NO974093L - Fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske karbamoylsubstituerte polysakkaridderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av aromatiske karbamoyl-substituerte polysakkaridderivater som finner anvendelse som bærematerialer for kromatografisk separasjon av enantiomerer.

I Chemistry Letters, pp. 739-742 (1984), Y. Okamoto et al. beskrives et separasjonsmateriale som er egnet for kromatografi, der materialet bestrå av en makroporøs silikagel belagt med cellulosetriacetat eller cellulosetribenzoat. Dette bærematerialet er kostbart. I tillegg er bare cellulosederivatlaget tilgjengelig for separasjon av enantiomerene slik at separasjonskapasiteten ikke er fullstendig tilfredsstillende.

I J. of Chromatography, 351, pp. 346-350 (1986), K.-H. Rimbock foreslår anvendelse som en stasjonær fase av pulverformet mikrokrystallinsk tribenzoylcellulose oppnådd ved enkel utfelling fra en oppløsning. Separasjonskapasiteten av det pulverformede materialet er utilstrekkelig. Partikkelstørrelse og ytre partikkelform kan ikke bli kontrollert når denne prosessen blir anvendt.

EP-A-0 025 639 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av sfæriske porøse cellulosepartikler. I denne prosessen blir en organisk oppløsning av cellulosetriacetat som inneholder en langkjedet alkohol suspendert under omrøring, i en vandig fase som inneholder en høymolekylvektsoverflateaktivt middel, typisk polymeralkohol eller gelatin. Etter fjerning av det organiske oppløsningsmidlet blir cellulosetriacetatpartiklene som ble oppnådd isolert og renset og deretter forsåpet. Våre egne tester viste at cellulosetriacetatpartiklene oppnådd i henhold til denne prosessen bare har et lite spesifikt overflateareal og har bare lav separasjonsevne for enantiomerene som ble anvendt som stasjonær fase i væskekromatografiske prosesser.

EP-A-0 316 270 beskriver finfordelte partikkelformede celluloseestere av aromatiske eller aromatisk-alifatiske karboksylsyrer i form av hovedsakelig runde delvis krystallinske partikler, som i virkeligheten kan bli anvendt som stasjonær fase i kromatografiske prosesser, særlig for separasjon av enantiomerene, men som ikke er egnet for alle klasser av forbindelser.

EP-A-0 157 364, EP-A-0 147 801 og EP-A-0 157 356 beskriver polysakkaridkarbamater som er egnet for separering av enantiomerer, men i det tilfelle med disse polymerene må det tas i betraktning at de bare kan bli anvendt etter at det blir applisert på en bærer, typisk silikagel.

EP-A-0 527 236 beskriver aromatiske og aralifatiske polysakkaridkarbamater som ble anvendt som stasjonær fase for kromatografisk separasjon av enantiomerer. Det skal bemerkes at materialene som ble oppnådd kan bli anvendt slik de er uten at de blir applisert på en bærer. Omfattende eksperimenter fra vår side har imidlertid vist at materialene som ble oppnådd på denne måte ikke kan bli anvendt i henhold til de angitte betingelser for kromatografisk separasjon av enantiomerer.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av polysakkarid-N-arylkarbamater i egnet form som bærerer for kromatografi, der fremgangsmåten omfatter tilsetning til polysakkaridkarbamatene, som kan være substituert i aryldelen, med en N-aryl-l-lavere-alkylkarbamat-inneholdende oppløsning av et organisk oppløsningsmiddel, under kraftig omrøring, inntil polysakkaridderivatet er fullstendig oppløst og deretter tilsetning til dette av en vandig oppløsning som inneholder et høymolekylvekt overflateaktivt middel, og med fortsatt omrøring, fjerning av det organiske oppløsningsmidlet fra emulsjonen som ble oppnådd og isolering av faststoffpartiklene og vasking og tørking av disse.

Polysakkaridpartiklene blir oppnådd i en partikkelstørrelse fra 5-150 um, og særlig 10-30 [ im i avrundet eller også i uregelmessig form.

Det spesifikke overflatearealet er fortrinnsvis 1-100 m<2>/g, men særlig foretrukket 3-35m2/g.

Det spesifikke overflatearealet kan bli påvirket av reaksjonsbetingelsene, typisk ved valg av oppløsningsmiddel og ved måten hvori reaksjonen blir gjennomført, f.eks. ved hastighet på tilsetning, omrøring og inndamping, så vel som ved forhold av oppløsningsmiddel, vann og høymolekylvektsoverflateaktivt middel.

Høymolekylvektsoverflateaktive midler er fortrinnsvis polyvinylalkohol eller karboksymetylcellulose. Det er også mulig å anvende andre overflateaktive midler slik som de som er beskrevet i National Standard Reference Data System (NSRDS), Nat.Bur. Stand. (U.S.) 36, side 24-32, U.S. Government Printing Office (1971), f.eks. Cg-Cjg svovelsyresemiester, f.eks. laurylsulfat.

Polysakkarid-N-arylkarbamatene som blir oppnådd kan på overraskende måte bli anvendt på ypperlig måte som bærere for kromatografisk separasjon av enantiomerer uten forutgående applisering på en bærer, f.eks. silikagel.

Oppfinnelsen angår spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av polysakkarid-N-fenylkarbamater i egnet form som bærere for kromatografi, der fremgangsmåten omfatter tilsetning til polysakkaridkarbamatene, som kan være substituert i fenyldelen, av en N-fenyl-l-heptylkarbamat-irtneholdende oppløsning av et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, under kraftig omrøring inntil polysakkairdderivatet er fullstendig oppløst og deretter tilsetning til dette av en vandig oppløsning som inneholder et høymolekylvektsoverflateaktivt middel, og under fortsatt omrøring, fjerning av det organiske oppløsningsmidlet fra emulsjonen som ble oppnådd, isolering av faststoffpartiklene og vasking og tørking av disse.

Opfinnelsen angår særlig forbindelsene som ble oppnådd i eksemplene.

I den foregående så vel som den etterfølgende teksten, vil lavere radikaler og forbindelser forstås som typisk å inneholde opptil og inkludert 7 karbonatomer.

Polysakkarider er typisk cellulose, amylose, chitosan, dekstran, xylan og inulin, som er tilgjengelig som polysakkarider i høy grad av renhet.

Det er foretrukket å anvende polysakkarider som har en grad av polymerisasjon (antall pyranose- eller furanoseringer) på minst 5, og særlig fortrinnsvis minst 10, men for å sikre enkel behandling, bør 1000 ikke bli overskredet.

Lavere alkyl er typisk Ci-C4-alkyl, f.eks. metyl, etyl, propyl eller butyl, hver av disse kan også være substituert med halogen, typisk fluor eller klor, f.eks. trifluormetyl og triklormetyl.

Aryl er typisk fenyl eller naftyl, f.eks. 1- eller 2-naftyl, eller substituert fenyl eller naftyl, typisk fenyl eller naftyl som er substituert med lavere alkyl, halogen-lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkanoyloksy, halogen, cyan og/eller nitro. Aryl er fortrinnsvis fenyl som er usubstituert eller substituert som angitt over, og mer å foretrekke er fenyl substituert med lavere alkyl, typisk metyl og mest å foretrekke usubstituert fenyl.

Lavere alkoksy er typisk n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy eller tert-butoksy, fortrinnsvis etoksy og metoksy.

Lavere alkanoyloksy er typisk propionyloksy eller pivaloyloksy og, fortrinnsvis acetyloksy.

Halogen er typisk klor eller fluor og også brom og jod.

Halogen-lavere alkyl er typisk 2- eller 3-halogen-lavere alkyl, slik som 2-halogen-lavere alkyl, f.eks. 2-halogenpropyl, 3-halogenpropyl eller 3-halogen-2-metylpropyl og kan f.eks. være 2-klorpropyl, 3-klorpropyl eller 3-klor-2-metylpropyl.

Det organiske oppløsningsmidlet som er anvendt i reaksjon i fremgangsmåten har vanligvis et lavere kokepunkt enn vann. Egnede oppløsningsmidler er typisk aromatiske hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner, fortrinnsvis fluor- og/eller klorhydrokarboner, cykliske etere, karboksylsyreestere og ketoner. Det er f.eks. mulig å anvende benzen, metylenklorid, kloroform, triklorfluormetan, kloretan, trifluortrikloretan, diklortetrafluoretan, aceton, metyletylketon, dietylketon, cykloheksan, tetrahydrofuran og dioksan, eller blandinger av slike oppløsningsmidler. Metylenklorid og tetrahydrofuran er særlig foretrukkede.

Fremgangsmåten kan bli gjennomført ved tilsetning av oppløsningen av polysakkairdkarbamat, som kan bli substituert i aryldelen, typisk polysakkarid-3,5-dimetylfenylkarbamat eller polysakkaridfenylkarbamat, dråpevis til den vandige fasen, under omrøring og deretter, under fortsatt omrøring, fjerning av det organiske oppløsningsmidlet, hensiktsmessig destillasjon og med oppvarming til kokepunktet av oppløsningsmidlet og/eller under vakuum. Partiklene blir deretter isolert, typisk ved filtrering eller dekantering. Partiklene som ble oppnådd blir deretter renset, typisk ved vasking med et hydrofilt oppløsningsmiddel, f.eks. en Cj-C4-alkanol eller også med en vandig blanding derav. Vasking ble fortrinnsvis gjennomført med metanol.

Polysakkridkarbamatene som ble anvendt i fremgangsmåten i oppfinnelsen som kan være substituert i aryldelen, blir oppnådd ved å reagere et polysakkarid, typisk cellulose eller amylose, på en måte som i seg selv er kjent med et usubstituert eller substituert arylisocyanat.

Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført med et usubstituert eller substituert fenylisocyanat.

Karbamatet blir vanligvis fremstilt ved reaksjon med et egnet isocyanat i nærvær av en egnet katalysator. Katalysatorene som ble anvendt kan være Lewis basis, typisk tertiære aminer, eller også Lewis syre, f.eks. en tinnforbindelse. Reaksjonen blir fortrinnsvis gjennomført i nærvær av en tertiær base, typisk i nærvær av pyridin eller quinolin som samtidig tjener som oppløsningsmidlet, men det er også foretrukket å anvende en tertiær base 4-(N,N-dimetylamino)pyridin som en reaksjonskatalysator. Omdanning av OH-gruppen til tilsvarende karbamater blir fortrinnsvis gjennomført med usubstituerte eller substituerte fenylisocyanater.

Det er foretrukket å anvende metyl-substituerte, fortrinnsvis mono- eller disubstituerte, fenylisocyanater, eller usubstituerte fenylisocyanater og metylgrupper kan være i meta-eller orto-posisjon til hverandre.

Med den nye fremgangsmåten som er beskrevet blir polysakkarid-N-arylkarbamater i avrundet eller også i uregelmessig form overraskende oppnådd og disse har en viss porøsitet (spesifikt overflateareal) og en delvis krystallinsk karakter. Dette er viktig med hensyn på den spesifikke kromatografiske separasjon av enantiomeren ved at en overraskende høy effekt for separasjon ble oppnådd i dette tilfellet.

Oppfinnelsen er også rettet mot anvendelse av polysakkaridderivatene som ble oppnådd i henhold til den nye fremgangsmåten som stasjonær fase i kromatografiske prosesser, særlig for separering av enantiomerer.

De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen i mer detalj. Temperaturer er gitt i celsiusgrader og trykk, der de er angitt, er gitt i bar og kPa.

Eksempel 1

4 g cellulose-3,5-dimetylfenylkarbamat blir gjort fuktig med 15 ml metanol og deretter blir en oppløsning av 12,8 g N-fenyl-l-heptylkarbamat i 105 ml metylenklorid tilsatt. Oppløsningen blir deretter omrørt inntil cellulosederivatet er fullstendig oppløst. Til oppløsningen blir det deretter tilsatt dråpevis 96 ml av en 5% vandig oppløsning polyvinylalkohol (Serva, molekylvekt c. 90 000) i løpet av 2Vi time ved romtemperatur og under kraftig omrøring (500 rpm). Emulsjonen ble deretter langsomt oppvarmet til 42°C og metylenklorid destillert av (ca. 2 timer). Etter avkjøling blir resten isolert ved filtrering, gradvis vasket med 500 ml vann og deretter med 200 ml metanol. Produktet som ble oppnådd blir to ganger suspendert i 200 ml metanol, omrørt og isolert ved filtrering. Deretter blir produktet tørket ved romtemperatur.

Utbytte: 3,7 g.

Materialet består av avrundede partikler som har en partikkelstørrelse fra 20 til 30 um. Spesifikt overflateareal i henhold til BET: 3,7 m<2>/g.

Kolonnepakking:

2,5 g av materialet som ble oppnådd på denne måten blir suspenderti 25 ml av en blanding heksan/2-propanol (85:15, vol-%) og pakket ved slurrymetoden i en stålkolonne (25 cm x 0,4 cm) ved en strømningshastighet på 2 ml/min. i løpet av 3 timer.

Eksempel 2

5 g cellulosefenylkarbamat blir gjort fuktig med 15 ml metanol og deretter blir en oppløsning av 16 g N-fenyl-l-heptylkarbamat i 150 ml metylenklorid tilsatt. Denne oppløsning blir deretter omrørt inntil cellulosederivatet er fullstendig oppløst. Til denne oppløsning blir det deretter tilsatt dråpevis 120 ml av en 5% vandig oppløsning polyvinylalkohol (Serva, molekyl vekt c. 90 000) i løpet av 2 Vi time ved romtemperatur og under kraftig omrøring (400 rpm). Emulsjonen ble deretter langsomt oppvarmet til 42°C og metylenklorid destillert av (ca. 2 timer). Etter avkjøling blir resten isolert ved filtrering, gradvis vasket med 500 ml varm og samlet suspendert med 200 ml metanol, omrørt og isolert ved filtrering. Deretter blir produktet tørket ved romtemperatur. Utbytte: 4,5 g.

Materialet består av avrundede partikler som har en partikkelstørrelse fra 10 til 30 um. Spesifikt overflateareal i henhold til BET: 31,0 m^/g.

Kolonnepakking:

2,5 g av materialet som ble oppnådd på denne måten ble suspendert i 25 ml etanol og omrørt i 1 time. Suspensjonen ble deretter gjenstand for filtrering og filterkaken ble suspendert i 25 ml av en blanding heksan/2-propanol (90:10, vol-%) og pakket ved slurrymetoden i en stålkolonne (25 cm x 0,4 cm) ved en strømningshastighet på 2 ml/min. i løpet av 3 timer.

Eksempel 3

5 g cellulosefenylkarbamat blir gjort fuktig med 15 ml metanol og deretter blir en oppløsning av 16 g N-fenyl-l-heptylkarbamat i 300 ml metylenklorid tilsatt. Denne oppløsningen blir deretter omrørt inntil cellulosederivatet er fullstendig oppløst. Til denne oppløsningen blir det deretter tilsatt dråpevis 240 ml av en 1% vandig oppløsning karboksymetylcellulose (høyviskøs) i løpet av 2'/2time ved romtemperatur og under kraftig omrøring (400 rpm). Emulsjonen ble deretter langsomt oppvarmet til 42°C og metylenklorid destillert av (ca. 2 timer). Etter avkjøling blir resten isolert ved filtrering, gradvis vasket med 500 ml vann og samlet med 200 ml metanol. Produktet som ble oppnådd blir i rekkefølge suspendert to ganger i 200 ml metanol, omrørt og isolert ved filtrering. Deretter blir produktet tørket ved romtemperatur.

Utbytte: 4,7 g.

Materialet består av uregelmessige partikler som har en partikkelstørrelse på ca. 10 um. Spesifikt overflateareal i henhold til BET: 5,1 m^/g.

Kolonnepakking:

2,5 g av materialet som ble oppnådd på denne måten ble suspendert i 25 ml etanol og omrørt i 1 time. Suspensjonen ble deretter gjenstand for filtrering og filterkaken ble suspendert i 25 ml av en blanding heksan/2-propanol (90:10, vol-%) og pakket ved slurrymetoden i en stålkolonne (25 cm x 0,4 cm) ved en strømningshastighet på 2 ml/min. i løpet av 3 timer.

Testing av de kirale stasjonære fasene:

Fasene fra eksemplene 1-3 ble testet med forskjellige racemater (tabell 1).

HPL kromatografi blir i hvert tilfelle gjennomført med et Shimadzu LC-6A arrangement ved en strømhastighet på 0,7-1 ml/min. og ved romtemperatur.

Påvisningen blir gjennomført ved å anvende UV-spektroskopi og polarimetri (Perkin Eimer 241 LC).

Separasjonsfaktoren a ble bestemt som måleverdi.

a<=>k'2/k'i=(t2-to)/(ti-to), der k'2og k'j er kapasitetsfaktorer av andre og første eluerte enantiomerer, og t2og ti er retensjonstidene derav.

tø er elueringstid for tri-tert-butylbenzen (ikke-beholdt forbindelse).

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av polysakkarid-N-arylkarbamater i egnet form som bærere for kromatografi, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter tilsetning til polysakkaridkarbamatene, som kan være substituert i aryldelen, av en N-aryl-l-lavere-alkyl-karbamat-irmeholdende oppløsning av et organisk oppløsningsmiddel, under kraftig omrøring inntil polysakkaridderivatet er fullstendig oppløst og deretter tilsetning til dette av en vandig oppløsning som inneholder et høymolekylvektsoverflateaktivt middel, og under fortsatt omrøring, fjerning av det organiske oppløsningsmidlet fra emulsjonen som blir oppnådd på denne måten og isolering av de faste partiklene og vasking og tørking av disse.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av polysakkarid-N-arylkarbamater i egnet form som bærere for kromatografi, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter tilsetning til polysakkaridkarbamatene, som kan være substituert i fenyldelen, av en N-fenyl-l-heptyl-karbamat-inneholdende oppløsning av et organisk oppløsningsmiddel, under kraftig omrøring inntil polysakkaridderivatet er oppløst, og deretter tilsetning til dette av en vandig oppløsning som inneholder et høymolekylvektsoverflateaktivt middel, og under fortsatt omrøring, fjerning av det organiske oppløsningsmidlet fra emulsjonen som blir oppnådd på denne måten og isolering av de faste partiklene og vasking og tørking av disse.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmidlet har et lavere kokepunkt enn vann.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmidlet er et aromatisk hydrokarbon, et halogenert hydrokarbon, en cyklisk eter eller et keton.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmidlet er metylenklorid.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det høymolekylvektsoverflateaktive midlet er polyvinylalkohol.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det høymolekylvektsoverflateaktive midlet er karboksymetylcellulose.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at gjennomsnittlig diameter av polysakkarid-N-arylkarbamatpartiklene som ble oppnådd er fra 5 til 150 um.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at gjennomsnittlig diameter av polysakkarid-N-arylkarbamatpartiklene som ble oppnådd er fra 10 til 30 um.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at spesifikt overflateareal av polysakkaird-N-arylkarbamatpartiklene er fra 1 til 100m 2/g.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at spesifikt overflateareal av polysakkarid-N-arylkarbamatpartiklene er fra 3 til 35 m <2> /g.

12. Polysakkarid-N-arylkarbamatpartikler, karakterisert v e d at det kan oppnås ved fremgangsmåten ifølge krav 1.

13. Anvendelse av polysakkarid-N-arylkarbamatet som ble oppnådd ifølge krav 1, som stasjonær fase i kromatografiske prosesser, særlig for separering av enantiomerer.

14. Anvendelse av polysakkarid-N-arylkarbamatet som ble oppnådd ifølge krav 2, som stasjonær fase i kromatografiske prosesser, særlig for separering av enantiomerer.