NO852670L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme pyridin-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme pyridin-derivater.Info
- Publication number
- NO852670L NO852670L NO852670A NO852670A NO852670L NO 852670 L NO852670 L NO 852670L NO 852670 A NO852670 A NO 852670A NO 852670 A NO852670 A NO 852670A NO 852670 L NO852670 L NO 852670L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- formula
- fluoromethyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- -1 cyano, methyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- HLMGQHPHHWHHAE-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 4-(3-cyanophenyl)-2-(fluoromethyl)-1,6-dimethyl-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CF)N(C)C(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(C#N)=C1 HLMGQHPHHWHHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PAKFOAVFQFMTPZ-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 4-[3-chloro-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(fluoromethyl)-1,6-dimethyl-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CF)N(C)C(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=C(F)C=CC(Cl)=C1C(F)(F)F PAKFOAVFQFMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDDHUZUDCGRBCV-UHFFFAOYSA-N 5-o-cyclopentyl 3-o-methyl 2-(fluoromethyl)-1,6-dimethyl-4-(2-methyl-3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CF)N(C)C(C)=C(C(=O)OC2CCCC2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C YDDHUZUDCGRBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VXSSXXLQZFRPHI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1C=O VXSSXXLQZFRPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- CBMMVERXHJUMCM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 CBMMVERXHJUMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLKHVNDZJNZEP-UHFFFAOYSA-N 3-o-methyl 5-o-propan-2-yl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2-(fluoromethyl)-1,6-dimethyl-4h-pyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(CF)N(C)C(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CRLKHVNDZJNZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical class [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000372 cardioplegic agent Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- OJYJRDRXGWCIND-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CF OJYJRDRXGWCIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024535 susceptibility to myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling samt preparater inneholdende nevnte forbindelser.
Det er beskrevet en rekke forskjellige dihydropyridiner som
kan brukes som farmasøytiske forbindelser, og noen, da spesielt nifedipin, har vært solgt for dette formål.
Man har nå funnet en ny gruppe pyridinderivater med farmakologisk aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser
med formel I,
hvor R-^representerer fenyl, eventuelt substituert med en eller flere av gruppen bestående av halogen, nitro, -CN eller alkyl til Cg, eventuelt substituert med halogen,
1*2 og / som kan være de samme eller forskjellige, representerer hver C-, til Cg alkyl eller C^til Cg cykloalkyl,
R^representerer C-^til Cg alkyl substituert med halogen,
og
R^representerer C-^til Cg alkyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også forbindelser med formel I for anvendelse som farmasøytiske midler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel I som innbe-fatter at man: a) C^til Cg alkylerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen, eller b) fremstiller en optisk isomer av en forbindelse med formel I ved å oppløse en blanding av optiske isomerer av forbindelsen.
Reaksjonen i fremgangsmåte a) kan utføres ved å bruke et egnet alkyleringsmiddel, f.eks. et alkylhalogenid, fortrinnsvis et alkyljodid, ved temperaturer fra ca. 20° til ca. 100°C i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base som kaliumhydroksyd eller natriumhydrid.
Oppløsningen i fremgangsmåte b) kan utføres ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Utgangsforbindelsene for de ovennevnte fremgangsmåter er enten kjente, eller de kan fremstilles fra kjente forbindelser ved en eller flere prosesstrinn som i seg selv er kjente.
Forbindelsene med formel I og mellomprodukter for deres fremstilling kan isoleres fra sine reaksjonsblandinger på vanlig kjent måte, f.eks. ved utkrystallisering eller ved hjelp av kromatografi.
Forbindelser med formel I kan brukes fordi de har farmakologiske egenskaper i varmblodige dyr. Mer spesielt blokkerer de opptaket av kalisium i blodåremuskulaturen eller i hjertemuskulaturen, noe som fører til et fall i blodtrykket, i inotropien og i puls-hastighet.. De er aktive i de følgende systemer: a) Avslapning i sammentrukket glatt blodåremuskulatur. Van Breeman, Aaronson, Loutzenhiser og Meisheri, Chest, 7_8, Supple-ment, 157-165, 1980.
b) Reduksjon av inotropi og kronotropi i isolerte atria.
Henry, Excerpta Med. Int. Congr. Ser., 474, 14-23, 1979.
c) Reduksjon av blodtrykk og økning av hjertets pumpeevne i bedøvede hunder. Hirakawa, Ito, Kondo, Watanbe, Hiei, Banno h
Hyase, Arzneim-Forsch, 2/ 2, 344-349, 1972 .
d) Reduksjon av blodtrykket hos bevisste hunder ved intravenøs eller oral tilførsel. Newman, Bishop, Peterson, Leroux h
Horowitz, J. Pharm. Exp. Ther., 201, 723-730, 1977.
Forbindelsene kan således brukes ved behandling ved forhøyet blodtrykk i nyrene, ondartet og vedvarende hypertensjon (her inngår hypertensive anfall), lungehypertensjon, vasospastisk angina, kronisk stabil angina og belastende hjertesvikt.
Andre indikasjoner er behandling av nyresvikt, hjertearrytmi, hypertrofisk kardiomyopati, cerobrovaskulære sykdommer (her inngår hjerneblødning, ischemi og vasospasmer, migrene, høyde-syke og tap av hørsel), foruten forskjellige perifere sirkula-toriske lidelser (heri inngår Reynaud's syndrom), periodisk klaudikasjon og forskjellige typer fingersår), foruten at de kan brukes som et kardioplegisk middel under kirurgiske inngrep, f.eks. ved hjertetransplantasjoner o.l. og ved behandling eller beskyttelse mot myokardial infarkt og ischemi.
Ved at forbindelsen har evne til å hemme kalsiumopptaket i andre typer celler og vev, så kan forbindelsene også brukes ved behandling av trombose, aterosklerose, respiratoriske sykdommer (heri inngår astma og bronkitt), glaukom, aldosteronisme, hypermotilitet i uterus og for behandling av oseofagiske og gelettmuskelkramper.
Ved anvendelse for slike formål vil dosen være avhengig av den forbindelse som brukes, tilførselsveien og den effekt som er ønskelig, men dosen vil vanligvis ligge i området fra 0,1 til lOmg pr. kg kroppsvekt pr. døgn. For mennesker vil den totale daglige dose ligge i området fra 5 til 500 mg, fortrinnsvis fra 5 til 200 mg og mer foretrukket fra 5 til 100 mg, som kan tilføres fortrinnsvis en gang pr. dag, eller oppdelt i doser på fra 1 til 200 mg, fortrinnsvis 2 til 25 mg, fra 2 til 4 ganger pr. døgn.
Forbindelser med formel I er fordelaktig ved at de har større virkning (med hensyn til hypotensiv og direkte negative krono-topiske effekter), gir lavere nivå av reflekstachykardi, og er mer selektive (f.eks. for glatte blodåremuskler eller hjertemuskulaturen) , gir mindre depressjon og sammentrekning i hjertet, virker lengre og blir lettere absorbert og langsommere metaboli-sert i organismen, foruten at de lettere kan opparbeides, og gir mindre uønskede sideeffekter, og er dessuten mer stabile
(overfor lys) foruten at de har andre fordelaktige egenskaper sammenlignet med kjente forbindelser med tilsvarende struktur.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilføres på en rekke forskjellige måter, og kan virke systemisk eller lokalt. Således kan forbindelsene tilføres oralt eller nasalt til lungene, til bukhulen, oseofagisk, rektalt, topikalt på huden, til øyet eller andre tilgjengelige kroppsoverflater; ved injeksjon,
f.eks. intravenøst, intramuskulært, intraperitonalt eller ved hjelp av kirurgiske inngrep.
Fenylgruppen i R-^ er fortrinnsvis en som er substituert med fra to til tre grupper valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, cyano, metyl og trifluormetyl.
R2og R^er fortrinnsvis valgt fra metyl, etyl, isopropyl, cyklopentyl og cyklobutyl. Spesielt foretrukket er det at R2er isopropyl, cyklopentyl eller cyklobutyl, mens R^er metyl.
Spesielt foretrukket er det at R^er mono-fluormetyl.
R^er fortrinnsvis metyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater som fortrinnsvis inneholder mindre enn 80%, fortrinnsvis mindre enn 50%, f.eks. fra 1 til 20 vekt-% av en forbindelse ved formel I i blanding med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.
Således kan forbindelsen opparbeides i form av tabletter, kapsler, suppositorier, drageer, suspensjoner, oppløsninger, injeksjoner, preparater for kirurgiske inngrep, topikalt, f.eks. transdermalt, så som en gele, krem, salve, aerosol eller et polymersystem, eller et inhaleringspreparat, f.eks. en aerosol eller et pulver.
Det er foretrukket å bruke preparater som er slik utformet at
de kan tas oseofagisk og kan frigjøre sitt innhold i tarmkanalen. Man foretrekker således tabletter som kan fremstilles ved en
direkte sammenpressning. I slike prosesser vil den aktive ingrediens bli blandet med en eller flere modifiserte former av stivelse, kalsiumfosfat, et sukker, f.eks. laktose, mikro-krystallinsk cellulose og/eller andre direkte sammenpressbare fortynningsmidler sammen med smøremidler, f.eks. stearinsyre eller magnesiumstearat, bearbeidingsmidler som talkum eller kollodial silisiumdioksyd, og nedbrytningsmidler som stivelse, substituert natriumkarboksymetylcellulose, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylstivelse og tverrbundet polyvinylpyrrolidon. Tabletter kan så fremstilles ved en direkte sammenpressning og kan være belagt med et sukker eller en film, f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.
Alternativt kan den aktive ingrediensen granuleres før tablettene fremstilles. I slike tilfeller vil den aktive ingrediens blandes med et eller flere midler valgt fra gruppen bestående av stivelse, kalsiumfosfat, et sukker som f.eks. laktose, mikro-krystallinsk cellulose eller et annet egnet fortynningsmiddel,
og så granuleres med et bindemiddel som stivelse, geldannet stivelse, polyvinylpyrrolidon, gelatin, et modifisert gelatin eller et cellulosederivat, f.eks. hydroksypropylmetylcellulose. Massen blir deretter tørket, siktet og blandet med smøremidler, opparbeidingsmidler og nedbrytningsmidler slik som beskrevet i de foregående avsnitt. Tablettene kan så fremstilles ved å presse granulatene, hvoretter de kan belegges med et sukker eller en film, f.eks. med hydroksypropylmetylcellulose.
Som et ytterligere alternativ kan et pulver, i form av en ren blanding eller granulater slik det er beskrevet ovenfor, fylles i en egnet kapsel, f.eks. fremstilt av gelatin.
For å bedre biotilgjengeligheten eller å nedsette variasjoner med hensyn til absorbsjonsevnen, kan den aktive ingrediensen være: a) oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. polyetylen-glycol, Gelucaire, jordnøttolje, en hydrogenert vegetabilsk olje
eller bivoks, og oppløsningen kan så fylles i en gelatinkapsel,
b) fremstilles som et forstøvningstørret eller frysetørret pulver før det blandes med andre fortynningsmidler, c) males og/eller mikroniseres for å fremstille et pulver med et stort overflateareal før det blandes med andre fortynningsmidler, d) opparbeides i en oppløsning og fordeles over et inert fortynningsmiddel med stort overflateareal, f.eks. kolloidal
silisiumdioksyd. Oppløsningsmidlet kan fordampes og ytterligere fortynningsmiddel tilsettes,
e) opparbeides i et kompleks med cyklodextrin før det blandes med andre fortynningsmidler. Dette komplekset vil også øke
lysstabiliteten, eller
f) opparbeides i en fast oppløsning eller samutfelles, f.eks. med polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, modifisert cellu-
lose, hydroksypropylmetylcellulose, urea eller et sukker før den aktive ingrediensen blandes med andre fortynningsmidler.
Forbindelsene enten i sin normale form eller i en modifisert
form, slik det f.eks. er beskrevet ovenfor, kan opparbeides slik at de blir frigjort på en kontrollert måte. Således kan forbindelsen dispergeres eller oppløses i en polymermatrise fremstilt f.eks. av etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller en acrylat/metacrylatpolymer. Alternativt kan forbindelsen opparbeides som en tablett eller som en perle som så omgis av en semi-permeabel membran, f.eks. av shellac, etylcellulose eller en acrylat/metacrylatpolymer.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan gis sammen med andre farmasøytisk aktive forbindelser, f.eks. diuretika, beta-blokker, antihypertensive eller inotropiske midler. Doseringen av den andre farmasøytisk aktive forbindelsen kan være slik denne vanligvis brukes når den tilføres som sådan, men er for-trinnsvis noe lavere. For å illustrere disse kombinasjoner kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt brukes i et doseringsområde fra 5 til 100 mg pr. døgn, f.eks. kombineres med fra 1 til 200 mg pr. døgn av de følgende beta-blokker, antihypertensive og diuretika i de angitte doseringsområder: hydroklortiazid (15-200 mg), klortiazid (125-2 000 mg), etacrynin-syre (15-100 mg), amilorid (5-20 mg), furosemid (5-80 mg), propanolol (20-480 mg), timolol (5-50 mg), captopril (10-500 mg), metyldopa (65-2 000 mg) eller digoxin (0,1-0,5 mg). I tillegg til dette kan man bruke trippelkombinasjoner av hydroklorid-tiazid (15-200 mg) pluss amilorid (5-20 mg) pluss en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (3-200 mg) og hydroklortiazid (15-200 mg) pluss timolol (5-200 mg) pluss en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (3-200 mg). De ovennevnte doseringsområder kan justeres på en enhetsbasis for å få de forønskede daglige doser. Dosen vil også være avhengig av sykdommens type, pasientens vekt samt andre faktorer som vil måtte fastslås i vært enkelt tilfelle av en lege.
Enkelte forbindelser med formel I er assymetriske og har optiske isomerer når de fremstilles ved hjelp av fremgangsmåte b),
eller man kan bruke stereospesifike synteser i det man bruker teknikk som i seg selv er kjent.
Oppfinnelsen tilveiebringer således forbindelsene som sine individuelle optiske isomerer eller som rasemiske eller som andre blandinger av de individuelle isomerer.
Enkelte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne-solvater, f.eks. hydrater eller alkoholater, og enkelte av forbindelser er lysfølsomme og bør derfor fremstilles, behandles, lagres og opparbeides på en slik måte at de ikke er utsatt for nedbrytende lys av visse bølgelengder.
De følgende eksempeler illustrer oppfinnelsen uten at denne er illustrert til disse. Alle temperaturer er gitt i °C.
Eksempel 1
3- metyl 5-( 1- metyletyl) 4-[ 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl]- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- l, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindi-karboksylat
Pulverisert kaliumhydroksyd (0,144 g, 2,57 mmol) og jodmetan
(80 (il, 1,28 mmol) ble tilsatt under omrøring til en oppløsning
av 3-metyl 5-(1-metyletyl) 4-|3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl) fenyl]-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-6-mety1-3,5-pyridin-dikarboksy-lat (0,3 g, 0,64 mmol) i 5 ml tørr dimetylsulfoksyd. Etter omrøring i 1 time ble reaksjonsblandingen heilt over i vann,
og produktet ble ekstrahert med etylacetat 5 ganger. Det organiske ekstraktet ble vasket med natriumkloridoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet. Kromatografi på silisiumdioksyd og en eluering med eter/petroleter (60-80°) fulgt av en utkrystallisering fra petroleter (60-80°), ga tittelforbindelsen med et smeltepunkt på 94-96°.
Forbindelsene i eksemplene 2 til 4 ble fremstilt ved å bruke passende utgangsforbindelser og den fremgangsmåte, som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 2
3- metyl 5-( 1- metyletyl) 4-( 2, 3- diklorfenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4-dihydro- 1, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Omkrystallisert fra petroleter (60-80°), smeltepunkt 95-96°.
Eksempel 3
3- metyl 5-( 1- metyletyl) 4-( 3- cyanfenyl)- 2-( fluormetyl)- 1, 4-dihydro- 1, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylat
Omkrystallisert fra 2-propanol/petroleter (60-80°), smeltepunkt 91-92° .
Eksempel 4
5- cyklopentyl 3- metyl 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- l, 6- dimetyl-4- ( 2- metyl- 3- nitrofenyl)- 3, 5- pyridindikarboksylat Omkrystallisert fra 2-propanol/petroleter (60-80°), smeltepunkt 125-6°.
Eksempel A
a) 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) benzaldehyd Butyllitium (60,4 ml av en 1,6M oppløsning i heksan, 9 7 mmol)
ble under omrøring i lh time og under nitrogen tilsatt en oppløsning av l-klor-4-fluor-2-(trifluormetyl)benzen (17,8 g,
91 mmol) i 150 ml tørr tetrahydrofuran ved -73°.
Etter ytterligere lh time ved den temperaturen tilsatte man
i løpet av en h time N-metyl-N-fenylformamid (10,86 ml, 90 mmol) i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Etter 15 minutter ble reaksjonsblandingen heilt over i 10% vanndig svovelsyre. Eterlaget ble skyllt ut, vasket med mettet natriumbikarbonat, tørket over natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble renset ved høytrykks væskekromatografi og produktet ble eluert med etylacetat/petroleter 60-80° blandinger. Den forbindelse som først ble eluert ble kastet.
Ytterligere eluering ga 3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (8,35 g).
M<+>226/228; nmr (CDC13)610,5 (q,H). b) 3- metyl 5-( 1- metyletyl) 4-[ 3- klor- 6- fluor- 2-( trifluormetyl) fenyl]- 2-( fluormetyl)- 1, 4- dihydro- 6- mety1- 3, 5- pyridindikar-boksylat .
3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)benzaldehyd (1,3 g, 5,7 mmol), metyl 4-fluor-3-oksobutanoat (0,77 g, 5,7 mmol) og 1-metyletyl 3-amino-2-butenoat (0,82 g, 5,7 mmol) ble oppvarmet under nitrogen og omrøring i lh time ved 90° fulgt av lh time ved 100° og så 1 time ved 110°. Den avkjølte reaksjonsblanding ble kromatografert to ganger på silisiumdioksyd i det man først brukte metylenklorid som elueringsmiddel og sa blandinger av toluen og etylacetat. Undertittelforbindelsen (0,2 g) ble oppnådd etter utkrystallisering fra petroleter (60-80°), smeltepunkt 142-3°.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I,
hvor representerer fenyl eventuelt substituert med en eller flere av gruppene halogen, nitro, -CN eller alkyl C1 til Cg, eventuelt substituert med halogen,
R2 og R^ som kan være de samme eller forskjellig hver representerer alkyl C-^ til Cg eller cykloalkyl C^ til Cg,
R4 representerer alkyl C-^ til Cg substituert med halogen,
og
R^ representerer alkyl C^ til Cg, karakterisert ved at man
a) C-^ til Cg alkylerer en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen, eller
b) fremstiller en optisk isomer av en forbindelse med formel I ved å oppløse en blanding av optiske isomerer av forbindelsen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R, er fenyl substituert med en, to eller tre grupper valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, cyano, metyl eller trifluormetyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R, og er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, isopropyl, cyklopentyl eller cyklobutyl.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved at Rj er isopropyl, cyklopentyl eller cyklobutyl, R^ er metyl, og R^ er mono-fluormetyl.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved at Rr er metyl.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 3-metyl 5-(1-metyletyl) 4-[3-klor-6-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-1,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 3-metyl 5-(1-metyletyl) 4- (2,3-diklorfenyl9-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-l,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat,
3- metyl 5-(1-metyletyl) 4-(3-cyanfenyl)-2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-1,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylat, eller 5- cyklopentyl 3-metyl 2-(fluormetyl)-1,4-dihydro-l,6-dimetyl-
4- (2-mety1-3-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboksylat.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at man bruker en forbindelse med formel I som definert i krav 1 for derved å få fremstilt et preparat som kan brukes ved en behandling av en kardio-vasculær tilstand.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848418127A GB8418127D0 (en) | 1984-07-17 | 1984-07-17 | Biologically active nitrogen heterocycles |
| GB848420840A GB8420840D0 (en) | 1984-08-16 | 1984-08-16 | Biologically active nitrogen heterocycle |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852670L true NO852670L (no) | 1986-01-20 |
Family
ID=26287992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852670A NO852670L (no) | 1984-07-17 | 1985-07-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme pyridin-derivater. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0169009A3 (no) |
| AU (1) | AU4489085A (no) |
| DK (1) | DK321985A (no) |
| FI (1) | FI852768L (no) |
| IL (1) | IL75814A0 (no) |
| NO (1) | NO852670L (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1215298B (it) * | 1985-08-06 | 1990-01-31 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(eteroalchil)-1,4-diidropiridine ed un processo per la loro produzione. |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| IT1213440B (it) * | 1986-12-24 | 1989-12-20 | Boehringer Biochemia Srl | 2-ditioalchil-diidropiridine, un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche chele contengono. |
| AU1153088A (en) * | 1986-12-24 | 1988-07-27 | Boehringer Biochemia Robin S.P.A | New aralkyl-1,4-dihydropyridines, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4328884A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Bayer Ag | Verwendung von N-alkylierten 1,4-Dihydropyridincarbonsäureestern als Arzneimittel |
| US6784165B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-08-31 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of heart rhythm disturbances with N6-substituted-5′-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
| NZ518861A (en) * | 1999-11-23 | 2004-11-26 | Aderis Pharmaceuticals Inc | Treatment of heart rhythm distubances with N6-substituted-5'-(N-substituted) carboxamidoadenosines |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2841667A1 (de) * | 1978-09-25 | 1980-04-10 | Bayer Ag | Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-07-02 EP EP85304728A patent/EP0169009A3/en not_active Withdrawn
- 1985-07-03 NO NO852670A patent/NO852670L/no unknown
- 1985-07-15 AU AU44890/85A patent/AU4489085A/en not_active Withdrawn
- 1985-07-15 DK DK321985A patent/DK321985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-15 IL IL75814A patent/IL75814A0/xx unknown
- 1985-07-15 FI FI852768A patent/FI852768L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852768A0 (fi) | 1985-07-15 |
| EP0169009A3 (en) | 1988-08-31 |
| FI852768L (fi) | 1986-01-18 |
| DK321985D0 (da) | 1985-07-15 |
| IL75814A0 (en) | 1985-11-29 |
| AU4489085A (en) | 1986-01-23 |
| EP0169009A2 (en) | 1986-01-22 |
| DK321985A (da) | 1986-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6600047B2 (en) | Process for making amlodipine maleate | |
| EP1856051B1 (en) | Amorphous lercanidipine hydrochloride | |
| CN101541782A (zh) | 作为凝血酶受体拮抗剂的二环和三环衍生物 | |
| MX2008016099A (es) | Composicion farmaceutica que comprende amlodipina y losartan. | |
| NO852670L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme pyridin-derivater. | |
| US6121284A (en) | 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments | |
| JP2632877B2 (ja) | 置換１ｈ−イミダゾール化合物 | |
| CN102846609B (zh) | 抗高血压药物伊拉地平的合成及其制剂 | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| TW200811136A (en) | Dicarboxamide derivatives | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| MXPA03005886A (es) | Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio. | |
| JP4740875B2 (ja) | アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法 | |
| US20020128297A1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| KR100862176B1 (ko) | 신규한 벤조일구아니딘 염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR20050088203A (ko) | 광학 활성 디히드로피리딘 유도체 | |
| US4173583A (en) | Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide | |
| US5571827A (en) | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine | |
| CN101972254B (zh) | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐固体制剂及其制备方法 | |
| JP2838282B2 (ja) | 血管攣縮治療剤 | |
| CN105924382A (zh) | S-马尼地平盐酸盐i晶型及其制备方法 | |
| JPS6136263A (ja) | 新規なピリジン誘導体 | |
| KR102108396B1 (ko) | 약학적 제제 | |
| JPH01104053A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑製剤としての置換ピリジン類 | |
| JPS62155272A (ja) | 置換４−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤 |