NO874036L - Fremstilling av 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-okxyd og azapropazon. - Google Patents
Fremstilling av 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-okxyd og azapropazon.Info
- Publication number
- NO874036L NO874036L NO874036A NO874036A NO874036L NO 874036 L NO874036 L NO 874036L NO 874036 A NO874036 A NO 874036A NO 874036 A NO874036 A NO 874036A NO 874036 L NO874036 L NO 874036L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxide
- compound
- benzotriazine oxide
- benzotriazine
- methyl
- Prior art date
Links
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 title claims description 11
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- MSBZUOIIUNSSRF-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-1,2,3-benzotriazin-1-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NN=CC2=C1 MSBZUOIIUNSSRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 guanidine compound Chemical class 0.000 claims description 9
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 7
- NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 NWESJZZPAJGHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical group [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N sodium;iminomethylideneazanide Chemical group [Na+].[NH-]C#N MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)C(=O)OCC GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- YRXORSPXDUYKBI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitrophenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=C(N=C(N)N)C([N+]([O-])=O)=C1 YRXORSPXDUYKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical compound N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGBPIAFZRSTRNS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C)[N+](=O)[O-].ClC1=C(C=C(C=C1)C)[N+](=O)[O-] AGBPIAFZRSTRNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZUUIKKDAHDHLX-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethyl-2-(4-methyl-2-nitrophenyl)guanidine Chemical compound CN(C)C(N)=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O KZUUIKKDAHDHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 DLURHXYXQYMPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007706 flame test Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- JXTRWBHIQTVXTI-UHFFFAOYSA-N n,n,7-trimethyl-1-oxido-1,2,4-benzotriazin-1-ium-3-amine Chemical compound C1=C(C)C=CC2=NC(N(C)C)=N[N+]([O-])=C21 JXTRWBHIQTVXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 3-dimethylamino-7-methy1-1,2,4-benzotriazin-l-oxyd, heretter angitt for enkelhets skyld som "benzotriazinoxyd", og benzotriazinoxyd fremstilt ved den forbedrede fremgangsmåte, og azapropazon fremstilt derfra.
Benzotriazinoxyd er av kommersiell betydning fordi det er et mellomprodukt ved fremstilling av det anti-inflammatoriske legemiddel azapropazon. Den konvensjonelle fremstilling av benzotriazinoxyd innbefatter omsetning av 4-methyl-2-nitroanilin med fosgen og etterfølgende behandling av det resulterende ureaderivat med ammoniakk for å nøytralisere overskudd av fosgen, etterfulgt av rensing og behandling med natriumhydroxyd. Denne prosedyre er ufordel-aktig i lys av den sterkt toksiske natur av fosgen og fordi det er nødvendig å utføres reaksjonen i flere trinn innbe-fattende separate reaksjonskar.
Det er nå blitt utviklet en fremgangsmåte for fremstilling av benzotriazinoxyd fra l-klor-2-nitro-4-methyl-benzen og mononatriumcyanamid som kan utføres sikkert og med gode utbytter.
Ifølge en side ved foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av benzotriazinoxyd (forbindelse IV nedenfor) som her definert, omsetning av en løsning av l-klor-2-nitro-4-methylbenzen (forbindelse I nedenfor) med alkalimetallcyanamid, fortrinnsvis mononatriumcyanamid, ved forhøyet temperatur, avkjøling av reaksjonsblandingen, tilsetning av HC1 under dannelse av 4-methyl-2-nitro-carbanilinonitril (forbindelse II nedenfor) som omsettes med dimethylamin i oppløsning, fortrinnsvis i alkohol ved forhøyet temperatur, hvorved det erholdes et N,N-dimethyl-N'-(4-methyl-2-nitrofenyl)-guanidin (forbindelse III nedenfor) som et mellomprodukt som kan omdannes til benzotriazinoxyd. Guanidinforbindelsen kan omdannes til benzotriazinoxyd ved å underkaste den en dehydroxyleringsreaksjon for å bevirke ringlukning og danne angitte benzotriazinoxyd.
Løsningsmidlet for l-klor-2-nitro-4-methylbenzen er fortrinnsvis et aprotisk løsningsmiddel slik som N,N-dimethylformamid (DMF) og fortrinnsvis anvendes overskudd av løsnings-middel. Startreaksjonsblandingen ved 20°C kan hensikts-messig inneholde 15 til 20 vekt% av benzenforbindelsen eller mer bredt 5 til 50 vekt%, og 5 til 15% eller mer bredt 1 til 30 vekt% av alkalimetallcyanamidet så lenge som løsningen forblir frittstrømmende og i stand til å tilbakeløpskokes. Løsningsmidlet er fortrinnsvis et som også har løsnings-middelvirkning for alkalimetallcyanamidet. Den forhøyede temperatur kan være tilbakeløpstemperaturen for løsnings-midlet. Reaksjonen kan også utføres ved en forhøyet temperatur under tilbakeløpstemperaturen og ledsages deretter fortrinnsvis av omrøring, spesielt av kraftig omrøring.
Dehydroxyleringsreaksjonen kan utføres ved å bringe guanidinforbindelsen til en forhøyet temperatur i nærvær av alkali, f.eks. NaOH, f.eks. ved kokning av denne med alkali.
I en foretrukket form av oppfinnelsen utføres alkali-ringlukningsreaksjonen under anvendelse av et overskudd av hydroxylgruppeholdig faseoverføringskatalysator. f.eks. en kvartær ammoniumsaltkatalysator slik som tetrabutylammoniumhydroxyd. Guanidin-mellomproduktet kan tas opp i en organisk løsningsmiddeltase, og 1-oxydproduktet gjenvinnes fra en vandig fase idet faseoverføringskatalysatoren utviser oppløselighet i begge faser og aktiverer ringlukningsreaksjonen.
Oppfinnelsen strekker seg også til dette aspekt uavhengig av hvordan guanidin-mellomproduktet fremstilles.
Reaksjonsskjemaet ifølge oppfinnelsen er som følger:
Oppfinnelsen kan utføres på forskjellig måte, og et utall spesifikke utførelsesformer vil bli beskrevet for å illustrere oppfinnelsen under henvisning til de medfølgende eksempler.
Eksempel 1
10 g 4-klor-3-nitrotoluen (l-klor-2-nitro-4-methyl-benzen) og 10 g mononatriumcyanamid i 30 ml dimethylformamid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og 50 ml vann ble tilsatt til residuet. Blandingen ble surgjort med 2M saltsyre, og det gule, faste materiale som utskiltes, ble filtrert fra, tørket, vasket med kald hexan og tørket under dannelse av et lyst gult, urent produkt. Dette ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av lysegule krystaller av 4-methyl-2-nitrocarbanilo-nitril (forbindelse II ovenfor) (6,4 g, 62%), smp.177-80°.
(Funnet: C 54 ,38 ; H 4,00; N 23,71. Cgf^N^ krever
C 54,24; H 3,95; N 23,73%).
4,73 g av det ovenfor angitte carbanilonitril og
25 g dimethylamin i 75 ml ethylalkohol tilsatt methanol (denaturert ethanol) ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og fordampet under redusert trykk under dannelse av N,N-dimethyl-N'-(4-methyl-2-nitro-fenyl)-guanidin (forbindelse III ovenfor) (5,9 g, 95%),
smp. 83-4°C.
Guanidinforbindelsen ble kokt under tilbakeløps-kjøling med IM natriumhydroxydløsning for å bevirke ringlukning og danne det ønskede 1-oxyd (forbindelse IV ovenfor).
Eksempel 2
Mononatriumcyanamid ble fremstilt som følger:
En ekvivalent natriumethoxyd i ethanol ble langsomt tilsatt til en ethanolisk løsning av cyanamid. Blandingen ble omrørt i 1 time, hvoretter det krystallinske produkt ble filtrert, vasket med ethanol og tørket under dannelse av et 86% utbytte av det ønskede natriumcyanamid. Infrarød absorpsjon viste nitrilabsorpsjon ved 2200 cm , og en prøve av forbindelsen ga en positiv flammetest for natrium.
En ekvivalent natriumcyanamid ble tilsatt til 4-klor-3-nitrotoluen (l-klor-2-nitro-4-methylbenzen) i dimethylformamid. Blandingen ble oppvarmet, ble avkjølt, filtrert, og det urene produkt ble opparbeidet under dannelse av et
23% utbytte av 4-methyl-2-nitrocarbanilonitril. Strukturen ble bekreftet ved spektroskopiske teknikker. Molekylvekten ble bekreftet ved EI-spektrum som viste molekylærionet ved m/z 177 (CgH7N302).
Denne fremstilling ble gjentatt med to og en halv ekvivalenter natriumcyanamid tilsatt til 4-klor-3-nitrotoluen i dimethylformamid, og reaksjonen ble utført som ovenfor beskrevet under dannelse av et 62% utbytte etter omkrystal-lisering av 4-methyl-2-nitrocarbanilonitril. Strukturen ble bekreftet ved spektroskopiske teknikker.
Carbanilonitrilet ble tilsatt til et stort overskudd av dimethylamin i denaturert ethanol, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av et 95% utbytte av N,N-dimethyI-N1 -(4-methyl-2-nitrofenyl)-guanidin. Strukturen ble bekreftet spektroskopisk.
Guanidinet ble cyklisert til det ønskede 1-oxyd (forbindelse IV ovenfor) som følger: Guanidinet i toluen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 30 minutter med et overskudd av tetrabutylammoniumhydroxyd som en 40% vandig løsning. Blandingen ble avkjølt, og det organiske lag ble vasket og fordampet til tørrhet under dannelse av det urene produkt som ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av et 82% utbytte av det ønskede 3-dimethylamino-7-methyl-l,2,4-benzotriazin-l-oxyd. Strukturen ble bekreftet spektroskopisk.
Denne metode gir det ønskede 1-oxyd (forbindelse IV ovenfor) som er en forløper for azapropazon, i 48% utbytte fra 4-klor-3-nitrotoluen. Denne rute er kommersielt fordel-aktig ved syntesen av azapropazon da den bare innbefatter tre trinn til 1-oxydet fra lett tilgjengelige materialer.
Som ovenfor angitt, vedrører foreliggende oppfinnelse azapropazon fremstilt fra benzotriazinoxyd fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av azapropazon dannelse av benzotriazinoxyd ved en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen og deretter hydrogenering av benzotriazinoxydet, f.eks. med Pd/C-katalysator, under dannelse av en forbindelse av formel: og deretter omsetning av denne forbindelse med mono-n-propyl-malonsyre-diethylester, nemlig:
i nærvær av natriummethoxyd, CH^ONa og xylen, under dannelse av azapropazon, eventuelt som dihydrat.
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzotriazinoxyd (som her definert) som omfatter omsetning av en løsning av l-klor-2-nitro-4-methylbenzen med alkalimetallcyanamid,
ved forhøyet temperatur, avkjøling av reaksjonsblandingen, tilsetning av HC1 under dannelse av 4-methyl-2-nitro-carbanilinonitril som omsettes med dimethylamin i oppløsning ved forhøyet temperatur, hvorved det erholdes et N,N-dimethyl-N <1-> (4-methyl-2-nitrofenyl)-guanidin som et mellomprodukt som kan omdannes til benzotriazinoxyd.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkalimetallcyanamidet er mononatriumcyanamid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at guanidinforbindelsen omdannes til benzotriazinoxydet ved at den underkastes en dehydroxyleringsreaksjon for å bevirke ringlukning og dannelse av angitte benzotriazinoxyd.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at begynnelses-reaksjonsblandingen ved 20°C inneholder 5 til 50 vekt% av benzenforbindelsen og 1 til 30 vekt% av alkalimetallcyanamidet, idet mengdene er slik at løsningen forblir fritt-strømmende og tilpasset til å tilbakeløpskokes.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at dehydroxyl-eringsreaks jonen utføres ved å bringe guanidinforbindelsen til en forhøyet temperatur i nærvær av alkali.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at alkali-ringlukningsreaksjonen utføres under anvendelse av et overskudd av hydroxylgruppeholdig faseoverføringskatalysator.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av benzotriazinoxyd, karakterisert ved at en ringluknings-reaksjon utføres på N,N-dimethyl-N1 -(4-methyl-2-nitrofenyl)-guanidin under anvendelse av et overskudd av hydroxylgruppeholdig faseoverføringskatalysator.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at faseoverførings-katalysatoren er en kvartær ammoniumsaltkatalysator.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at faseoverføringskata-lysatoren er tetrabutylammoniumhydroxyd.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 6 til 9, karakterisert ved at guanidinforbindelsen tas opp i en organisk løsningsmiddelfase og 1-oxydproduktet gjenvinnes fra en vandig fase, idet fase-overføringskatalysatoren utviser løselighet i begge faser og aktiverer ringlukningsreaksjonen.
11. Benzotriazinoxyd fremstilt ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10.
12. Azapropazon fremstilt fra benzotriazinoxydet ifølge krav 11.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av azapropazon, karakterisert ved at benzotriazinoxyd fremstilles ved en fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående fremgangsmåtekrav, hvorpå benzotriazinoxydet hydrogeneres under dannelse av en forbindelse av formel:
hvoretter denne forbindelse omsettes med mono-n-propyl-malonsyre-diethylester, nemlig:
i nærvær av natriummethoxyd, CH^ ONa og xylen, under dannelse av azapropazon, eventelt som dihydratet.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868602038A GB8602038D0 (en) | 1986-01-28 | 1986-01-28 | 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide |
| PCT/GB1987/000055 WO1987004432A1 (en) | 1986-01-28 | 1987-01-28 | Preparation of 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide and azapropazone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874036L true NO874036L (no) | 1987-09-25 |
| NO874036D0 NO874036D0 (no) | 1987-09-25 |
Family
ID=26290280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874036A NO874036D0 (no) | 1986-01-28 | 1987-09-25 | Fremstilling av 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-oxyd og azapropazon. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO874036D0 (no) |
-
1987
- 1987-09-25 NO NO874036A patent/NO874036D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO874036D0 (no) | 1987-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5107032A (en) | Process for the preparation of o-phthalaldehydes | |
| DK1797037T3 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4- {4 - [({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] AMINO} CARBONYL) AMINO] PHENYOXY} N-methylpyridine-2-carboxamide | |
| US4282361A (en) | Synthesis for 7-alkylamino-3-methylpyrazolo [4,3-d]pyrimidines | |
| EP3166927B1 (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| IL95480A (en) | Process for the preparation of cyclic amino acids and intermediates | |
| NO135751B (no) | ||
| DK170974B1 (da) | 2-Aza-4-(alkoxycarbonyl)spiro[4,5]decan-3-oner samt fremgangsmåde og mellemprodukt til fremstilling deraf | |
| CZ286450B6 (en) | Process for preparing o-aminophenylcyclopropyl ketone | |
| NO874036L (no) | Fremstilling av 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazin-1-okxyd og azapropazon. | |
| US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
| TW202019872A (zh) | 稠合三環γ-胺基酸衍生物的製備方法及其中間體 | |
| EP1945605B1 (en) | Process for preparing substituted anisidines | |
| Fanta | Some 5-Substituted Derivatives of Ethyl 2-Methylnicotinate1 | |
| EP3957641B1 (en) | Method for preparing naldemedine | |
| NO853751L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av 8-halogen-5,6-dialkoksyk inazolin-2,4-dioner og deres salter. | |
| US2644817A (en) | 1-glycosido-5, 6 dimethyl benzimidazoles and process therefor | |
| CA2705512A1 (en) | Process | |
| Van Allan et al. | Reactions of 4‐methoxypyrylium salts with secondary amines | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| GB2183667A (en) | Synthesis of naphthalimide derivatives | |
| HU199414B (en) | Process for producing substituted indolinone derivatives | |
| NO312593B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av et deoksyuridinderivat | |
| WO1987004432A1 (en) | Preparation of 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide and azapropazone | |
| NO792908L (no) | 9,10-dihydro-9.10-metanoantracenderivat egnet som utgangsmaterial for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, samt fremgangsmaate for fremstilling av dette derivat | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона |