NO855138L - Fremgangsmaate for fremstilling av benzosyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av benzosyrederivater.Info
- Publication number
- NO855138L NO855138L NO855138A NO855138A NO855138L NO 855138 L NO855138 L NO 855138L NO 855138 A NO855138 A NO 855138A NO 855138 A NO855138 A NO 855138A NO 855138 L NO855138 L NO 855138L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- reaction
- approx
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 114
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 56
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 11
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- -1 benzyloxymethyl Chemical group 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C=CC(C(C)=O)=C1O QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVJXKAMRMSSYMM-UHFFFAOYSA-N [6-acetyl-3-(3-bromopropoxy)-2-propylphenyl] acetate Chemical compound CCCC1=C(OCCCBr)C=CC(C(C)=O)=C1OC(C)=O JVJXKAMRMSSYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCBr DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYGOQQDDXGVXRW-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 3-bromo-4-(3-chloropropoxy)benzoate Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCCl)=CC=C1C(=O)OCCN1CCOCC1 WYGOQQDDXGVXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLLQYWLYRBLQGD-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 3-bromo-4-(3-chloropropoxy)benzoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C(Br)=C1 SLLQYWLYRBLQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHZJOMPRLPBDHG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 XHZJOMPRLPBDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUMUZSFZLNQVDV-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-acetyloxy-3-bromobenzoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(Br)=C1 UUMUZSFZLNQVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYCJNVJTRDRHRM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(3-chloropropoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C(Br)=C1 IYCJNVJTRDRHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTMHAOCAJROQF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1Br UOTMHAOCAJROQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGQHBWNTRVUICJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyloxy-3-bromobenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br RGQHBWNTRVUICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical class [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJFBOBYGSBBDQE-UHFFFAOYSA-N [6-acetyl-3-(3-chloropropoxy)-2-propylphenyl] acetate Chemical compound CCCC1=C(OCCCCl)C=CC(C(C)=O)=C1OC(C)=O NJFBOBYGSBBDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVJYBTXYALTARA-UHFFFAOYSA-N [6-acetyl-3-[3-(2-bromo-4-formylphenoxy)propoxy]-2-propylphenyl] acetate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1Br DVJYBTXYALTARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJDKEBNLXLHLIL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(3-chloropropoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C(Br)=C1 GJDKEBNLXLHLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Chemical class 0.000 description 2
- VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag].[Ag] VFWRGKJLLYDFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IQDLTMWWUTVIDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 IQDLTMWWUTVIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQVNPOTWDPGWPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1Br UQVNPOTWDPGWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSCTUSBPNSVXRW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl 3-bromo-4-(3-chloropropoxy)benzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C(Br)=C1 HSCTUSBPNSVXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWVYSVKKCFJSHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN2CCN(C)CC2)C=C1Br BWVYSVKKCFJSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWRYFMNHFFETPE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 3-bromo-4-(3-chloropropoxy)benzoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C(Br)=C1 JWRYFMNHFFETPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDSEYGQCOWQPU-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1Br AVDSEYGQCOWQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBGNPJAVVUQNJ-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN2CCOCC2)C=C1Br MXBGNPJAVVUQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEUNVDVSHBDVPL-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethyl 3-bromo-4-(3-chloropropoxy)benzoate Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCCl)=CC=C1C(=O)OCCN1CCCC1 HEUNVDVSHBDVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVWJEMLYCGGOW-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN2CCCC2)C=C1Br JUVWJEMLYCGGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTZHQHOMSQLOZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 3-bromo-2-hydroxybenzoate Chemical compound CN(C)CCCOC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1O VXTZHQHOMSQLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEURIEYHGZAIQN-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCCN(C)C)C=C1Br ZEURIEYHGZAIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPNBYUHOQBHOLD-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCCN(C)C)C=C1Br CPNBYUHOQBHOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJUESFODCCDEF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(C(=O)OCCCCN(C)C)C=C1Br VKJUESFODCCDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMJGZSVVBKMLX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-acetyl-3-acetyloxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3-bromobenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(OC(C)=O)C(CCC)=C1OCCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br VEMJGZSVVBKMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANQVKHGDALCPFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]acetate Chemical compound C1=C2NC(CC(=O)OCC)=NC2=CC=C1N1CCN(C)CC1 ANQVKHGDALCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-FRFVZSDQSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-FRFVZSDQSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid hydrochloride Chemical compound Cl.OS(O)(=O)=O FZUJWWOKDIGOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical class CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av benzosyrederivater som viser en antagonistisk virkning på det langsomt reagerende stoffet for anafylakse (SRS-A), som er en gruppe kjemiske formidlere som induserer en kontraksjon av bronkialmusklene eller andre glatte muskler, og bl.a. er nyttige som anti-astmamidler.
Som forbindelser som viser en antagonistisk virkning på SRS-A, kan nevnes forbindelsene beskrevet i britisk publisert patentsøknad nr. 1.384.530, europeisk publisert patentsøknad nr. 28.063 og europeisk publisert patentsøknad nr. 80.371.
Imidlertid er den antagonistiske virkningen av disse forbindelsene på SRS-A som spesifikt er beskrevet i arbeidseksemplene i den britiske publiserte patentsøknaden nr. 1.384.530 og den europeiske publiserte patentsøknaden nr. 28.063, ikke tilfredsstillende, og en forbedring av virkningen er ønsket. Når det gjelder forbindelsene beskrevet i den europeiske publiserte patentsøknaden nr. 80.371, er en forbedring i den orale absorberbarheten og en forlengelse av virkningsvarigheten ønskelig.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er det gjennomført forsknings-arbeid med det mål for øyet å oppnå en forbindelse som har en tilfredsstillende antagonistisk virkning på SRS-A, og det er funnet at en viss gruppe benzosyrederivater oppfyller dette ønske, og det er videre funnet en fremgangsmåte for fremstilling av benzosyrederivatene med industrielle fordeler. Disse funnene ble etterfulgt av ytterligere studier hvorpå foreliggende oppfinnelse bygges. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse
(1) en fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor; R<*>er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom, som innbefatter at en forbindelse av formelen: 1 hvor Ri og X har de ovenfor angitte betydninger, underkastes oksydasjon, (2) en fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor Ri og X har de ovenfor angitte betydninger, R^ er en karboksylgruppe som kan være beskyttet av en gruppe av formelen:
(hvor n er et helt tall fra 2 til 4, R^ og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og R^ og R^, sammen med nabonitrogenatomet, kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring), som innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, og Y er en gruppe som
avspaltes når kondensasjon gjennomføres, og en forbindelse av formelen:
hvor R<2>er en beskyttet karboksylgruppe og X har den ovenfor angitte betydning, underkastes kondensasjon, og deretter underkastes den fremstilte forbindelsen en reaksjon for fjernelse av beskyttelsesgruppen, om nødvendig,
(3) fremgangsmåte for fremstilling av benzosyrederivat av formelen:
hvor n, R<4>, R<5>og X har de ovenfor angitte betydninger, som innbefatter at en forbindelse av formelen: og en forbindelse av formelen: hvor n, R<4>, R<5>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, underkastes kondensasjon, og (4) en fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat (III) som innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og en forbindelse av formelen:
hvor n, R<4>, R<5>og X har de ovenfor angitte betydninger, underkastes kondensasjon.
I formlene ovenfor foretrekkes, som lavere alkylgrupper representert ved R<1>, grupper som inneholder 1 til 3 karbonatomer, eksempler er metyl, etyl, n-propyl og isopropyl, og spesielt foretrukne er metyl og etyl.
I formlene ovenfor er beskyttelsesgruppen i den beskyttede karboksylgruppen representert ved R<2>, og den i karboksylgruppen som kan beskyttes representert ved R, er vist ved R<6>, og er eksemplifisert ved en gruppe
(hvor n, R<4>og R^ har de ovenfor angitte betydninger), tetrahydropyranyl, t-butyl, trityl, benzyl, benzyloksymetyl og fenacyl.
I formlene ovenfor foretrekkes som den lavere alkylgruppen representert ved R<4>og R<5>, grupper som inneholder 1 til 3 karbonatomer, eksempler er metyl, etyl, n-propyl og isopropyl. Den fem- eller seks-leddede heterocykliske gruppen er en gruppe som inneholder ett oksygenatom eller 1 eller 2 nitrogenatomer, eksempler er morfolino, piperazino, piperidino eller pyrrolidino.
Disse heterocykiliske gruppene kan eventuelt ha en, to eller tre substitu-enter som kan eksemplifiseres ved Cj_3-lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, n-propyl og isopropyl), Cj_3-lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy og propoksy), Ci_3-acyl (f.eks. formyl, acetyl og propionyl) og halogen (f.eks. klor, brom, jod og fluor).
Halogenatomet representert ved X er f.eks. brom, klor, fluor og jod.
Gruppen representert ved symbolet Y, som avspaltes når kondensasjonen gjennomføres, er f.eks. halogen (f.eks. klor, brom og jod), p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er
henholdsvis plassert fortrinnsvis i para-posisjon, og X er fortrinnsvis plassert i orto-posisjon.
Reagensen som anvendes for reaksjonen for å oppnå forbindelsen (I) ved å underkaste forbindelsen (IV) oksydasjon, kan eksemplifiseres ved kaliumpermanganat, kromsyre, hydrogenperoksyd, sølv-(I)-oksyd, sølv-(II)-oksyd eller oksygen. I reaksjonen anvendes 1 til 4 ekvivalenter av et oksydasjonsmiddel til en ekvivalent av forbindelsen (IV). Oppløsnings - midlet som anvendes, er et konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel, spesielt eksemplifisert ved eddiksyre, aceton, benzen, acetonitril eller blandinger derav. Avhengig av det aktuelle tilfelle, kan reaksjonen gjennomføres ved en to-fasereaksjon med vann. Reaksjonstemperaturen er normalt ca. 0 til 200°C, fortrinnsvis ca. 0 til 50"C og mer fortrinnsvis rundt romtemperatur, selv om den kan velges fra romtemperatur til kokepunktet for oppløsningsmidlet som anvendes. Reaksjonstiden avhenger av oksydasjonsmidlet som benyttes og er fortrinnsvis ca. 0,5 til 5 timer.
I de respektive kondensasjonene mellom forbindelsene (V) og (VI), forbindelsene (VII) og (VIII), og forbindelsene (IX) og (VF), anvendes vanligvis ca. 0,5 til 2 ekvivalenter av hver av forbindelsene (VI), (VIII) og (VI') til en ekvivalent av hver av forbindelsene (V), (VII) og (IX). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base som f.eks. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, pyridin og 4-dimetylaminopyridin. For gjennomføring av reaksjonen under mildere betingelser og med bedre utbytte, er det foretrukket å tilsette kaliumjodid eller natriumjodid i en mengde som varierer fra katalytisk mengde til ca. ekvimolar mengde. For reaksjonen anvendes et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturen varierer fra ca.
50 °C til ca. 150 °C, og reaksjonstiden er ca. 1 til 6 timer.
Når beskyttelsesgruppen i den beskyttede karboksylgruppen i forbindelsen oppnådd ved kondensasjon av forbindelsene (V) og (VI) er en annen enn gruppen
, fjernes beskyttelsesgruppen om nødvendig.
I reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (II) hvor R-3 er en karboksylgruppe ved fjernelse av den beskyttende gruppen R<6>, varierer betingelsene for fjernelse av R<6>med typen av beskyttelsesgruppen R<6>. Når f.eks. R<6>er en tetrahydropyranylgruppe, gjennomføres reaksjonen f.eks. i tetrahydrofuran-vann eller eddiksyre i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre, p-toluensulfonsyre, osv., ved ca. 0 til 150°C, fortrinnsvis ca. 0 til 50 °C, mer fortrinnsvis rundt romtemperatur i ca. 30 minutter til 5 timer. Når R° er benzylok sym etyl eller fenacyl, kan reaksjonen gjennom-føres ved hjelp av katalytisk reduksjon ved f.eks. å benytte palladium som katalysator ved ca. 0 til 150"C, mer fortrinnsvis omkring romtemperatur i ca. 1 til 10 timer. Når R<6>er t-butyl eller trityl, kan reaksjonen gjennomføres i nærvær av en syre, f.eks. saltsyre, trifluor-eddiksyre, maursyre, p-toluensulfonsyre, osv., ved temperaturer på ca. 0 til 150° C, ' fortrinnsvis varierende fra isavkjølingstemperatur (ca; 0 til 5°C) til ca. 50°C i 1 til 5 timer.
Forbindelsen (I) fremstilles også ved å underkaste en forbindelse av formelen:
hvor Ri og X har de ovenfor angitte betydninger, en oksydasjon.
Reagensen som anvendes for reaksjonen er f.eks. kaliumpermanganat, sølv-(I)-oksyd eller nikkelperoksyd. I reaksjonen anvendes ca. 1 til 4 ekvivalenter av et oksydasjonsmiddel til 1 ekvivalent av forbindelsen (XXIII). Oppløsningsmidlet som anvendes er et konvensjonelt organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. eddiksyre, aceton, benzen, acetonitril, vann eller en blanding derav. Avhengig av det aktuelle tilfelle kan reaksjonen gjennomføres ved en to-fase reaksjon med vann. Reaksjonstemperaturen er normalt ca. 0 til 150 "C og ligger fortrinnsvis rundt romtemperatur, selvom den kan velges blant temperaturer som varierer fra romtemperatur til kokepunktet for oppløsningsmiddel som benyttes. Reaksjonstiden avhenger av oksydasjonsmidlet som anvendes og er fortrinnsvis ca. 0,5 til 5 timer.
Forbindelsen (XXIII) fremstilles ved å omsette forbindelse (V) med en forbindelse av formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonsbetingelsene og reagensene som anvendes i denne reaksjonen er de samme som anvendt ved fremstillingen av forbindelse (IV), som beskrives nedenfor.
Forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor kan utvinnes fra reaksjonsblandingen og renses ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, f.eks. rekrystallisasjon eller kromatografi.
I hvert reaksjonstrinn kan utgangsforbindelsen benyttes i form av et salt, og sluttproduktet kan utvinnes i form av et salt. Som foretrukne salter for utgangsforbindelsene så vel som sluttproduktene ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, foretrekkes farmakologisk akseptable salter, som eksempler kan nevnes et alkalimetallsalt, så som natriumsalt eller kaliumsalt, og et uorganisk eller organisk syresalt, så som hydrogenkloridsulfat, fosfat, fumarat, maleat eller oksalat.
Utgangsforbindelsen (IV) ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved å la en utgangsforbindelse (V) som skal beskrives senere, reagere med en forbindelse av formelen:
hvor X har den ovenfor angitte betydning, under betingelser som er analoge betingelsene anvendt ved fremstillingen av forbindelsene (II) og
(HD.
Utgangsforbindelsen (V) kan fremstilles ved å la en kjent forbindelse (IX) reagere med et acyleringsmiddel av formelen:
[hvor R<*>har den ovenfor angitte betydning og Z står for en gruppe som avspaltes ved acyleringen ]. Den avspaltbare gruppen angitt ved symbolet Z kan eksemplifiseres ved en acyloksygruppe så som acetoksy eller propionyloksy, og et halogenatom, så som klor eller brom.
I reaksjonen for fremstilling av en forbindelse (V) ved å la en forbindelse (IX) reagere med et acyleringsmiddel (XI), anvendes ca. 2 til 30 ekvivalenter av acyleringsmidlet (XI) til en ekvivalent av forbindelsen
(IX). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. pyridin, 4-dimetylaminopyridin og trietylamin. Oppløsningsmidlet som anvendes er f.eks. kloroform, diklormetan, dimetylformamid, tetrahydro-f uran og dioksan, og generelt anvendes et overskuddsvolum av pyridin slik at dette også spiller rollen som et oppløsningsmiddel.
Utgangsforbindelsen (VIII) kan fremstilles ved følgende reaksjonstrinn.
En forbindelse (XIV) kan fremstilles ved å la en forbindelse av formelen (XII) [hvor X har den ovenfor angitte betydning og R^ står for en lavere alkyl, f.eks. metyl eller etyl] reagere med en forbindelse av formelen:
[hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og de to Y'ene kan være like
eller forskjellige]. Som betingelser for reaksjonen ovenfor, anvendes betingelsene for fremstilling av en forbindelse (III) fra forbindelser (VII) og (VIII) eller fra forbindelser (IX) og (VI'). En forbindelse (XIV) kan overføres til en forbindelse (XV) ved hydrolyse. Hydrolysen gjennomføres vanligvis under alkaliske betingelser, og et overskudd av f.eks. natrium -
hydroksyd eller kaliumhydroksyd anvendes, og som oppløsningsmiddel anvendes vandig metanol eller vandig etanol. Vanligvis varierer reak-
sjonstemperaturen fra romtemperatur til . kokepunktet €or .■ oppløsnings-midlet og reaksjonstiden varierer fra 0,5 til 5 timer. Deretter overføres forbindelsen (XV) til et reaktivt derivat, som får reagere med en forbindelse av formelen: hvor R<4>, R<5>og n har de ovenfor angitte betydninger, eller en forbindelse (XV) eller dens salt får reagere med en forbindelse av formelen:
hvor R<4>, R<5>og n har de ovenfor angitte betydninger, og T står for en gruppe som avspaltes ved esterifiseringen, slik at man får en forbindelse av formelen (VIII).
Det reaktive derivatet av en forbindelse (XV) er f.eks. et syrehalogenid, hvori halogenatomet f.eks. er klor, brom eller jod.
Gruppen som avspaltes ved esterifiseringen, representert ved symbolet T, er f.eks. halogen (f.eks. klor, brom og jod), en p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- og hydroksylgruppe.
Når det reaktive derivatet av en forbindelse (XV) er et syrehalogenid, kan det oppnås ved å la forbindelsen (XV) eller et salt derav reagere med et halogeneringsmiddel.
Halogeneringsmidlet som anvendes når en forbindelse (XV) eller et salt derav underkastes halogenering, kan eksemplifiseres ved tionylklorid, fosforylklorid, tionylbromid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoksy-klorid og fosfortribromid. Forbindelsen (XV) eller et salt derav, får reagere med halogeneringsmidlet i et oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform, diklormetan, tetrakloretan, tetrahydrofuran eller dioksan ved ca. 80 til 120°C i ca. 0,5 til 12 timer...
I reaksjonen mellom et syrehalogenid av forbindelsen (XV) og en forbindelse (XVI) anvendes ca. 1 til 3 ekvivalenter av sistnevnte til 1 mol av syrehalogenidet. Oppløsningsmidlet som anvendes er f.eks. aceton, kloroform, diklormetan, dimetylformamid, tetrahydrofuran og dioksan. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin og dimetylanilin. Reaksjonstemperaturen varierer i området fra ca. 15"C til 80°C, og reaksjonstiden er ca. 1
til 10 timer.
I prosessen hvor forbindelsen (XV) eller dens salt får reagere med forbindelsen (XVII), når forbindelsen (XVII) hvor symbolet T står for halogen eller p-toluensuylfonyloksy eller metansulfonyloksy anvendes for estrifiseringen, anvendes salter av forbindelsen (XV) eksemplifisert ved salter av natrium, kalium, sølv og tributylammonium, og ca. 1 til 10 ekvivalenter av forbindelsen (XVII) anvendes til en ekvivalent av forbindelsen (XV). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, pyridin, dimetylanilin og 4-dimetylaminopyridin. Oppløsningsmidlet for denne reaksjonen er eksemplifisert ved dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran og dioksan. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra ca. 100 °C
til 150 "C, og reaksjonstiden er ca. 1 til 6 timer. Utgangsforbindelsen (VI) [som innbefatter forbindelse (VI')] kan fremstilles ved følgende reaksjonstrinn.
En forbindelse av formelen (XVIII) [hvor X har den ovenfor angitte betydning ] underkastes acylering slik at man får en forbindelse representert ved formelen (XIX) [hvor X og R<*>har de ovenfor angitte betydninger], Acyleringen gjennomføres ved å anvende .• et syreanhydrid under reaksjonsbetingelser som innbefatter en reaksjonstid analog den som er angitt for fremstilling av forbindelsen (V).
Når beskyttelsesgruppen R° er en gruppe av formelen
, overføres forbindelsen (XIX) til et syrehalogenid,
og syrehalogenidet omsettes med et alkoholderivat av beskyttelsesgruppen slik at man får en forbindelse av formelen (XX), Reaksjonsbetingelsene for overføring av en forbindelse (XIX) til et syrehalogenid er eksemplifisert ved betingelsene for fremstilling av et syrehalogenid fra forbindelsen (XV).
Som alkoholderivatet av beskyttelsesgruppen som anvendes i den ovenfor nevnte reaksjonen, kan nevnes en forbindelse (XXI) av formelen:
hvor R<6>har den ovenfor angitte betydning. For reaksjonen mellom det ovenfor nevnte syrehalogenidet og alkoholderivatet (XXI), anvendes ca. 1 til 4 ekvivalenter av sistnevnte til en ekvivalent av førstnevnte. Oppløs-ningsmidlet som anvendes er f.eks. aceton, kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, osv. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en base. Basen er f.eks. trietylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, dimetylanilin, osv. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra ca. 15 til 80°C, og reaksjonstiden ligger i området fra ca. 1 til 10 timer. Videre fremstilles forbindelsen (XX) ved å omsette forbindelsen (XIX) med et halogenid av beskyttelsesgruppen.
Som et foretrukket eksempel på halogenidet av beskyttelsesgruppen, kan nevnes en forbindelse av formelen:
hvor Z er et halogenatom og R° har den ovenfor angitte betydning. Halogenatomet vist ved Z er f.eks. klor, brom, jod, osv. i
Mengden av forbindelsen (XXII) i reaksjonen ovenfor er ca. 1 til-4 ekvivalenter til en ekvivalent av forbindelsen (XIX).Reaksjonen gjennom-føres fortrinnsvis i nærvær av en base som f.eks. trietylamin. pyridin, dimetylanilin, osv. For reaksjonen anvendes et oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, heksametylfosfortriamid, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, osv. Reaksjonstemperaturen ligger i området fra ca. 70 til 150 °C, og reaksjonstiden er ca. 1 til 6 timer.
I reaksjonen for fremstilling av forbindelsen (XX) hvor beskyttelsesgruppen R<6>i den beskyttede karboksylgruppen R<2>er tetrahydropyranyl, t-butyryl, trityl, benzyl, benzyloksymetyl eller fenacyl, varierer reaksjonsbetingelsene for fremstilling av forbindelsen (XX) med typen av beskyttelsesgruppe.
I den nevnte reaksjonen, hvor R° f.eks. er en tetrahydropyranylgruppe, anvendes dihydropyran i ca. 1 til 5 ekvivalenter til en ekvivalent av forbindelsen (XIX), og reaksjonen får forløpe ved temperaturer i området fra temperaturene fra isavkjøling til romtemperatur i nærvær av en katalytisk mengde av en syre i ca. 10 minutter til 5 timer slik at man får forbindelsen (XX). Oppløsningsmidlet som anvendes er f.eks. diklormetan, kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, osv., og syren er f.eks. p-toluensulfonsyre, svovelsyre, osv.
Når R<6>er en benzylgruppe eller t-butylgruppe, overføres en forbindelse (II') til et syrehalogenid ved en reaksjon analog den ovenfor nevnte prosessen for fremstilling av et syrehalogenid, deretter får syrehalogenidet reagere med benzylalkohol eller t-butylalkohol slik at man får forbindelsen (XX).
Når R° er en tritylgruppe eller benzyloksymetylgruppe, overføres en forbindelse (XIX) først til et salt av natrium, kalium eller sølv, osv., og saltet får reagere med f.eks. tritylbromid eller benzyloksymetylklorid slik at man får forbindelsen (XX). Når R° er en fenacylgruppe, får f.eks. benåcylbromid reagere med en forbindelse (XIX) i nærvær av f.eks. trietylamin slik at man får forbindelsen (XX). Oppløsningsmidlet som anvendes for reaksjonen er eksemplifisert ved benzen, heksan, kloroform, diklormetan, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, osv.
For en hvilken som helst av de ovenfor nevnte reaksjonene, kan reaksjonstemperaturen velges fra temperaturene for isavkjøling til kokepunktet for oppløsningsmidler som anvendes, og reaksjonstiden varierer fra ca. 1 til ca. 5 timer.
Forbindelsen (XX) overføres til en forbindelse (VI) ved at den underkastes en reaksjon i vandig ammoniakk, en oppløsning av kaliumkarbonat eller natriumkarbonat i vann, metanol elelr etanol eller en blanding av disse oppløsningene ved en temperatur fra isavkjølingstemperaturen til ca. 50°C i ca. 0,1 til 5 timer.
Sluttproduktene (I), (II) og (III) [heretter forkortet som "forbindelse (I)-(III)"] fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en bemerkelsesverdig antagonistisk virkning på det langsomt reagerende stoffet for anafylakse (SRS-A) som er en kjemisk formidler som induserer kontraksjon av den glatte bronkialmuskelen.
SRS-A produseres ved forskjellige stimuli som f.eks. immunreaksjoner, og er betraktet som en potent formidler av bronchospasmer i øyeblikkelig allergi, så som allergisk astma. SRS-A består av leukotrien C(LTC), leukotrien D(LTD), leukotrien E(LTE), og det er kjent at LTD og LTC er i det vesentlige ekvivalente i aktivitet på den humane bronkialmuskelen og at LTD er overlegen LTD i sammentrekkende effekt på marsvin ileum [S.E. Dahlen et al., Nature 288, 484 (1980); R.A. Lewis et al., Biochemical and Biophysical Research Communication 96, 271 (1980)]. Den antagonistiske virkningen av legemidler mot SRS-A kan undersøkes ved å benytte marsvin ileum [R.A. Appleton et al., Journal of Medicinal Chemistry 20^371 (1977)] og siden SRS-A er en blanding av LTC, LTD, osv., og forholdet mellom dem er ubestemt, er det ønskelig å anvende en syntetisk SRS-A ved undersøkelsen av antagonistisk aktivitet.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse studerte man den antagonistiske virkningen av forbindelse (I) mot SRS-A ved å benytte et syntetisk LTD4på følgende måte, og det ble funnet at mot bronchokonstriksjonen i marsvin grunnet en intravenøs administrering av syntetisk leukotrien D4(LTD4), noen av de fremstilte forbindelsene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen hadde, når de ble administrert oralt 1 time før LTD4-dosering, en bemerkelsesverdig inhiberingseffekt som var overlegen kontrollforbindelsen.
(1) Forsøksmetode
Marsvin av stammen Hartley, både hann- og hunndyr, med legemesvekter på ca. 400 g, ble plassert i grupper på 6-10 individer, og bronchokonstriksjonen grunnet LTD4ble målt ved fremgangsmåten ifølge Konzett-Rossler, [Konzett, H. and Rossler, R.: Naunyn-Schmidebergs Archiv flir Experimentelle Pathologie und Pharmakologie, 195, 71-74 (1940).] Hvert marsvin ble plassert i ryggleie under uretanbedøvelse (1,5 g/kg, intra-peretonealt) og trachea ble snittet og forbundet til en apparatur for kunstig respirasjon, "Rodent Respirator Model 680" [Harvard Apparatus Company, USA] via en kanyle. Grenrøret av denne luftrørskanylen ble koblet til "Bronchospasm Transducer Model 7020" [Ugobasil Biological Research Apparatus, Italia]. Under betingelser på 4 til 7 ml luft pr. slag, 70 slag pr. minutt og et lungefyllingstrykk på 10 cm^O, ble volumet av overstrømmende luft registrert på "Rectigraph-8S" (San-ei Sokki Ltd., Japan) via en transdukter. Etter administrering av gallamin • trietjodid (1 mg/kg, i.v.), ble en oppløsning av LTD4i fysiologisk saltvannsoppløsning (10 ug/kg) administrert intravenøst og bronchokonstriksjonen som derved ble fremkalt, ble registrert i 15 minutter. Forbindelsen ble benyttet suspendert i en 5% oppløsning av gummi arabicum eller oppløst i vann, og administrert oralt i et volum på 0,2 ml pr. 100 g legemesvekt 1 time før LTD4~tilførsel. LTD4ble administrert gjennom en kanyle ført inn i halsvenen. LTD4ble benyttet oppløst i fysiologisk saltvann, som ble tatt fra et forråd lagret i metanol (1 mg/l ml metanol) ved -70'C.
(2) Resultater
<*2>ID50(50% inhiberingsdose): Hver verdi ble beregnet fra relasjonen mellom dosering og inhiberingshastighet for overstrømmende volum (i prosent) fra luftrøret ved tidspunktet når responsen var maksimal, dvs. 30 sekunder etter administreringen av LTD4.
0 Kont roll forbindelse: Forbindelsen beskrevet i beskrivelsen av den
publiserte europeiske patentsøknad nr. 80.371, med formelen:
Den akutte toksisiteten av forbindelse A, forbindelse C eller forbindelse E i mus ble funnet på følgende måte.
(1) Fremgangsmåte
Fem 5-uker gamle hannmus av stammen Jcl:ICR, med vekt ca. 30 g, ble benyttet. Forbindelse A, C eller E ble suspendert i en 5% oppløsning av gummi arabicum og administrert oralt i en mengde på 0,2 ml pr. 10 g kroppsvekt.
(2) Resultater-
Den orale administreringen av forbindelse C eller E i en dose på 2000 mg/kg og av forbindelse A i en dose på 500 mg/kg forårsaket ingen symptomer som kunne tilskrives disse forbindelsene. Obduksjon etter 7 dager avslørte ingen abnormaliteter.
Fra det foregående fremgår det at toksisiteten av forbindelsene (I)-(III) fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, må betraktes som lav.
Det vil følgelig fremgå at forbindelsene (I)-(III) ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige ved behandlingen av sykdommer forårsaket av SRS-A, så som astma, høy feber, kronisk bronkitt, allergiske øyensyk-dommer, allergiske sykdommer i mage og fordøyelseskanal, cardiovasculære forstyrrelser, allergisk dermatitis og andre betennelsessykdommer. F.eks. kan forbindelsene (I)-(III) eller salter derav, som et anti-asmatisk eller anti-inflammatorisk virkemiddel, administreres oralt eller parenteralt til pattedyr (f.eks. mus, rotte, marsvin, menneske) i en daglig dose på ca. 1 til 20 mg/kg.
For oral administrering kan forbindelsene (I)-(III) eller salter derav, settes sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel (f.eks. laktose, stivelse, cellulosederivater, st.earinsyre, magnesiumstearat, sukrose, gelatin, gummi arabicum) og bearbeides til slike doseringsformer som tabletter, kapsler, granulater, pastiller, væsker, sirup, osv. For parenteral administrering kan forbindelsene (I)-(III) eller salter derav, settes sammen med farmakologisk egnede bærere, eksipienter eller fortynningsmidler (f.eks. hvit parafinolje, hydrofile salvebaser, oljeholdige baser, glycerider, polyetylenglukol, osv.) og bearbeides til salver, suppositorier, aerosoler, inhaleringsmidler, injeksjoner, osv. Disse doseformene kan fremstilles ved etablerte farmasøytiske fremgangsmåter.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan forbindelsene (I)-(III) som viser bemerkelsesverdige og utmerkede farmasøytiske virkninger med fordel fremstilles i industriell målestokk.
De følgende referahseeksemplene og eksemplene illustrerer foreliggende oppfinnelse i større detalj.
Referanseeksempel 1
En blanding av 2,4-dihydroksy-3-propylacetofenon (2,7 g), 1,3-dibrom-propan (2,8 ml) og kaliumkarbonat (1,9 g) i aceton (50 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 3 timer. Uoppløselige stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Den resulterende sirupen ble renset ved hjelp av en silikagel-flammekromatografi (kloroform-heksan = 1:1) slik at man fikk 3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propylbromid (2,9 g) som fargeløs og transparent sirup.
NMR(CDC13)S: 0,92(3H,t,J=7Hz), l,30-l,70(2H,m), 2,33(2H,m), 2,54(3H,s), 2,63(2H,t,J=6Hz), 3,60(2H,t,6Hz), 4,18(2H,t,J=6Hz), 6,43(lH,d,J=9Hz), 7,55(lH,d,9Hz).
Referanseeksempel 2
I metylenklorid (30 ml) ble det oppløst 3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propylbromid (2,8 g), trietylamin (6,2 ml) og dimetylaminopyridin (10 mg). Til oppløsningen ble det dråpevis tilsatt eddiksyreanhydrid (4,2 ml) under isavkjøling. Reaksjonen fikk forløpe i 3 timer, hvoretter det ble tilsatt metanol (5 ml). Blandingen fikk stå i 10 minutter. Oppløsnings-midlet ble avdampet slik at man fikk en sirup, denne ble oppløst i kloroform. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket og konsentret. Den resulterende sirupen ble renset ved hjelp av en silikagel-flammekromatografi (kloroform) slik at man fikk 3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propyl-fenoksy)propylbromid (2,7 g) som fargeløs og transparent sirup.
NMR(CDC13)§: 0,93(3H,t,J=7Hz), l,30-l,70(2H,m), 2,36(3H,s), 2,50(3H,s), 2,20~2,70(4H,m), 3,59(2H,t,J=6Hz), 4,29(2H,t,J=6Hz), 6,79(lH,d,J=9Hz), 7,71(lH,d,J=9Hz).
Referanseeksempel 3
En blanding av 3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propylbromid (2,3
g), 3-brom-4-hydroksybenzaldehyd (1,29 g), kaliumjodid (1,07 g) og kaliumkarbonat (0,89 g) ble oppvarmet i dimetylformamid (30 ml) i 70- 80 °C i 1,5 timer under omrøring. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt kloroform (100 ml), og uoppløselige stoffer ble filtrert fra. Filtratet ble vasket med vann, tørket og konsentrert slik at man fikk en brunaktig sirup, denne ble renset ved hjelp av silikagelflammekromatografi. Den rensede sirupen ble triturert med isopropyleter for å bevirke krystallisasjon. Krystallene ble rekrystallisert fra vandig etanol slik at man fikk 4-[3-( 3-ac etok sy-4 -acetyl- 2-pr opyl feno ksy) propoksy ] -3- brombenzaldehyd (2,28 g) som svakt gule krystaller, smp. 120-121 "C.
Referanseeksempel 4
En suspensjon av 4-acetoksy-3-brombenzosyre (1,5 g) i tionylklorid (6 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 1 time, etterfulgt av konsentrasjon til tørrhet. Resten ble oppløst, i toluen og toluenen ble avdampet. Denne fremgangsmåten ble gjennomført to ganger. Det resulterende oljeaktige stoffet ble oppløst i aceton (10 ml), hvortil det dråpevis under isavkjøling ble tilsatt 3-dimetylaminopropanol (0,8 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. De resulterende krystallene ble samlet ved filtrering, ble rekrystallisert fra etanol-eter slik at man fikk 3-dimetylaminopropyl 4-acetoksy-3-brombenzoat • hydrogenklorid (1,8 g) som fargeløse krystaller, smp. 163-167° C.
Referanseeksempel 5
Til en oppløsnining av 3-dimetylaminopropyl 4-acetoksy-3-brombenzoat (380 mg) i metanol (4 ml), ble det tilsatt 2N vandig ammoniakk (0,75 ml). Reaksjonen fikk forløpe ved romtemperatur i 15 minutter, deretter ble oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble krystallisert fra aceton og rekrystallisert fra metanol-eter slik at man fikk 3-dimetylaminopropyl 3-brom-4-hydroksybenzoat • hydrogenklorid (200 mg) som fargeløse krystaller, smp. 186-190° C.
Referanseeksempel 6
(1) I 60 ml diklormetan ble det oppløst 2,591 g 4-acetoksy-3-brombenzo-syre. Etter tilsats av to dråper konsentrert svovelsyre til oppløsningen, ble isobuten innført i blandingen under isavkjøling i 30 minutter. Flasken ble lukket tett og fikk stå 2 dager ved romtemperatur. Nitrogengass ble innført i blandingen for å fjerne isobuten, og resten ble vasket med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, IN saltsyre og deretter vann i den . angitte, rekkefølgen. Resultatet ble tørket med magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning slik at man fikk 2,55 g av brunt oljeformig produkt.
Det oljeformige produktet (1,9 g) ble oppløst i 24 ml etanol, og 9 ml IN natriumhydroksyd ble tilsatt til oppløsningen under omrøring ved romtemperatur. Etter ytterligere omrøring i 1 time, ble pH av blandingen regulert til 7 med eddiksyre. Etanol ble fjernet ved inndampning under redusert trykk, og til resultatet ble det tilsatt vann. pH av blandingen ble regulert til 5 med eddiksyre. Blandingen ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Ekstraktet ble tørket med magnesiumsulfat, og kloroform ble fjernet ved inndampning under redusert trykk. Resultatet ble underkastet resning med flammekromatografi ved anvendelse av silikagel, og rekrystallisert fra heksan slik at man fikk 0,76 g tert-butyl-3-brom-4-hydroksybenzoat som fargeløse nåler, smp. 106-108° C. (2) En blanding av 2,4-dihydroksy-3-propylacetofenon (85,5 g), vannfritt kaliumkarbonat (122 g), aceton (700 ml), og l-brom-3-klorpropan (87 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 8 timer under omrøring, og avkjølt i et isbad. Et uoppløselig materiale ble fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat (150 ml). Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i diklormetan (500 ml). N,N-dimetylaminopyridin (0,5 g) og trietylamin (185 ml) ble tilsatt til den isavkjølte oppløsningen. Deretter ble det til oppløsningen dråpevis tilsatt eddiksyreanhydrid (125 ml) ved 5-10 °C og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Isbadet ble fjernet og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Vann (200 ml) ble tilsatt til oppløsningen slik at temperaturen ble holdt under 20 °C, og blandingen ble omrørt ved ca. 15°C i 15 minutter. Til oppløsningen ble det tilsatt diklormetan (300 ml) og vann (300 ml).
Det separerte diklormetanlaget ble vasket med vann (500 ml), fortynnet saltsyre (500 ml), en mettet oppløsning av natriumklorid i vann (100 ml), i nevnte rekkefølge, og deretter tørket (natriumsulfat). Oppløsningen ble inndampet til tørrhet og resten ble destillert ved anvendelse av "Kugelrohr" (Aldrich, USA) slik at man fikk 3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propylklorid som gul olje (132,5 g). Kokepunkt 160-220° C/1,2-1,5 mmHg.
: NMR (CDCI3) S: 0,92(3H,tJ=7Hz), ca. l,50(2H,m), 2,10-2,65(4H,m), 2,9(3H,s),2,56(3H,s), 3,75(2H,tJ=6Hz), 4,20(2H,t,J=6Hz),6,79(lH,d,J=9Hz), 7,71(lH,dJ=9Hz).
Referanseeksempel 7
En blanding av metyl 3-brom-4-hydroksybenzoat (44 g), aceton (300 ml), kaliumkarbonat (25 g) og 3-brom-l-klorpropan (31 g) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 16 timer. Deretter ble uorganiske salter filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetatester=4:l) slik at man fikk metyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat som krystaller (50 g), smp. 67-68'C.
Referanseeksempel 8
En blanding av metyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (2,8 g), metanol (10 ml) og 2N natriumhydroksyd (5 ml) ble omrørt ved 50-60 °C i 1 time. Deretter ble metanol avdampet, og resten ble surgjort med fortynnet saltsyre. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og deretter oppløst i kloroform. Oppløsningen ble underkastet silikagelkolonnekromatografi. Eluering ble gjennomført med kloroform. Eulatet ble konsentrert. Til konsentratet ble det tilsatt heksan. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering slik at man fikk 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzosyre (2,5 g). Smp. 149-150 °C.
Referanseeksempel 9
En oppløsning av 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzosyre (1,2 g), kloroform
(5 ml) og tionylklorid (1 ml) ble oppvarmet under tilbakestrømning i 1 time. Fra den resulterende blandingen ble oppløsningsmidlet avdampet, og resten ble tørket på natriumhydroksyd og deretter oppløst i aceton (20 ml). Til oppløsningen ble det tilsatt l-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (500 mg), hvortil det ble tilsatt trietylamin (2 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Resulterende bunnfall ble filtrert fra og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (euleringsmiddel: etylacetat) slik at man fikk 2-pyrrolidinoetyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (1,1 g) som et oljeformig stoff.
NMR(CDC13)S: l,40-l,90(4H,m), 2,10-2,90(8H,m), 3,77(2H,tJ=6Hz), 3,90-4,50(4H,m), 6,83(lH,d,J=8Hz), 7,85(lH,dd,J=2 og 8Hz), 8,10(lH,d,J=2Hz).
Referanseeksempel 10
Ved fremgangsmåten i referanseeksempel 9 ble følgende forbindelser fremstilt.
(1) 2-morfolinoetyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (oljeformig produkt)
NMR(CDC13)S: 2,10-2,90(8H,m), 3,55-4,00(6H,m), 4,10-4,55(4H,m), 6,87(lH,d,J=8Hz), 7,90(lH,dd,J=2 og 8Hz), 8,15(lH,d,J=2Hz).
(2) 3-dimetylaminopropyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (oljeformig produkt)
NMR(CDC13)S: l,60-2,60(6H,m), 2,23(6H,s), 3,81(2H,t,J=6Hz), 4,29(4H,q,J=6Hz), 6,86(lH,dJ=8Hz), 7,90(lH,dd,J=2 og 8Hz), 8,15(lH,d,J=2Hz)
(3) 4-N,N-dimetylamino)butyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (oljeformig produkt) (4) dimetylaminoetyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (oljeformig produkt) (5) 2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat
(oljeformig produkt)
Eksempel 1
Til en oppløsning av 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzaldehyd (2,39 g) i aceton (50 ml) ble det tilsatt eddiksyre (5 ml). Til blandingen ble det, under tilstrekkelig omrøring ved romtemperatur, porsjonsvis tilsatt pulverisert kaliumpermanganat (1,58 g). Reaksjonen fikk forløpe under omrøring i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og konsentratet ble underkastet ekstraksjon med kloroform. Oppløselige bestanddeler ble filtrert fra, og filtratet ble vasket med en fortynnet vandig oppløsning av hydrogenperoksyd og deretter med vann. Resultatet ble tørket og konsentrert slik at man fikk fargeløs og transparent sirup. Krystallisasjon fra vandig alkohol ga 4—[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy] -3-brombenzpsyre ; (2,0 g), smp. 155-156°C.
Eksempel 2
I dimetylformamid (30 ml) fikk 3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)-propylbromid (1,6 g) reagere med 3-dimetylaminopropyl 3-brom-4-hydroksybenzoat • hydrogenklorid (1,7 g), kaliumjodid (0,83 g) og kaliumkarbonat (0,7 g) ved 60-70 °C i 6 timer under omrøring. Uoppløselige stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Den resulterende sirupen ble renset ved hjelp av flammekromatografi ved å anvende silikagel slik at man fikk 3-dimetylaminopropyl 4- [3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy] -3-brombenzoat (1,8 g). Produktet ble oppløst i eter, hvortil det var tilsatt oksalsyre (250 mg) slik at man fikk krystal-linsk oksalat (1,8 g) av forbindelsen. Smp. 141-142°C.
Eksempel 3
(1) Til en blanding av 1,565 g 3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)-propylklorid, 375 mg natrium jodid, 503 mg natriumkarbonat og 1,229 g tert-butyl 3-brom-4-hydroksybenzoat ble det tilsatt 10 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble kraftig omrørt ved 80 til 85 °C i 6 timer. Etter avkjøling ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 25 ml etylacetat og 25 ml vann, og det vandige laget og det organiske laget ble separert fra hverandre.
Det vandige laget ble underkastet ekstraksjon med 10 ml etylacetat. Etylacetatlagene ble samlet og vasket med 25 ml 2% saltsyre og deretter med 25 ml av en mettet vandig oppløsning av NaCl. Oppløsningen ble tørket med natrium sul fat, og etylacetat ble fjernet ved inndampning under redusert trykk slik at man fikk 3 g tert-butyl 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy] -3-brombenzoat som et svakt brunt oljeformig produkt.
NMR(CDC13)S: 0,88(3H,t,J=7Hz), l,32-l,70(2H,m), l,57(9H,s), 2,20-2,65(4H,m), 2,33(3H,s), 2,45(3H,s), 4,13-4,40(4H,m), 6,78(lH,d,J=9Hz), 6,86(lH,d,J=8Hz), 7,67(lH,dJ=9Hz), 7,88(lH,ddJ=2 og 8Hz), 8,13(lH,d,J=2Hz) (2) I 10 ml dioksan ble det oppløst 1,5 g tert-butyl 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat. Til oppløsningen ble det under omrøring ved 20"C tilsatt 10 ml av en dioksanoppløsning (2N) av hydrogenklorid som på forhånd var isavkjølt. Blandingen ble ytterligere omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, og deretter ble det til blandingen tilsatt 10 ml av dioksanoppløsningen av hydrogenklorid. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer, og konsentrert under redusert trykk. Resten ble oppløst i 30 ml kloroform, og oppløsningen ble vasket med 30 ml vann og deretter tørket med magnesiumsulfat. Kloroform ble fjernet ved inndampning under redusert trykk, og resten ble oppløst i isospropyleter. Oppløsningen ble behandlet med aktivt kull, og til oppløsningen ble det tilsatt heksan for krystallisasjon. Krystallene ble samlet ved filtrering, underkastet rensing ved silikagelkolonnekromatografi, og deretter rekrystallisert fra vandig etanol slik at man fikk 0,35 g 4-[3-(3-acetoksy-4-acetyl-2-propylfenoksy)propoksy] -3-brombenzosyre som fargeløse krystaller. Smp. 154-156° C.
Eksempel 4
En blanding av 2,4-dihydroksy-3-propylacetofenon (1,0 g), 2-morfolinoetyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (1,35 g), dimetylformamid (10 ml), kaliumkarbonat (1,0 g) og kaliumjodid (ca. 10 mg) ble omrørt ved 90-'100 °C i ca. 21 timer, og uoppløselige stoffer ble filtrert fra, etterfulgt av konsentrasjon av filtratet. Konsentratet ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (heksan-etylacetat = 1:1), og eluatet ble krystallisert fra heksan. Rekrystallisasjon fra etanol-vann ga krystaller (600 mg) av 2-morfolinoetyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat, smp. 98-99°C.
Eksempel 5
En blanding av 2,4-dihydroksy-3-propylacetofenon (216 mg), 3-dimetylaminopropyl 3-brom-4-(3-klorpropoksy)benzoat (210 mg), kaliumjodid (100 mg), kaliumkarbonat (228 mg) og dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved 60-70 °C i 14 timer, fra blandingen ble dimetylformamid avdampet. Til resten ble det tilsatt etylacetat, og blandingen ble underkastet silikagel
(30 g) kolonnekronatografi. Eluering ble gjennomført medkloroform-.: metanol (10:1). Eluatet ble konsentrert, og krystallisert fra heksan slik at man fikk krystaller (134 mg) av 3-dimetylaminopropyl 4-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat, smp. 71-72 "C.
Eksempel 6
Ved fremgangsmåten fra eksempel 5 ble følgende forbindelser fremstilt.
(1) 2-pyrrolidinoetyl 4- [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propoksy]-3-brombenzoat, smp. 79-80°C. (2) 4-(N,N-dimetylamino)butyl 4- [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfen-oksy)propoksy]-3-brombenzoat, smp. 69-70° C. (3) 2-dimetylaminoetyl 4- [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy]-3-brombenzoat * hydrogenklorid • monohydrat, smp. 38-40 °C (hygro-skopisk). (4) 2-(4-metyl-l-piperazinyl)etyl 4- [3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)propoksy] -3-brombenzoat • dihydrogenklorid • monohydrat, smp. 142-144°C.
Eksempel 7
En blanding av 4-(3-klorpropoksy)-2-hydroksy-3-propylacetofenon (700 mg), dimetylformamid (10 ml), kaliumjodid (450 mg), 3-dimetylaminopropyl 3-brom-2-hydroksybenzoat• hydrogenklorid (900 mg) og kaliumkarbonat (500 mg) ble omrørt ved 70-80 °C i 5 timer. Uoppløselige stoffer ble filtrert fra, og filtratet ble konsentrert. Konsentratet ble underkastet kromatografi ved anvendelse av en silikagelkolonne. Eluering ble gjennomført med etylacetat. Ønskede fraksjon ble samlet, konsentrert, etterfulgt av rekrystallisasjon fra n-heksan slik at man fikk 3-dimetyl-am inop ropyl 4-[3-(4-acetyl-3 - hyd rok sy - 2 - p r opyl f e nok sy) pr opok sy ] - 3 - brombenzoat som fargeløse krystaller (910 mg), smp. 71-72°C.
Claims (10)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor Ri er en lavere alkylgruppe og X er et halogenatom, karakterisert ved at den innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor Ri og X har de ovenfor angitte betydninger, underkastes oksydasjon.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atR <l> er metyl.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er brom.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor R <1> er en lavere alkylgruppe, R <3> er en karboksylgruppe som kan være beskyttet ved en gruppe av formelen:
(hvor n er et helt tall fra 2 til 4, R <4> og R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, og R <4> eller R <5> kan, sammen med nabonitrogenatomet, danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring), og X er et halogenatom, karakterisert ved at den innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor Ri har den ovenfor angitte betydning og Y er en gruppe som avspaltes ved kondensasjonen, underkastes kondensasjon med en forbindelse av formelen:
hvor R <2> er en beskyttet karboksylgruppe og X har den ovenfor angitte betydning, og deretter underkastes den fremstilte forbindelsen, om nødvendig, en reaksjon for fjernelse av beskyttelsesgruppen.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R^ er metyl.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R^ er karboksyl.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R^ er en gruppe av formelen:
8. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at X er brom.
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor n er et helt tall fra 2 til 4, R <4> og R <5> er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, eller de danner sammen med nabonitrogenatomet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, og X er et halogenatom, karakterisert ved at den innbefatter at en forbindelse av formelen:
underkastes en kondensasjonsreaksjon med en forbindelse av formelen:
hvor n, R <4> , R <5> og X har de ovenfor angitte betydninger, og Y er en gruppe som avspaltes ved kondensasjonen.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av et benzosyrederivat av formelen:
hvor n er et helt tall fra 2 til 4, R <4> og R <5> er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, eller de danner sammen med nabonitrogenatomet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring, og X er et halogenatom, karakterisert ved at den innbefatter at en forbindelse av formelen:
hvor Y er en gruppe som avspaltes ved kondensasjonen, underkastes kondensasjonsreaksjon med en forbindelse av formelen:
hvor n, R <4> , R^ og X har de ovenfor angitte betydninger.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1984/000617 WO1986003742A1 (fr) | 1984-12-26 | 1984-12-26 | Procede de preparation de derives d'acide benzoique |
| JP22402885 | 1985-10-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855138L true NO855138L (no) | 1986-06-27 |
Family
ID=26425091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855138A NO855138L (no) | 1984-12-26 | 1985-12-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av benzosyrederivater. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0186440A3 (no) |
| CN (1) | CN85109332A (no) |
| AU (1) | AU5154185A (no) |
| DK (1) | DK596285A (no) |
| ES (1) | ES8802296A1 (no) |
| GR (1) | GR853120B (no) |
| HU (1) | HUT40608A (no) |
| NO (1) | NO855138L (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567201A (en) * | 1981-11-25 | 1986-01-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Diphenoxypropane derivatives and compositions of antiasthmatic and antiinflammatory agents thereof |
-
1985
- 1985-12-18 NO NO855138A patent/NO855138L/no unknown
- 1985-12-19 EP EP85309258A patent/EP0186440A3/en not_active Withdrawn
- 1985-12-20 GR GR853120A patent/GR853120B/el unknown
- 1985-12-20 AU AU51541/85A patent/AU5154185A/en not_active Abandoned
- 1985-12-20 DK DK596285A patent/DK596285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-23 HU HU855080A patent/HUT40608A/hu unknown
- 1985-12-24 ES ES550389A patent/ES8802296A1/es not_active Expired
- 1985-12-25 CN CN85109332A patent/CN85109332A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK596285D0 (da) | 1985-12-20 |
| GR853120B (no) | 1986-04-22 |
| DK596285A (da) | 1986-06-27 |
| ES8802296A1 (es) | 1987-04-16 |
| AU5154185A (en) | 1986-07-03 |
| CN85109332A (zh) | 1986-07-02 |
| HUT40608A (en) | 1987-01-28 |
| ES550389A0 (es) | 1987-04-16 |
| EP0186440A2 (en) | 1986-07-02 |
| EP0186440A3 (en) | 1986-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040198793A1 (en) | Chemical process and new intermediates | |
| EP0094102B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1-(1-cyclohexénylméthyl) pyrrolidine et leur procédé de préparation | |
| EP0495485B1 (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives, process of preparing the same and anti-allergic agents | |
| EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
| NO855138L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzosyrederivater. | |
| US4714774A (en) | Benzoic acid derivatives and their production | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| EP0180416A2 (en) | Benzoic acid analogues and their production | |
| JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| US5409952A (en) | Heterocyclic compounds: 2-styryl-4H-1-benzopyran-4-ones | |
| JPS6183179A (ja) | 新規フラボン誘導体 | |
| JPS61268651A (ja) | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 | |
| JP3066594B2 (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
| NO151154B (no) | Analogi-fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzyliden-derivater | |
| US4026940A (en) | Process for producing alpha-sulfophenylacetic acid derivatives | |
| JP4449211B2 (ja) | ６−（１−フルオロエチル）−５−ヨード−４−ピリミドン及びその製法 | |
| WO1986003742A1 (fr) | Procede de preparation de derives d'acide benzoique | |
| JPS6245869B2 (no) | ||
| WO1986002637A1 (fr) | Derives de l'acide benzoique et procedes de preparation | |
| JPS61143337A (ja) | 安息香酸誘導体およびその製造法 | |
| JPS61267539A (ja) | 安息香酸誘導体およびその製造法 | |
| JPH0551359A (ja) | フエノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPS62174039A (ja) | 安息香酸誘導体の製造法 | |
| JPH02108684A (ja) | ベンゾピラン誘導体の製造法 |