NO873920L - Anvendelse av garvestoffer og/eller klorogensyre samt naerings-, nytelses- og/eller legemidler med garvestoff- og/eller klorogensyretilsats. - Google Patents

Description

Det er kjent at ulcera duodeni, ulcera ventriculi og andre mageslimhinnelesJoner, som ofte er stress- og/eller medika-mentinduserte, kan føre til livstruende blødninger eller perforeringer.

Videre er det kjent at forskjellige nærings-, nytelses- og spesielt legemidler irriterer mageslimhinnen og i høyere konsentrasjoner også angriper denne, slik at det også her kan komme til sårdannelse og blødninger. Nytelsesmidler som irriterer megeslimhinnen er eksempelvis alkohol og sterkt brent kaffe. Irritasjonen beror ofte på en stimulering av magesyresekresjonen. Bestemte legemiddelgrupper, f.eks. ikke-steroidale antireumatika (NSAID) oppviser et definert bivirkningsspektrum, hvorav uønskede gastrointestinale effekter (f.eks. mageslimhinnelesJoner, som kan føre til blødning, hhv. perforering) står i forgrunnen. Følgelig er det observert at acetylsalisylsyre kan føre til mageblød-ninger; det samme gjelder også for de øvrige NSAID, som f.eks. indometacin (se R. Brunn et al., Fortschritte der Medizin 100 (36), 16561 til 168 (1982)). Behandling med acetylsyre og andre legemidler fra gruppen av NSAID er belastet med en definert risiko, slik at før anvendelse av disse medikamentene må deres terapeutiske nytte avveies mot den ledsagende risiko.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveie-bringe et middel hvorved mageslimhinnen kan beskyttes mot utvikling av sårdannelse på en slik måte at nærings-, nytelses- og/eller legemidler som er skaldelige for mageslimhinnen kan administreres uten forstyrrende bivirkninger og livstruende blødninger og perforeringer.

Det er funnet at denne oppgaven lar seg løse ved at isolert klorogensyre eller dens fysiologisk tålbare derivater anvendes for reduksjon av magesyresekresjonen og/eller for beskyttelse -av mageslimhinnen. Spesielt tjener de nevnte midlene til beskyttelse av mageslimhinnen overfor nærings-, nytelses- og/eller legemidler som er kjent for å skade mageslimhinnen, hhv. å kunne stimulere magesyresekresjonen. Ifølge oppfinnelsen anvendes klorogensyren før eller samtidig med de nevnte midlene.

Innenfor rammen av oppfinnelsen forstås under 4ilorogensyre mono- og dikaffeoylkinasyrene samt deres blandinger. Spesielt foretrukne er 3-, 4- og 5-kaffeoylkinasyren, hhv. deres blandinger. Syrene kan anvendes som frie syrer eller i form av fysiologisk tålbare derivater, spesielt salter eller estere. De nevnte derivatene kan finne anvendelse istedenfor de frie syrene, i det syrene settes fri fra disse i sterkt surt magemiljø.

Klorogensyre er en forbindelse som forekommer i tallrike planter, eksempelvis i grønne kaffebønner, og som ble isolert i 1920 av Freudenberg, forbindelsens struktur er oppklart og den er senere også syntetisert (se Merck Index, 10. opplag, nr. 2112). Fra en publikasjon av V. Istudor et al., Farmacia 29, 41 til 48 (1981) er det kjent at ekstrakt som kan oppnås fra Calendulae flores kan finne anvendelse som magete for behandling av mage- og tolvfIngertarmssår. Det rapporteres at ekstraktet bl.a. inneholder alantoin, kaffeinsyre og polyfenolderivater, derunder klorogensyre. Om klorogensyren sies det at den er et koleretikum eller kolagogum. Det formodes en synergisme mellom de forskjellige bestanddelene av det undersøkte ekstraktet.

I monografien "Kaffee" av Hans Gerhard Maier, Berlin og Hamburg 1981, side 80, angis under avsnittet: Oversikt over tidligere undersøkelser viser at klorogensyre bevirker en sekresjonsøkning i magen.

Det er imidlertid nå overraskende funnet at klorogensyre som rent stoff oppviser en beskyttende virkning på mageslimhinnen. Dette skyldes åpenbart at det under innvirkning av klorogensyre dannes en beskyttelsesfirlm på overflaten som beskytter mageslimhinnen. Samtidig avtar den stimulerte magesyresekresjonen. Muligens skyldes disse virkningene en astringerende,hhv. garvende, virkning av klorogensyre, tilsvarende som for garvestoffene.

Klorogensyre er følgelig i stand til å beskytte mageslimhinnen mot aggresive, hhv. syresekresjonsstimulerende nærings-, nytelses- og legemidler. Som det kunne observeres gastroskopisk danner midlene ifølge oppfinnelsen umiddelbart etter kontakt med slimhinnen en hvit- og nettaktig besjiktning som virker som en beskyttelsesfilm. Ved tilførsel av 10% alkohol som irritasjonsmiddel viser det seg i området som er beskyttet på denne måten ingen forandring, mens den ubehandlede mageslimhinnen oppviser en patologisk rødfarging. Liknende forsøk med acetylsalisylsyre gir også en virksom beskyttelse av mageslimhinnen ved samtidig forhindring av de fryktede blødningene som ellers ofte opptrer ved tilførsel av acetylsalisylsyre og de øvrige NSAID alene.

For anvendelse ifølge oppfinnelsen prepareres garvestoffene, hhv. klorogensyren, fortrinnsvis på en slik måte at en frigivelse først foregår i magen. Dette kan foregå på i og for seg kjent måte, ved at man ved fremstillingen av tab-letter anvender en besjiktning som først løses opp i surt magemiljø. Administreringen av midlet kan enten foregå før eller fortrinnsvis samtidig med administreringen det midlet mot hvilket mageslimhinnen skal beskyttes. Hva angår nærings- eller nytelsesmidler dreier det seg om midler som i utgangspunktet praktisk talt ikke inneholder klorogensyre, hhv. bare en liten mengde av dette, men som ved tilsats ifølge oppfinnelsen kan overføres til en magevennligere form.

Spesiell betydning har oppfinnelsen i forbindelse med legemiddel-virkestoffer som skader mageslimhinnen i en lsik grad at sår eller blødninger kan oppstå. Et spesielt problem utgjør i denne forbindelse acetylsalisylsyre og de øvrige NSAID, som av mange pasienter må inntas regelmessig som analetikum, hhv. antireumatikum, og som da kan føre tild e omtalte bivirkningene i magekanalen. Ved anvendelse av et kombinasjonspreparat av acetylsalisylsyre eller de andre NSAID med garvestoffer og/eller klorogensyre i en admini-streringsform som setter de virksomme stoffene fri i magesaften kan mageslimhinnen virksomt beskyttes med: det resul-tatet at ingen mageslimhinnelesjoner hhv. blødninger lenger observeres.

Ved en spesielt gunstig administreingsform, f.eks. i form av en kjerne/skall-tablett med det virksomme stoffet som kjerne og klorogensyren i det ytre skallet, frigis først klorogensyren og deretter det virksomme stoffet.

I for høy dosering kan klorogensyren ha uønskede bivirkninger, spesielt fremkalle fordøyelsesforstyrrelser med brekninger og betennelsesti 1 stander. Det er følgelig nødvendig å velge doseringen så lav at slike symptomer ikke opptrer. Tilsatsen ifølge oppfinnelsen fører til den ønskede virkningen uten at slike uønskede bivirkninger opptrer.

De etterfølgende sammenligningseksemplene skal tjene til en ytterligere beskrivelse av oppfinnelsen, i disse ble kaffe anvendt som en modell for nytelsesmiddel som stimulerer magesyresekresjonen og irriterer mageslimhinnen. Kaffeprøve nr. 1 oppviste bare det tilstedeværende restinnholdet av klorogensyre som finnes i brent kaffe etter brenningen, mens de øvrige kaffesortene ifølge oppfinnelsen fikk en tilsats av klorogensyre.

Fysiologiske forsøk

I en forsøksrekke ble innvirkningen av kaffeprøvene 1 til 5 på den menneskelige magesyresekresjonen undersøkt. Prøvene adskilte seg fra hverandre bare i klorogensyreinnhold som angitt i tabell 1. Hver forsøksperson fikk ca. 250 ml av de forskjellige kaffesortene randomisert i dobbeltblind-"crossover"-anordning. Forsøkspersonene var sunne personer av hannkjønn og hunkjønn i alder mellom 19 og 35 år. Etter en 12 timers fasteperiode hie det om morgenen lagt inn ennaso-gastrlsonde hos forøkspersonene, ved hjelp av denne ble det først tatt ut magesaft kvantitativt ved tidspunktet tø. I de følgende 60 minuttene tq_^q hie det for bestemmelse av den basale syresekresjonen tatt ut nydannet magesaft med intervaller på 15 minutter. På 5 forskjellige undersøkelses-dager, som lå minst 2 dager fra hverandre, fikk forsøks-personene 250 ml av kaffeprøvene 1 til 5. Før forsøks-personene inntok de forskjelige kaffeprøvene i løpet av 10 minutter foregikk først tilbakeføringen av den ved tidspunkt 0 uttatte magesaften. I det 10. og 30. minuttet etter begynnelsen av kaffedrikkingen ble det ved hjelp av sonden tatt ut 5 ml magesaft. Mellom det 30. og 150. minuttet ble det så Igjen med intervaller på 15 minutter foretatt en kvantitativ uttakning av magesaften. I disse prøvene ble den titrerbare syren bestemt ved 0,ln NaOH, i tabell 2 er de fundne verdiene angitt i ml NaOH. Volumene av den uttatte magesaften er angitt i tabell 2 i ml.

For den sammenlignende vurderingen av resultatene ble perioden t(jQ_150 anvendt, i det det er kjent at de første 60 minuttene etter næringsinntak er overlagret med forskjellige andre effekter. De fundne verdiene ble oppnådd ved intra-individuell vurdering, hvorved spredningen for middelverdien kan beregnes ved hjelp av følgende ligning:

Kaffeprøvene nr. 1 til 5 oppviste en identisk brenningsgrad, men inneholdt økende mengde klorogensyre. Som de oppnådde resultatene i tabell 2 viser fører kaffe 1 til til den høyeste syrestimuleringen, med økende klorogensyreinnhold avtar magesyresekresjonen signifikant. Også volumsekresjonen avtar i rekkefølgen for kaffesortene 1 til 5. Innvirkningen av klorogensyre på reduseringen av den ved kaffe-brennstoffer stimulerte menneskelige magesyresekresjonen er åpenbar.

Claims (8)

1. Anvendelse av isolert klorogensyre, hhv. dens -fysiologiske tålhare derivater, før eller samtidig med administrering av de magesyresekresjonsstimulerende og/eller mageslimhinne-irriterende eller angripende nærings-, nytelses- og/eller legemidlene som middel for reduksjon av magesyresekresjonen og/eller for beskyttelse av mageslimhinnen.

2. Nærings-, nytelses- eller legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en tilsats av en mengde av klorogensyre som reduserer magesyresekresjonen og/eller beskytter mageslimhinnen.

3. Middel ifølge krav 2, karakterisert ved at det inneholder fysiologisk tålbare derivater av klorogensyre .

4 . Middel ifølge krav 2 eller 3., karakterisert ved at det inneholder tiisatsstoffene i en virksom, men ikke skadelig dose.

5 . Middel ifølge et av kravene 2 til 4, karakterisert ved ved at det inneholder et ikke-steroidalt antiraumatikum som legemiddelvirkestoff.

6. Middel ifølge et av kravene 2 til 5, karakterisert ved ved at det inneholder acetylsalisylsyre som legemiddelvirkestoff.

7. Legemiddel ifølge et av kravene 2 til 6, karakterisert ved at det foreligger I form av en oral administrerbar tablett som i kjerne inneholder legemiddel-virkestoffet og i skallet klorogensyren.

8. Legemiddel ifølge et av kravene 2 til 7, karakterisert ved at det foreligger i form av en oral administrerbar tablett som oppviser en besjiktning som først løser seg opp i surt magemiljø.