulièrement préférées.
Parmi les ligands Organiques appelés tétradentés désignés par Adans la formule ci-dessus, on citera les alkamidines de formule :
où x peut être de 3 à 7.
Lorsque x est 6, il s’agit de l’Hexamidine dont l’utilisation estun mode de réalisation préféré et lorsque x est 5 il s’agit de laPentamidine dont l'utilisation est particulièrement préférée. -3- 1 0070
Les contre-anions monovalents (X, Y) ou bivalents (X et Y) ont de manière générale un poids moléculaire de 18 à 400 et de préférence entré 100□ et 400 ou à la fois de manière générale un volume de 60 à 400.000 pm , depréférence de 50.000 à 400.000 pm .
Parmi les contre-anions monovalents inorganiques, on citeral’iodure, le chlorure, le bromure, 1’isothiocyanate, l’azothydrure, 1’isosélénocyanate, le nitrate, le cyanate, le perchlorate, letétraphénylborate, 1’hexafluorophosphate (PF^ ), l’hydrogénosulfate(HSO, ), le tétrafluoroborate (BF, ), l’hexafluoroarséniate(AsF^ ), etc.
Parmi les contre-anions monovalents organiques, on citeral’éthylfumarate, l'alizarine rouge I et II, le méthyl orange, le benzyleorange, la phénolphtaléine, la tetraiodophénolphtaléine, l’acide benzoïque,l’acide benzène sulphonique, le méthylfumarate, les aminoacides tels que laN-acétylvaline, la N-acétylleucine, la méthionine, la N-acétyl méthionine,l’anion des alkyl- ou acyldithiocarbamates ou xanthates, etc.
Parmi les contre-anions bivalents inorganiques, on citera lesulfate, l’hexafluoroplatinate, 1’hexachloroplatinate, l’anion de formule{crIII(NCS)Zi(NH3)2]2", 1’ anion de formule (Vlgl^J 2 , l’anion de formulefHgiSCN)^ \ etc.
Parmi les contre-anions bivalents organiques, on citera l’oxalate,1’acétylènedicarboxylate, le fumarate, le phtalate, lecyclobutanedicarboxylate, le dianion de la suramine, etc.
Il va de soi que les contre-anions bivalents ci-dessus mentionnéspeuvent agir également en tant que contre-anion monovalent, l’autre valencedu contre-anion bivalent étant substituée par exemple par un atomed’hydrogène ou par un alkyle inférieur.
Parmi les sels du complexe selon l’invention on peut citer : (1) Le ditétraphénylborate de di-(l,5-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (2) le di(monoéthylfumarate) de di-(l,5-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I) ; (3) le dinitrate de di-(l,5-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (4) le dibromure de di-(l,5-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; -4- 1 0070 (5) le ditétraphénylborate de di-(I,4-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (6) le di(monoéthylfumarate) de di—(1,4-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I) ; (7) Le dinitrate de di-(1,4-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (8) le dibromure de di-(l,4-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (9) le ditétraphénylborate de di—(1,3-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (10) le di(monoéthylfumarate) de di-(l,3-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I) ; (11) le dinitrate de di-(1,3-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (12) le dibromure de di-(l,3-cyclo-octadiène)pentamidinedi-Iridium (I). L'invention a également pour objet un procédé pour la préparationdes complexes organométalliques d'iridium (I) décrits ci-dessus.
Le procédé se caractérise par le fait que l'on fait réagir un dimère de l'Iridium (I) de formule Ir„L„ , ou un de ses sels, avec unZ Zn composé de formule A éventuellement sous forme du sel où A, L et n ont lesmêmes significations que celles données ci-dessus et ensuite que l'on ajouteun composé renfermant le contre-anion désiré pour aboutir au complexeattendu.
Selon une réalisation préférée de ce procédé, on dissout le dimèreéventuellement sous forme de sel, tel que le chlorure, dans un solvantorganique tel que le méthanol.
Ensuite on ajoute un excès molaire d'un sel du ligand Apréalablement dissous dans un solvant organique tel que le méthanol ouéventuellement en solution aqueuse.
On laisse réagir les deux réactifs sous chauffage jusqu'à unchangement de couleur et jusqu'à une perte d'environ 70 Z en volume dessolvants.
On ajoute ensuite un excès molaire d'un sel du contre-aniondésiré, de préférence sous forme de sel d'un métal alcalin, et on chauffe ànouveau sous agitation jusqu'à une perte d'environ 50 Z en volume duliquide. -5- 10070
On laisse le milieu réactionnel retourner à la températureambiante et on le maintient au repos pendant 1 jour afin d'obtenir lescristaux du complexe selon l'invention qu'on lave à l'aide d'un solvantorganique tel que l’éther éthylique. Les cristaux sont ensuite séchés pardes moyens classiques.
Parmi les sels du ligand A utilisables selon ce procédé, on peutciter les iséthionates, les chlorhydrates, les méthanesulfonates, etc.
Certains sels de pentamidine tel que le di-iséthionate sontdisponibles dans le commerce et sont vendus par exemple sous le nom dePENTACARINAT par la Société ROGER BELLON.
Parmi les dimères utiles dans le procédé selon l'invention, on peut citer le dimère chloro-cis, cis-1,3-cyclo-octadiène d'iridium (I).
Certains dimères de formule Ir L sous forme salifiée sont2 2n connus en tant que catalyseurs d'hydrogénation et sont disponibles dans lecommerce par exemple auprès de la Société STREM de Newburyport, Mass, USAqui commercialise notamment le dimère chloro-1,5-cyclo-octadiène d'iridium(I) sous le n° de référence 77-0400.
On va maintenant décrire à titre d'illustration non limitative desexemples de préparation de certains complexes organométalliques selon1'invention. EXEMPLE^ 1 : (L = 1,5-cyclo-octadiène ; n = m = 1 ; A = Pentamidine ; contre-anion = B (C^H^)^ ) 1 mmol (environ 500 mg) du dimère chloro-1,5-cyclo-octadièned'iridium (I) vendu par la Société STREM est dissous dans 100 ml de méthanol100 Z sous agitation et chauffage (60 à 70°C). Un excès d'iséthionate dePentamidine est ajouté à raison de 1,5 à 2 mmoles (600 à 660 mg) dissous à70-80°C dans environ 100 ml d'une solution de 50 Z V/V méthanol-eau. Lemélange résultant est chauffé sous forte agitation à 70°C à 80°C jusqu’à ceque le volume total du mélange obtenu, qui a pris une coloration jaune,arrive à environ 1/3 à 1/4 du volume Initial (environ 50 à 70 ml). On ajoutealors de 0,25 à 0,30 mmole (600-700 mg) de tétraphénylborate de sodium. Lemélange résultant est alors chauffé sous forte agitation à 70-80’C et estconcentré jusqu'à ce que le volume total du mélange obtenu ait atteint 30 à35 ml. Le mélange est alors laissé au repos pendant 24 heures au terme -6- 1 0070 desquelles le complexe cristallisé est filtré puis lavé avec 100 ml d'étheréthylique. Le complexe est ensuite séché pendant 24 heures dans undissicateur au CaCl^. Le rendement est de l’ordre de 60-70 Z du rendementthéorique. EXEMPLES 2 à 4 : (L_ «·_ _12 clo-oc tadiène_ ; n ° m = 1 ; A_"Pentamidine j contre-anion monovalent)
On procède comme pour l’exemple 1, sauf qu'on ajoute à la place dutétraphénylborate de sodium une même quantité molaire des réactifs indiquésau tableau 1. Le rendement est de l'ordre de 60-70 Z du rendement théorique. EXEMPLES 5 à 8 : (L = 1,4-cyclo-octadiène ; n = m = 1, A = Pentamidine ; contre-anion monovalent)
On procède comme pour les exemples 1 à 4 respectivement sauf qu'onutilise à la place du dimère chloro-1,5-cyclo-octadiène d'iridium (I), unemême quantité du dimère chloro-1,4-cyclo-octadiène d'iridium (I). Lerendement est de l'ordre de 60-70 Z du rendement théorique. EXEMPLES J à 12 : (L = 1,3-cyclo-octadiène ; n = m *= 1 ; A Pentamidine ; contre-anion monovalent)
On procède comme pour les exemples 1 à 4 respectivement sauf qu'onutilise à la place du dimère chloro-1,5-cyclo-octadiène d'iridium (I) unemême quantité du dimère chloro-1,3-cyclo-octadiène d'iridium (I). Lerendement est de l'ordre de 6O-7O°C du rendement théorique. -7- 10070 TABLEAU 1 n° d’exemple contre-anion réactif 4, 8, 12 Br"" bromure de sodium 2, 6, 10 EtO2C(CH)2CO2 éthylfumarate 3, 7, 11 no3” nitrate de sodium 10
ANALYSE CHIMIQUE
Les nouveaux complexes d’iridium (I) selon l’invention ont été15 analysés par décomposition avec un mélange 3HC1-HNO^, appelé "Eau royale",en chauffant à 70-80°C. Le dosage du pourcentage d'iridium est réalisé parspectroscopie atomique d’absorption. Les taux de N sont obtenus par laméthode de Kjeldhal et ceux de C, 0, B, Br par des méthodes standard demicrocombustion. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2 etne diffèrent pas de plus de + 0,4 7. des valeurs calculées. 20 -8- 10070 TABLEAU 2
An alyse chimique n° d’exemple élément (X pondérale) Ir N C 0 B Br 1 trouvé 24,8C 3,40 61,02 1,89 1,23 - théorique 24,81 3,47 61,78 1,98 1,24 - 2 trouvé 31,70 4,27 46,60 7,20 - - théorique 31,79 4,45 46,74 7,63 - - 3 trouvé 36,20 7,50 38,0 11,60 - - théorique 36,30 7,56 38,18 11,63 - - h trouvé 35,00 4,71 36,60 2,80 - 14,00 théorique 35,21 4,92 36,97 2,81 - 14,08 5 trouvé 24,69 3,40 61,60 1,90 1,20 - théorique 24,81 3,47 61,78 1,98 1,24 - 6 trouvé 31,65 4,40 46,50 7,52 - - théorique 31,79 4,45 46,74 7,63 - - 7 trouvé 36,01 7,50 38,02 11,20 - - théorique 36,30 7,56 38,13 11,63 - - 8 trouvé 35,02 4,90 36,80 2,80 - 14,01 théorique 35,21 4,92 36,97 2,81 - 14,08 9 trouvé 24,20 3,41 61,70 1,91 1,20 - théorique 24,81 3,47 61,78 1,98 1,24 - 10 trouvé 31,68 4,22 46,65 7,52 - - théorique 31,79 4,45 46,74 7,63 - - 11 trouvé 36,17 7,50 38,01 11,52 - - théorique 36,30 7,56 38,18 11,63 - - 12 trouvé 24,80 3,42 61,02 1,90 1,22 14,01 théorique------------- 24,81 3,47 61,78 1,98 1,24 14,08 -9- 1 0070
CARACTERISATION PHYSICO-CHIMIQUE
Les complexes selon l’invention peuvent être caractérisés par unedétermination de leur spectre infrarouge réalisé par exemple avec unappareil Perkin-Elmer 283, en pastilles de KC1 ou KBr. L'analyse de cesspectres révèle que les complexes selon les exemples 1 à 12 ne contiennentplus de liaisons Ir-Cl comme c’est le cas du produit de départ. En effet, ily a disparition des vibrations vlr-Cl dans les zones de fréquence280-300 cm . Les complexes de ces exemples présentent des bandesd'absorption assez intenses dans les régions 1000-1720 cm \ 1600-2000 cm \ Elles correspondent aux déformations des liaisons C=C, C-C, C-H des ligands (L) dioléfiniques. On observe aussi des bandesapplaties et peu résolues dans les domaines 2600-3330 cm dues auxliaisons N-H appartenant aux groupements NH^ et =NH du ligand A,c’est-à-dire la Pentamidine. On observe également des bandes dans la région1000-1200 cm dues aux vibrations C-0 du groupement -O-CCH^^-O- dela pentamidine.
ACTIVITE DES COMPLEXES DANS LES TRYPANOSOMOSES AFRICAINES
Afin de déterminer l'activité antiparasitaire des complexes selonl'Invention, on a effectué des essais sur les formes trypomastigotesc'est-à-dire une des formes de développement obtenues chez le vertébréinfecté de Trypanosoma bruce! bruce^L, souche rapide, type 2 selon laclassification de Turner, 1990. Cette souche est entretenue chez la sourisfemelle CDI, 18-20 g, fournies par Charles River, Cléon, France, par passageà la seringue. Ce modèle permet d'étudier l'action trypanocide de moléculespotentiellement actives in vitro, sur les parasites isolés et in vivochez la souris. Les complexes des exemples 1 à 12 ont été testés ainsi quela Pentamidine en tant que témoin.
Activité in vitro
On a utilisé la méthode légèrement modifiée de Kaminsky etZweygarth, 1989, décrite dans Antimicrob. Agents Chemother., 33, 881-885(1989). On prélève le sang au niveau de la veine de la queue d’une sourisinfectée depuis trois jours avec 10.000 trypanosomes. Il est ensuite diluéau quarantième avec le milieu de culture afin d’obtenir environ 200.000 -10- 1 0070
Trypomastigotes par millilitre. Le nombre de trypanosomes est déterminé pardénombrement visuel à la cellule de Malassez sous le microscope optique. L’essai est réalisé pendant 24 heures à 37°C à l'obscurité et sousune atmosphère air +5Z de CO^. L’étude est menée dans des plaques Falconn" 3047 de 24 puits dont les dimensions de chaque puits sont les suivantes :17,8 mm de diamètre x 16 mm de profondeur. Chaque puits reçoit 1,4 ml demilieu R.P.M.I. 1640 tamponné à l’Hépès (de la Société GIBCO) (25 mmol) avecL-glutamine (Gibco n° 041-2400), auquel on ajoute 10 Z de sérum foetal deveau (Gibco n° 011-6290).
Les puits sont ensuite inoculés avec 200.000 trypanosomes telsqu’obtenus ci-dessus sous un volume de 0,1 ml. On ajoute alors 10 pi d’unesolution de titre adéquat du complexe à essayer dans l'eau ou dans lediméthylsulfoxyde. Chaque concentration de complexe est essayée deux fois.Quatre puits témoins sur chaque plaque ne reçoivent que l'excipient. Laviabilité des trypanosomes est estimée par observation directe au microscopeinversé (x400) après une heure et vingt-quatre heures d’incubation . Pourchaque complexe selon l'invention on détermine la concentration minimaleactive qui tue tous les parasites dans les deux puits après une heure etcelle après vingt quatre heures.
Les complexes selon l'invention ont un effet trypanocide après uneheure d'incubation dans les meilleurs des cas à 0,25 mg/1, alors que laPentamidine dans les mêmes conditions ne présente aucune action à 200 mg/1(voir tableau 3). Après 24 heures, l’action de la Pentamidine ne semanifeste qu'à une concentration de 0,2 mg/1 tandis que le complexe selonl'invention est actif dans les meilleurs des cas à une concentration de0,06 mg/1 et au pire à une concentration de 0,1 mg/1. Cet effet observé surle parasite en dehors de tous les paramètres liés au passage des barrièrespharmacocinétiques qui existent in vivo montre une supériorité d’action ducomplexe métallique par rapport à la Pentamidine. Cette supériorité semanifeste par une action des complexes selon l'invention d'une part plusrapide et d’autre part à des concentrations plus faibles. -11- 10070
Activité in vivo (i) Evaluation de la dose minimale efficace L'essai in vivo est réalisé chez la souris selon le protocoledécrit dans II Farmaco Ed. Sci., 43, 657-663 (1988). Des souris femellesCD1 (fournisseur : Charles River, France), 18-20 g sont infectées par voieintrapéritonéale avec 10.000 trypanosomes en suspension dans une solutionNaCl 0,15 mol et sous un volume de 0,1ml. Huit souris trypanosomées sontutilisées comme témoins et ne reçoivent que l'excipient. La moyenne du tempsde survie des souris témoins est de 3,5 jours +/- 0,5. Les autres sourissont traitées par voie sous-cutanée avec les complexes selon l'Invention misen suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 1 Z dans l'eau contenantquelques gouttes de Tween 80. Le traitement est fait dans les 30 minutes quisuivent l'infection à dose unique, initialement de 200 mg par kg de poidscorporel (mg/kg) à un lot de cinq souris. L'activité trypanocide est évaluéepour chaque groupe par la moyenne des temps de survie des souris traitées.
Le traitement est efficace à une dose donnée quand la moyenne des temps desurvie des souris traitées dépasse trente jours et quand elles ont uneparasitémie négative. Chaque fois qu'une activité trypanocide est détectée à200 mg/kg, un traitement d'un nouveau groupe de cinq souris est fait à uneconcentration plus faible par exemple de 10, 5, 1 mg/kg etc pour ainsidéterminer la concentration minimale susceptible à provoquer une telleactivité.
La concentration minimale essayée en micromoles par kilogramme estprésentée au tableau 3, duquel II ressort que la Pentamidine est active à 5pmol/kg alors que le complexe de l'exemple 1 l'est à 0,317 ymol/kg ce qui lerend 16 fois plus actif que la Pentamidine. (ii) Evaluation de la dose maximale tolérée
Cette évaluation a été effectuée pour le complexe de l'exemple 1ainsi que pour la pentamidine. Le complexe (ou la pentamidine) est mis ensuspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 1 Z avec quelquesgouttes de Tween 80 puis injecté par voie sous-cutanée en dose unique, sousun volume de 0,1 ml à des souris femelles CD1 18-20 g (fournies par Charles 10070 -12-
River, France). Les animaux sont souvent observés dans les premières heuresqui suivent le traitement et sont gardés trente jours après le traitement.Une détermination préliminaire est faite pour le complexe sur des lots decinq animaux. Les résultats des essais précédents (i) permettent de choisir 5 la dose de départ à administrer apparemment bien tolérée pendant ces essais.Quatre doses sont ensuite essayées autour de cette valeur. Une secondedétermination est effectuée selon des doses espacées d'une raisonarithmétique de 10 mg. Une dernière estimation permet d'obtenir une valeurpour la dose maximale tolérée avec une erreur inférieure à 5 Z en utilisant 10 dix animaux par dose.
La détermination de la dose maximale tolérée permet de définirl’indice chimiothérapeutique (voir tableau 3) comme le rapport de la dosemaximale tolérée sur la dose minimale efficace in vivo. Ainsi l'indicechimiothérapeutique de la Pentamidine est de 54 et celui du complexe de 15 l'exemple 1 de 400. En conséquence, on peut conclure que ce complexe présente une marge de sécurité thérapeutique 7,5 fois plus élevée que cellede la Pentamidine. -13- 10070 TABLEAU 3
Activité trypanocide des complexes selon l’invention in vitro et in vivo contre T.b. brucei EX Activité in vitro Concentration minimale active en mg/1 Activité in vivo Indice chimothérapeutique Dose minimale en pmol/kg dose maximale tolérée en pmol/kg lh 24h 1 0,25 0,06 0,317 127 400 2 0,50 0,06 1 * * 3 0,50 0,10 1 A A 4 0,50 0,10 1 * A 5 0,25 0,10 1 * A 6 0,50 0,10 1 A A 7 0,50 0,06 1 A A 8 0,25 0,10 2 * * 9 0,50 0,06 1 A A 10 0,25 0,10 1 A A 11 0,50 0,06 1 A A 12 0,25 0,06 1 A A ** >200 0,2 5 270 54 ** Pentamidine (témoin)* non déterminé L’invention a également pour objet des compositionspharmaceutiques et vétérinaires renfermant au moins un des complexes telsque définis ci-dessus en association avec un excipient pharmaceutiquement ouvétérlnairement acceptable. De telles compositions sont notamment destinéesau traitement des infections dues aux parasites et plus particulièrement àcelles dues aux trypanosomes. -14- 10070
Grâce à leur capacité de s’intercaler comme agents alkylants surles paires G-C de l'ADN des microorganismes parasitaires, les complexesselon l’invention peuvent également être utilisés pour traiter toutesmaladies impliquant une infection virale, bactérienne ou fongique notammentdans le cas des infections opportunistes des individus immunodéprimés telnotamment le cas des personnes atteintes du SIDA.
Selon une forme de réalisation particulière, les complexes selonl'invention sont conditionnés sous forme d’aérosol afin de traiter parinhalation la pneumocystose chez les individus atteints du SIDA.
Les complexes selon l’invention trouvent tout particulièrement uneutilité dans le traitement des conditions qui sont actuellement traitées parl'administration de Pentamidine de l'Hexamidine et de leurs sels etanalogues.
On prévoit tout particulièrement un traitement pharmaceutique ouvétérinaire des leishmanioses et des babésioses chez l'homme et les animauxnotamment les animaux domestiques par une administration des complexes selonl'invention en association avec des excipients classiques.
Les complexes selon l'Invention peuvent être administrés par voieorale ou parentérale.
Les complexes selon l'invention peuvent être formulés dans l'eau,dans les gels aqueux de carboxyméthylcellulose destinés aux injections, dansle Miglyol 840 vendu par la Société Union-Carbide, ou encore dans lessolvants organiques.
Ils peuvent être conditionnés sous forme de fluide injectable ouencore et tel qu'indiqué ci-dessus sous forme d'aérosol. Le contitionnementdes compositions selon l'invention se fait de manière classique. Dans le casd'un aérosol, on peut utiliser tout propulseur classique.
Dans les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires, lescomplexes sont présents à raison de 0,1 à 30 Z et de préférence de 2 à 5 Zpar rapport au poids total de la composition.
La posologie des compositions selon l’invention peut être de 0,5 à50 mg du complexe par kilo de poids corporel par jour à répéter pendant de 5à 30 jours. De préférence la posologie est de 10 à 12 mg/kg. La durée detraitement est de préférence de 10 à 20 jours pour un traitement journaliermais plus pour un traitement moins fréquent. L'ajustement thérapeutique estfait ultérieurement car la périodicité du traitement est en fonction de lacinétique d'élimination du complexe. -15- 1 00 70 exemples
On donne ci-après à titre d’illustration non limitative plusieursde compositions selon l’invention. I. Fluide_ injectable
Complexe de l’exemple 1......................
Tween 80.....................................
Carboxyméthylcellulose.......................
Eau....................................q.s.p. II. Fluide injectable
Complexe de l'exemple 1......................
Huile de sésame........................q.s.p. III. Fluide injectable 5 g5 g1,5 g 100 g 5 g 100 g
Complexe de l'exemple 1...................... 5 g N-(hydroxy-2-éthyl)lactamide................. 70 g
Eau....................................q.s.p. 100 g IV. Fluide injectable
Complexe de l'exemple 1......................
Alcool benzylique............................
Eau....................................q.s.p. 5 g1,5 g 100 g V. Fluide injectable
Complexe de l'exemple 1...................... 5 g
Miglyol 840............................q.s.p. 100 g VI. Solution organique pour aérosol
Complexe de l'exemple 1...................... 5 g
Solvant alcoolique......... ...........q.s.p. 100 g
Claims (10)
- -16- 1 0070 REVENDICATION S1. Complexe organométallique caractérisé par le fait qu'il répondà la formule suivante : Q(L)n-Ir-A-Ir-(L)J 2+ X Y dans laquelle L est un ligand mono- ou bi-denté comportant au moins une liaison V éventuellement délocalisée, n est 2 lorsque L est un ligand mono-denté ou 1 lorsque L est unligand bi-denté, A est un ligand organique tétradenté, X et Y représentent chacun indépendamment un contre-anion monovalent organique ou inorganique ou, pris ensemble, représentent uncontre-anion bivalent organique ou inorganique.
- 2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé par le fait queη = 1 et que L est une dioléfine.
- 3. Complexe selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le faitque A est un alkamidine de formule : h2n NH2 HNNH où x est un nombre entier de 3 à 7.
- 4. Complexe selon la revendication 3, caractérisé par le fait que x est 5 ou 6.
- 5. Complexe selon l’une quelconque des revendications 1 à 4,caractérisé par le fait que L est un ligand cyclique.
- 6. Complexe selon l’une quelconque des revendications 1 à 4caractérisé par le fait que le contre-anion a un poids moléculaire comprisentre 18 et 400, et de préférence entre 100 et 400.
- 7. Complexe selon l’une quelconque des revendications 1 à 6,caractérisé par le fait que L est une oléfine inférieure. -17- 10070
- 8. Complexe selon l'une quelconque des revendicationsprécédentes, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi : (1) Le ditétraphénylborate de di-(1,5-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (2) le di(monoéthylfumarate) de di-(l,5-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I) ; (3) le dinitrate de di-(l,5-cyclo-octadiène) pentamidinedi-lridium (I) ; (4) le dibromure de di-(l,5-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (5) le ditétraphénylborate de di-(l,4-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (6) le di(monoéthylfumarate) de di—(1,4-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I) ; (7) Le dinitrate de di—(1,4-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (8) le dibromure de di-(l,4-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (9) le ditétraphénylborate de di—(1,3-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; (10) le di(monoéthylfumarate) de di-(l,3-cyclo-octadiène)pentamidine di-Iridium (I) ; (11) le dinitrate de di-(l,3-cyclo-octadiène) pentamidinedi-Iridium (I) ; et (12) le dibromure de di—(1,3-cyclo-octadiène)pentamidinedi-Iridium (I) .
- 9. Procédé de préparation d’un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dimère de formule Ir L , ou un de ses sels, avec un composé de formule A2 2n éventuellement sous forme de sel où A, L et n ont les mêmes significationsque celles données à la revendication 1 et ensuite que l'on ajoute uncomposé renfermant le contre-anion désiré pour aboutir au complexe attendu.
- 10. Composition pharmaceutique et/ou vétérinaire caractérisée ence qu'elle comprend au moins un complexe, selon l'une quelconque desrevendications 1 à 8, en association avec un excipient pharmaceutiquement ouvétérinairement acceptable.
Applications Claiming Priority (1)
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| FR9200669A FR2686342B1 (fr) | 1992-01-22 | 1992-01-22 | Complexes organometalliques d'iridium ayant une action antiparasitaire. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| OA10070A true OA10070A (fr) | 1996-10-14 |
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ID=9425887
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| OA60540A OA10070A (fr) | 1992-01-22 | 1994-07-21 | Complexes organometalliques d'iridium ayant une action antiparasitaire |
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-
1992
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1994
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