NO852595L - Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater.Info
- Publication number
- NO852595L NO852595L NO852595A NO852595A NO852595L NO 852595 L NO852595 L NO 852595L NO 852595 A NO852595 A NO 852595A NO 852595 A NO852595 A NO 852595A NO 852595 L NO852595 L NO 852595L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- ethyl
- abq
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 73
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 benzylthio Chemical group 0.000 claims description 193
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 183
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 46
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 claims 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 128
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 60
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 10
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- PWTWOGMXABHJOA-UHFFFAOYSA-N o-[tert-butyl(diphenyl)silyl]hydroxylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](ON)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 PWTWOGMXABHJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- NCSLZYNXDBMDLW-NQPNHJOESA-N (6R)-7-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-8-thione Chemical compound CC1[C@@H]2N(C=CCS2)C1=S NCSLZYNXDBMDLW-NQPNHJOESA-N 0.000 description 4
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 description 4
- UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl acetate Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=CN2C(=O)C[C@H]21 UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 4
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKHJBCGAZSWHBE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyethyl]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)OCCN1CCN(C(Cl)=O)C1=O MKHJBCGAZSWHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CCCC2=C1 KRNSYSYRLQDHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 2
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical compound CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tetrachloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)(Cl)Cl WKHJZIRDAONVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002730 mercury Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CN(C)C=O AFDQGRURHDVABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M potassium;1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LVTHXRLARFLXNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ICDOJLHGNRCMRX-UHFFFAOYSA-M sodium;(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)methanesulfonate Chemical compound [Na]OS(=O)(=O)CN1N=NN=C1S ICDOJLHGNRCMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- YNEOLIIDENSDDE-SECBINFHSA-N (2R)-2-[(2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl chloride Chemical compound N([C@@H](C(=O)Cl)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O YNEOLIIDENSDDE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JFJZHBYYGCBFLF-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-[(4-benzyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl chloride Chemical compound N([C@@H](C(=O)Cl)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C(C1=O)=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 JFJZHBYYGCBFLF-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- UPCSUDZZMWWFLR-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1N(S(=O)(=O)C)CCN1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UPCSUDZZMWWFLR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JQEHQELQPPKXRR-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetic acid Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JQEHQELQPPKXRR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OXGIEQIKQQIROK-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl chloride Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@@H](C(Cl)=O)C1=CC=CC=C1 OXGIEQIKQQIROK-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XLKCSPSJNAOUTC-DTWKUNHWSA-N (2r,3s)-2-[(4-butyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCCCN1CCN(C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)C1=O XLKCSPSJNAOUTC-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- ZHSHILPNZJXHGF-NKWVEPMBSA-N (2r,3s)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCN1CCN(C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)C1=O ZHSHILPNZJXHGF-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- UXGRHTWPDKCMAS-VGAJERRHSA-N (6r)-7-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxyamino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S([C@@H]12)CC=CN1C(=O)C2NO[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXGRHTWPDKCMAS-VGAJERRHSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ORHBGEQYIZTYHV-UHFFFAOYSA-N 1,1-di(propan-2-yl)urea Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(N)=O ORHBGEQYIZTYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFXTKHPKNQZRT-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloroethane;ethyl acetate Chemical compound CC(Cl)Cl.CCOC(C)=O KWFXTKHPKNQZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYUEQRWYGVUKB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound OCCN1N=NN=C1S YKYUEQRWYGVUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCNC1=O HBAIZGPCSAAFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRHZOJCATUABH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-diacetyloxyphenyl)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)NC(C(O)=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 SQRHZOJCATUABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-sulfanylidene-3h-1,3-thiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1N=C(S)SC=1CC(O)=O KYBOCQHDFLVQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYLWNIRWHSRRDC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN=C(S)N1 OYLWNIRWHSRRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1S UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-Butyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O DOZRDZLFLOODMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- JTAFUFHTCWBOJW-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-1h-imidazol-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1C=CNC1=O JTAFUFHTCWBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound SC1=NN=CS1 JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDRVTUQPJZIIY-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC=CO1 ZVDRVTUQPJZIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4MTO Natural products CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 NKYDKCVZNMNZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKTHGBJXHJSEOX-UHFFFAOYSA-M CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[O-]S(CN1N=NN=C1S)(=O)=O Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[O-]S(CN1N=NN=C1S)(=O)=O LKTHGBJXHJSEOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMVHYIZRPWIWFW-OGFXRTJISA-N Cl.O=C1OC(N)=N[C@@H]1C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.O=C1OC(N)=N[C@@H]1C1=CC=CC=C1 MMVHYIZRPWIWFW-OGFXRTJISA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N [chlorosulfonyloxy(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)OS(Cl)(=O)=O QWQONZVLXJGXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N anisole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC=C1 NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZHATXBFHFJOT-UHFFFAOYSA-K anisole;trichloroalumane Chemical compound [Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-].COC1=CC=CC=C1 AXZHATXBFHFJOT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(O)(=O)=S YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0834—Compounds having one or more O-Si linkage
- C07F7/0892—Compounds with a Si-O-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører cefalosporinantibiotika og særlig cefalosporiner som har en 7od-hydroksyaminosubs-tituent.
U.S. patent nr. 4.297.488 beskriver cefalosporinantibiotika med formel:-
hvori R"*" representerer en acylgruppe, A representerer en organisk substituent eller gruppe, og R, representerer en subsituent eller gruppe som erstatter hydrogen, og derivater derav såsom estere, amider og salter. R^ i formelen ovenfor kan f.eks. være en "nitrogenbundet gruppe" hvorved et spesielt tilfelle er "-NR^OH" hvor "R^representerer R ? (som er en rettkjedet eller forgrenet C^-Cg alkylgruppe) eller hydrogen". Ingen forbindelser hvorved R^er "-NR^OH" er eksemplifisert i denne beskrivelse.
Vi har funnet en gruppe 7o^-hydroksyaminocefalosporiner som har uventet gode antibakterielle egenskaper, særlig mot gramnegative organismer og som også er aktive mot ^-lakta-mase produserende bakteriestammer.
Slik frembringer foreliggende oppfinnelse cefalosporinantibiotika med formel:-
og deres salter og estere,
hvor R er fenyl, substituert fenyl, cyklohekenyl, cykloheksadienyl, ChH3~CH(OH)-, CH3~CH(OS03H)-, CH3~CH(OCH3)- eller en eventuelt.substituert aromatisk 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som har 1, 2 eller 3 heteroatomer hver uavhengig valgt fra 0, S og N;
R<2>er -CH2OCOCH3, -CH2OCONH2, -Cl, -F, -OCH3>
-CH2N3 eller en gruppe med formel:-
hvor hver R 3 er uavhengig H eller c±- c4 alkyl, m er 1 eller 2, n er 3 eller 4 og Het er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder opptil 4 heteroatomer utvalgt fra 0, S og N, hvorved den heterocykliske gruppe eventuelt er kondensert
til en eventuelt substituert benzenring eller til en annen 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder opptil 4 heteroatomer utvalgt fra 0, S og N;
1 4 5
og R er en gruppe med formel -CONR R eller
-COR^,
4 5
(a) R og R hver uavhengig er H eller C^_C4
alkyl,
(b) R 4 er H eller c-^- C^ alkyl og R<5>er en even-
tuelt substituert 5 eller 6 leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, eller
4 5 (c) R og R denner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en eventuelt substituert 5- eller 6- leddet heterocyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 N atomer,
og R^ er eventuelt substituert fenyl eller en substituert eller usubstituert eventuelt benzokondensert 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe eller gruppen
-CH2NH-C(=NH)(4-pyridyl).
Når R er substituert fenyl er den fortrinnsvis fenyl substituert med 1, 2 eller 3 substituenter hver uavhengig utvalgt fra -0H, C-^- C^ alkyl, C1~C4 alkoksy, (C1-C4 alkyDCO.O-, halo, CF3, -NHSC>2 (C^-C^j alkyl), -NHCO(C1-C4alkyl), -NH2, -NH(C1~C4
alkyl), -N(C1-C4 alkyl)2, -COOH, -CONH2,
-CONH(C1-C4 alkyl), -CON(C1-C4alkyl)2,
-COO(C^-C4 alkyl) og benzyloksykarbonyloksy.
Typiske eksempler på R som substituert fenyl er 4-hydroksyfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 3,4-diacetoksyfenyl, 3-klorfenyl og 4-benzyloksykarbonyloksyfenyl.
Når R er nevnte eventuelt substituerte aromatiske 5- eller 6-leddede heterosykliske gruppe er typiske eksempler 2- og 3-tienyl, 2-amino-4-tiazolyl og 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl.
Fortrinnsvis er R fenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-benzyloksykarbonyloksyfenyl, 2- eller 3-tienyl, CH3CH(OH)-, CH3CH(OCH3)- eller CH3CH(OS02OH)-.
Når R 1 er -CONR 4 R 5 er det fortrinnsvis en gruppe med formel:-
hvor R<7>er utvalgt fra (a) hydrogen, (b) cyklopropyl, (c) hydroksy, (d) C,- C. alkoksy, (e) -SO„NH7, (f)
11 11
-NHR hvor R er H, en C^-Cg alkylgruppe eventuelt inneholdende en dobbel eller trippelbinding
12
eller C,-C, cykloalkyl, (g) -NH-alk-R hvor alk er rettkjedet eller forgrenet kjede cj_~ C4 alkylengruppe ogR<12>er -0H, -SH, -CN, -CONH2, -SC>2NH2,
-COCH3, -NH2, -NH.(C1-C4 alkyl), -N^-C^
alkyl)2, NH.CHO, -NH.COCH3, -NHCONH2, CH3S02NH-,
-OCH3, -OC2H5, -O.COCH3, -S.CH3, -SO.CH3,
-SCCH.,. -SCCH.,. -COOH. eller COOCH^. (h)
hvor n er 0 eller 1 og
R og R hver uavhengig representerer H, halo, -0H, C^- C4alkyl, C1-C4alkoksy, -NHCO(C1-C4
alkyl), -NHCONH2, -NHCONH(C1~C4 alkyl),
-NHCON(C1-C4alkyl)2, ^ ci~ C4 alkyl)S02NH-,
-CO(C1-C4alkyl), -O.CO(C1-C4 alkyl), -CONH2,
-CONH(C1-C4 alkyl), -CON(C;L-C4alkyl) 2, -N02,
-CN, -S.CH3, -SOCH3, -S02CH3, -S02CH3,
-S02NH2, -S02NH(C1-C4 alkyl) eller
-S02N(C1-C4 alkyl)2 og (i) -NH(CH2)n.R15
hvor n er 0 eller og R"*"^ er en substituert eller usubstituert 5- eller 6-leddet heterocykel inneholdende 1 eller 2 identiske eller forskjellige heteroatomer valgt fra 0, S og N;
8 9
R og R er hver uavhengig H eller C^-C4alkyl
eller sammen betyr -(C^)-^- eller -(CH2)4~;
og R<10>er H, C^-Cg alkyl, -SO^C^-C^ alkyl),
fenyl, benzyl, -N=CH.(2-furyl), -N=CH.(3,4-dihydroksyfenyl) eller -(CH^OH.
Foretrukne heterocykliske grupper representert ved r"^
er tienyl, furyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller pyrimidinyl, alle eventuelt substituert av, f.eks., halo, C^_C4alkyl, nitro, cyano, amino,
-NHCO(C1C4 alkyl), -NH(C1~C4alkyl), -N(C1~C4
alkyl)2, OH, C-^-C^ alkoksy, C1~C4alkyltio,
C1-C4alkylsulfinyl, -NHS02(C1-C4alkyl),
-CONH2, -COO(C1-C4alkyl), -S02NH2, -SC^NH.
(C1-C4alkyl) eller -S02N(C1-C4alkyl)2-
R^ er fortrinnsvis enten en fenylgruppe eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter hver valgt fra -OH og C-^-C^ alkyl, eller er en 5- eller 6-leddet 0 eller N inneholdende heterosyklisk gruppe eventuelt benzokondensert og eventuelt substituert ved -OH, C..-C. alkyl,
-NH2eller okso.
Når R"<*>" er -COR^ er det fortrinnsvis en gruppe med formel:-
Når R<1>er -CONR<4>R<5>,er den fortrinnsvis en gruppe med formel:-
Når R 2er -Ct^SHet, "Het" er fortrinnsvis en eventuelt substituert triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, triazinyl, tiadiazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl eller tetrazolopyridazinylgruppe. Foretrukne substituenter er C2-C4alkyl, C^_C4
alkoksy, halo, okso eller en gruppe med formelen
-(CH2)pR16 hvor p er 0, 1, 2 eller 3 og R<16>er
-COOH, -OS02OH, -S020H, -PO^ eller -OH med det forbehold at p ikke er null når Het er tetrazolyl. Med hydroksy og oksosubstituenter kan tautomeri selvfølgelig
forekomme. "Halo" betyr F, Cl, Br eller I.
De mer foretrukne "Het" grupper er festet til det ved siden av liggende S atom ved et karbonatom i den heterocykliske ring og er (i) tiadiazolyl eventuelt substituert ved c1_c4alkyl eller 2-hydroksyetyl (ii) tetrazolyl eventuelt substituert ved C^~ C4 ^^yl, karboksymetyl, sulfometyl, 2-hydroksyetyl eller 2-(hydroksysulfonyloksy)-etyl (iii) tiazolyl eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituernter hver valgt fra C^-C^alkyl og karboksymetyl (iv) isotiazolyl eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter hver valgt fra hydroksy og karboksy (v) benzotiazolyl eller benzoksazolyl eventuelt substituert ved hydroksy, C^C^alkoksy eller halo (vi) tetrazolopyridazinyl eventuelt substituert ved karboksy (vii) triazinyl eventuelt substituert ved C^-C^alkyl og/eller ved 1 eller 2 okso eller hydroksygrupper og (vii) triazolyl eventuelt substituert ved karboksymetyl.
De foretrukne individuelle grupper representert ved "Het" er de gitt i de spesifikke eksempler.
Bortsett fra -CH„SHet, er de foretrukne grupper representert ved R 2 -Ch2OCOCH3, -CH2OCONH2,
-CH2N3 og en gruppe med formelen:-
I de mest foretrukne forbindelser med formel (I) er substituentene som følger:-
(a) R er usubstituert fenyl eller CH3CH(OH)-
(b) R"<*>" er en gruppe med formel:-
og (c) R 2er en gruppe med formel:-
De foretrukne enkeltforbindelser med formel (I) har de følgende substituenter:-
og (c) R = Ph, R 1 er som i (a), og R 2= pyridinium-metyl. Saltene og estere (som inkluderer in vivo hydrolyserbare estere) av forbindelsene med formel (I) er velkjente for fagfolk. Disse salter inkluderer ikke båre salter med -COOH, men også med -OS02OH og -SC^OH. De foretrukne salter er natrium og kalsiumsalter og trietylammonium-saltene. Noen av forbindelsene kan foreligge i zwitter-ionisk form. De foretrukne in vivo hydrolyserbare estere er de med formel:-
De foretrukne estere som er nyttige som mellomprodukter er t-butyl og benzhydrylestere.
Generelt er DL- og D-formen av det stjernemerkede C-atom hos forbindelsene med formel (I) foretrukne, eller når en sidekjede er utledet fra treonin, er 2R, 3S-formen foretrukket .
Forbindelsene med formel (I) fremstilles fortrinnsvis ved substitusjon av -S.CH^ i loC-posisjon med -NHOH. Dette kan utføres på K.-metyltio-7/9-acylaminoforbindelsene, dvs., etter at acylering er utført for å innføre gruppen RCH (NHR"'") CO-, eller på forbindelser som ikke har acyl-gruppen foreliggende i 7yft-posisjon. Den ønskede 3-substituent kan innføres før eller etter hydroksyaminosubstituenten. Videre kan enhver 0- eller karboksybeskyttende gruppe fjernes før eller etter at -NHOH gruppen er på
plass.
Typisk innføres hydroksyaminosubstituenten ved å omsette den passende metyltioforbindelse med et merkurisalt, f.eks. merkuritrifluoroacetat, merkuriklorid eller merkuriacetat, og fortrinnsvis med merkuriacetat ved lav temperatur, f.eks. -50°C i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid (DMF). Hydroksylamin (fortrinnsvis dannet fra hydroksylaminhydroklorid/trietylamin), igjen typisk i DMF, tilsettes og oppløsningen varmes langsomt til fra -20° til +20°C. Et syreaddisjonssalt av hydroksylaminet, f.eks. hydrokloridet kan anvendes i stedet for hydroksylaminet selv. 7«^-hydroksyaminoproduktet kan derettter isoleres konvensjonelt. C2~C4alkyltio, fenyltio eller benzyltioderivater kan anvendes i stedet for metyltioutgangsmaterialene. Lignende metallsalter (f.eks. acetater) såsom sølv, thallium, bly eller kobbersalter kan anvendes i stedet for merkurisaltene.
7<7^-metyltioforbindelsene er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles konvensjonelt.
Typiske ruter for å komme frem til forbindelsene med formel (i) illustreres skjematisk nedenfor:
"CBP" = en karboksy beskyttelsesgruppe Modifisering av 3-stillingen (f.eks. -Ch^OAc til - CH^ SUet) kan hvis ønsket utføres før eller etter inn-føring av hydroksyaminosubstituenten.
Forbindelser hvori R 2 er -CE^N^ kan fremstilles ved omdannelse av -CH2OCOCH3til -CH2N3 under anvend-
else av et alkalimetallazid, f.eks. natriumazid.
Foreliggende hydroksybeskyttelsesgrupper kan fjernes før eller etter innføring av hydroksyaminogruppen.
Bortsett fra innføring av hydroksyaminogruppen er alle trinn ovenfor konvensjonelle (se f.eks. britisk patent-søknad publikasjon nr. 2107307A eller US patent nr. 4.297.488).
Acylering utføres typisk under anvendelse av et syreklorid eller bromid av syren RCH(NHR<1>)COOH eller et O-beskyttet derivat derav. Alternativer er natruligvis aktiverte estere, blandede anhydrider. Omsetningen utføres typisk ved lav temperatur (-10-0°C) i et egnet organisk løsnings-middel, f.eks. diklormetan. Når et syrehalid anvendes er nærværet av et syrebindende middel såsom pyridin eller trietylamin foretrukket.
Mange konvensjonelle karboksybeskyttelsesgrupper (CBP'er) kan anvendes, f.eks. t-butyl, benzhydryl, benzyl, p-met-oksybenzyl og p-nitrobenzyl. Disse kan alle fjernes på konvensjonelle måter. De foretrukne beskyttelsesgrupper er t-butyl, som typisk fjernes med trifluoreddiksyre og benzhydryl som typisk fjernes med anisol/AlCl3eller trifluoreddiksyre.
Modifikasjoner ved 3-posisjon til cefalosporinringen ut- føres på konvensjonelle måter, f.eks.:- (Likt for alle forbindelser hvori R 2 inneholder en kva-ternær gruppe.)
(Andre egnede avgangsgrupper enn -OAc, I eller Br kan anvendes.)
C, acetoksymetylgruppen kan omsettes med tiolet i nærvær av en Lewis syre såsom bortrifluorid, hvis ønsket (se J5 5020 724).
Det bør nevnes at derivater av hydroksylaminet som er beskyttet på oksygenet kan anvendes i stedet for hydroksylaminet ved dannelsen av -NHOH gruppen, slike derivater inkluderer
O-beskyttelsesgruppene kan fjernes på konvensjonelle
måter.
De samme O-beskyttelsesgrupper kan anvendes hvis ønsket for å beskytte hydroksylgruppene til Ch^CHfOH)- (se R)
og andre hydroksy eller hydroksyalkylsubstituenter. De foretrukne O-beskyttelsesgrupper er t-butyldifenylsilyl og t-butyldimetylsilyl som fjernes med vandig fluorsyre.
Saltene og in vivo hydrolyserbare estere kan fremstilles konvensjonelt.
En alternativ fremgangsmåte for å innføre hydroksyaminogruppen kan representeres som følger:-
For administrering til mennesket i den kurerende eller forebyggende behandling av bakterielle infeksjoner vil de parenterale dosene av forbindelsene typisk ligge i området fra 100 mg til 8 g daglig for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg) og vanligvis fra 1 g til 4 g daglig. Slik vil for en typisk voksen pasient individuelle parenterale formuleringer inneholde fra 0,5 til 2 g av den aktive forbindelse i en egnet farmasøytisk akseptabel bærer. I praksis vil legen bestemme den aktuelle dose som vil være best egnet for en individuell pasient og den vil variere med alder, vekt og respons hos den spesielle pasient. De ovenfor nevnte doser er eksempler på gjennomsnittstilfeller men det kan naturligvis foreligge individuelle tilfeller der høyere eller lavere doseringsområder er påkallet og slike er innenfor området til foreliggende oppfinnelse.
For bruk hos mennesker kan forbindelsene med formel (I) administreres parenteralt i blanding med en farmasøytisk fortynner utvalgt med hensyn til den påtenkte administre-ringsmåte og standard farmasøytisk praksis. De kan injise-res intravenøst, intramuskulært eller subkutant. De anvendes best i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. nok salter eller gly-kose for å gjøre oppløsningen isoton med blod, og oppløs-ningen kan også inneholde et bedøvelsesmiddel såsom ligno-kain.
Slik frembringes i et annet aspekt av oppfinnelsen en farmasøytisk blanding bestående av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller in vivo hydrolyserbare stere derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
Forbindelsene kan også administreres kombinert med andre antibiotika og/eller^-laktamase hemmere såsom sulbaktam.
Oppfinnelsen frembringer også en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller in vivo hydrolyserbare estere derav for anvendelse i medisin,
særlig for anvendelse som et antibiotikum.
Oppfinnelsen frembringer også en fremgangsmåte ved behandling av en bakteriell infeksjon i en menneskelig pasient som består av å administrere en effektiv mengde av forbindelsen med formel (I) eller et farmsøytisk akseptabelt salt eller in vivo hydrolyserbar ester derav til pasien-ten .
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk aksept-able salter og in vivo hydrolyserbare estere er antibiotika som har uventet høy aktivitet. De er særlig aktive mot gramnegative organismer såsom E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Providentia stuartii, Providentia rettgeri, Haemophilus influenzae og Bacteriodes fragilis.
De følgende eksempler hvori alle temperaturer er i °C skal illustrere oppfinnelsen:-
Eksempel 1
7/S-/D-2- ( 4- etyl- 2 , 3- di oks opi per az i n- 1- yl karbonyl am i no) -- 2- fenylacetamido/- 7- hydroksyamino- 3-/( 1, 2, 3- tiadiazol- 5-yl) tio metyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
(a) t- butyl 7/ 3- amino- 3-/ ( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylat
7^-amino-3-/l,2,3-tiadiazol-5-yltio)metyl/cef-3-em-4-karboksylsyre (2,0 g) ble suspendert i tørr diklormetan (50 ml) og behandlet med O-t-butyl-N,N<1->diisopropylisourea (4,0 g) i diklormetan (20 ml) i 5 min. Etter 6 timer ble oppløsningen filtrert og filtratet ble vasket med mettet natriumbikarbonat (50 ml). Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og inndampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen som et brunt skum (1,6 g). I. R. (CH2C12) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) 8 = 1.53 (s, 9H) ; 3.45 .og 3.68 (ABq, J-16, 2H) ;
4.08 og 4.18 (ABq, J = 12, 2H); 4.95 (s, 1H); 5.32 (s, 1H); 8.52
(s, 1H).
(b) t- butyl 7£- fenylimino- 3-/( l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyl 7^-amino-3-/(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl/- cef-3-em-4-karboksylat (1,6 g) ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med benzaldehyd (0,44 g) over natten. Løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og resten ble opp-løst i etylacetat. Dette ble vasket med vandig natriumme-tabisulfitt, vann, tørket (MgSO^) og fordampet til et brunt skum (1,7 g).
I. R. (CH2C12) 1780 cm"<1.>N. M. R. (CDC13) = 1.53 (s, 9H); 3.40 og- 3.68 (ABq, J - 16, 2H); 4.05 og 4.22 (ABq, J = 13, 2H); 5.16 (d, J = 4, 1H); 5.44 (d, J 4, 1H); 7.4-7.8 (m, 5H); 8.54 (s, 1H); 8.63 (s, 1H).
( c) t- butyl 7/ 3- amino- 7^- metyltio- 3-/ l, 2 , 3- tiadiazol- 5-yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyl 7/&- f enylimino-3-/ (1,2, 3-tiadiazol-5-yl) tiometyl/ cef-3-em-4-karboksylat (1,7 g) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (50 ml) og avkjølt til -70°C under nitrogen. En oppløsning av kalium t-butoksyd (400 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt i en porsjon og rørt i 5 min. Metyltiometansulfonat /CH3S02SCH3/(435 ul) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 0°C i løpet av 3 timer. En pH 6,5 bufferoppløsning (150 ml) ble tilsatt og det hele ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske faser ble tørket (MgSO^) og fordampet i vakuum til å gi en brun olje som ble kromatografert på kiselgel (diklormetan:etylacetat 3:1) til å gi 7^-metyltioimin (1,2 g). Dette ble oppløst i eter (50 ml) og behandlet med en løsning av p-toluensulfonsyre i det minimale volum av aceton. Etter 30 min. ved romtemp. og 30 min. ved 0°C ble p-toluensulfonsyresaltet av tittelforbindelsen filtrert av. Dette saltet ble fordelt mellom mettet natriumbikarbonat og etylacetat og den organiske fase ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og fordampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen. I. R. (CH2C12) 1780 cm"<1.>N. M. R. (DMSO d6) § = 1.40 (s, 9H); 2.12 (s, 3H); 2.95 (s, 2H); 3.5 og 3.72 (ABq, J = 15, 2H); 4.18 (ABq, J = 6, 2H); 5.01 (s, 1H); 8.9 (s, 1H). (d) t- butyl 7/ 6-/ D- 2-( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- lylkarbo-nylamino) - 2- f enylacetamido/- 7«£- metyltio- 3-/( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyl 7/6-amino-7e^-metyltio-3-/ (1,2, 3-tiadiazol-5-yl) tiometyl/cef-3-em-4-karboksylat (0,20 g) i diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -20°C og behandlet dråpevis i 1 min. med en oppløsning av D-2-/4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino/-2-fenyl-acetylklorid (0,17 g) i diklormetan (2 ml). Pyridin (40 ul) ble tilsatt i løpet av 0,5 min., opp-løsningen fikk oppvarmes til 0°C i 2 timer, vasket med 1% saltsyre (20 ml), mettet natriumbikarbonat (20 ml) og tørket (MgS04). Oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum og resten ble kromatografert (kiselgel/diklorme-tanretylacetat 7:3) til å gi tittelforbindelsen, (0,23 g). I. R. (CH2C12) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (CDC13)£ = 1.22 (c, J - 7, 3H) ; 1.48 (s, 9H); 2.25 (s,
3H); 3.54-3.62 (m, 4H); 3.95-4.31 (m, 6H); 4.89 (s, 1H); 5.60 (d,
J = 6, 1H); 7.38-7.51 (m, 5H); 8.51 (s, 1H); 10.00 (d, J = 6, 1H).
(e) t- butyl 70-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl- amino) - 2- f enylacetamido/- 7* <.- hydroksy am i no- 3-/( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyl 7/&-/ D- 2-( 4-etyl-2 , 3-di oksopi per azin-1-yl karbonyl-amino ) -2-f enylacetamido/ - 7»C- me tylt io-3-/ (1,2, 3-tiadiazol-5-yl)tiometyl/cef-3-em-4-karboksylat (0,23 g) i dimetylformamid (DMF) (3 ml) ble avkjølt til -50°C under nitrogen så behandlet suksessivt med en oppløsning av merkuriacetat (0,105 g) i dimetylformamid (1 ml) og hydroksylaminhydroklorid (0,03 g) i dimetylformamid (1 ml). Blandingen ble oppvarmet til 0°C i 1 time og tilsatt til etylacetat (50 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (5 x 30 ml) tørket og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kromatografi (kiselgel, diklormetanetylacetatgradient) til å gi tittelforbindelsen, (0,20 g). I. R. (CH2C12) 1785 cm'<1.>
N. M. R. (CDC13) 5-1.15 (t, J = 6, 3H); 1.5 (s, 9H); 2.95 og ■ 3.08
(ABq, J = 15, 2H); 3.59 (m, 4H); 3.92-4.2 (m, 4H); 5.23 (s, 1H);
5.6 (d, J = 6, 1H); 7.3-7.7 (m, 5H); 8.5 (s, 1H); 10.08 (d, J = 6,
1H) .
( f) 7/ 3-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- 7g<l- hydroksyamino- 3-/ ( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
t-butyl 7 -/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino)-2-fenylacetamido/-7-hydroksyamino-3-/l,2,3-tiadiazo 1-5-yl)tiometyl/cef-3-em-4 -karboksylat (0,20 g) ble opp-løst i trifluoreddiksyre (3 ml) og fikk reagere i 10 min. før fordampning i vakuum. Resten ble tatt opp i etylacetat (20 ml) og ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning (2 x 20 ml). De kombinerte vandige kestrakter
ble bakvasket med etylacetat og surgjort med saltsyre tyil pH2. Den surgjorte løsning ble ekstrhert med etylacetat (3 x 30 ml), de kombinerte organiske faser vasket, tørket (MgSO^) og fordampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen, (0 , 06 g).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>
N. M. R. (DMSO d6-D20) S 1.08 (t, J = 6, 3H); 3.2-3.6 (m, 6H);
3.8-4.0 (m, 2H); 4.10 og. 4.23 (ABq, J = 13, 2H); 5.05 (s, 1H);
5.65 (d, J = 7, 1H); 7.2-7.5 (m, 5H); 8.85 (s, 1H); 9.58 (s, 1H);
9.90 (d, J = 7, 1H).
Eksempel 2
7/ 3-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) -2-f enyl- ac et am ido/ - 7o^- hydroksyaminocef alospor ansyre
(a) t- butyl 70-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl amino) - 2- f enylacetamido/ 7<<S- metyltiocef alospor a-nat
t-butyl 7^-amino-7«<T-metyltiocefalospranat (1,86 g) i diklormetan (25 ml) ble avkjølt til -10°C og behandlet dråpevis i løpet av 1 min. med en oppløsning av D-2-/4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino/-2-feny 1 ace-tylklorid (1,86 g) i diklormetan (5 ml). Pyridin (440^1) ble tilsatt i løpet av 1 min. og oppløsningen ble rørt ved -10°C i 30 min., så vasket med 1% saltsyre (50 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml) og tørket (Na2S04). Opp-løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (kiselgel, diklormetan:etylacetat 1:1) til å gi tittelforbindelsen (3,1 g).
IR (KBr) 1790 cm"<1>.
N. m. r. (CDC13)£ = 1-16 (t. J-7. 3H); 1-48 (s, 9H) ; 2.02 (s, 3H);
2.22 (s, 3H); 2.85-3.75 (m, 6H); 3.8-4.2 (m, 2H); 4.67 og 5.03
(ABq, J-13. 2H); 4.84 (s, 1H); 5.72 (d, J-7. 1H); 7.1-7.6 (m, 5H);
7.66 (Brs, NH); 9.95 (d, J-7, NH).
(b) t- butyl 7(( 3-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl amino) - 2- f enylacetamido/ - 70</- hydroks yami noe efalos po-r an at
t-butyl 7-/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino ) -2-f enylacetamido/ - Ivif me tyl tiocef alospor ana t (1,35
g) i dimetylformamid (8 ml) ble avkjølt til -50°C under nitrogen så behandlet suksessivt med en oppløsning av merkuriacetat (0,64 g) i dimetylformamid (3 ml) etterfulgt av en løsning av hydroksylamin i dimetylformamid, fremstilt fra hydroksylaminhydroklorid (0,14 g), trietylamin (278 ul) og dimetylformamid (4 ml). Blandingen ble oppvarmet til -20°C i løpet av 30 min. og tilsatt til etylacetat (100 ml). Denne oppløsning ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørket og fordampet i vakuum. Det fremstilte rå produkt (1,05 g) ble renset ved kromatografi (kiselgel, diklormetan-etylacetatgradient) til å gi tittelforbindelsen (950 mg), smp. 147°C (spaltn.).
IR (CH2C12) 1785 cm<-1.>
N. m. r. (CDC13) 8 = 1.20 (t, J-7, 3H); 1.53 (s, 9H); 2.08 (s, 3H);
2.95 og. 3.29 (ABq, J=17, 2H); 3.4-3.65 (m, 4H); 3.85-4.13 (m,
2H); 4.78 og 4.95 (ABq, J=13, 2H); 5.23 (s, 1H); 5.52 (d, J-6,
1H); 6.58 (d, J-3, 1H, bytte-); 6.86 (brs, 1H,bytte); 7.3-7.65 (m,
5H); 8.63 (brs, NH), 10.0 (d, J-6, NH).
Funnet- C.52.37; H.5.54; N,12.40%. C->9<H>36N6°10<S>bere3net: C.52.72; H.5.45; N.12.72Z.
(c) " jtø-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- y1karbonylamino-2- f enylacetamido/ - 7gé- hydroksy am inocef alospor ans yre
t-butyl 70-/ D- 2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino) -2-f enylacetamido/- 7»<l-hydr oks y am i noe e f alospor ana t (660 mg) ble oppløst i trifluoreddiksyre (3 ml) og fikk reageres i 5 min. før inndampning i vakuu. T.l.c. monitoring indikerte ufullstendig reaksjon og reaksjonen ble gjentatt med frisk trifluoreddiksyre (3 ml). Resten ble tatt opp i diklormetan:karbontetraklorid 1:1 og roterende fordampet. Fordampningen ble gjentatt og til slutt ble produktet mettet med tørr dietyleter til å gi tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast stoff (485 mg).
IR CKBr) 1780 cm"<1>.
N^r,. CDMSO d6)£ = l.i Ct>3H,J=6); 2.1 (s, 3H) ; 3.1-3.65 (B.
6H); 3.85-3.98 (a. 2H); 4.62 cg 4.90 (ABq, J-12, 2H); 5.04 (s,
1H); 5.72 (d, J-7, 1H); 6.52 (brs, 1H); 7.25-7.55 (a, 5H); 8.20
(s, 1H); 9.56 (s, NH); 9.84 (C00H); 9.88 (d, J-7, NH).
Eksempel 3
10 -/ DL- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- ( 2- tienylacetamido/- 7- hydroksyamino- 3-/( 1, 2, 3- tiadiazol-5- yl) tio- metyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) t- butyl 7/ £-/ DL- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl- amino)- 2( 2- tienyl) acetamido/- 7- metyltio- 3-/ l( l, 2, 3-tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
7<^-metyltiocefem (fra eksempel l(c) (0,30 g) ble omsatt til tittelforbindelsen (0,37 g) ved metoden i eksempel l(d) ved å bruke det passende syreklorid.
I. R. (CH2C12) 1785 cm"<1>
N. M. R. (CDC13) £ = 1.25 (t, J 6, 3H); 1.50 (s, 9H); 2.25 + 2.33
(2s, 3H); 3.5-3.7 (m, 6H); 4.0-4.3 (a, 4H); 4.9 + 4.93 (2s, 1H);
5.9 (d, 1H, J = 6); 7.0-7.40 (a, 3H); 8.55 (s, 1H); 9.9 (d, J = 6,
1H) .
(b) t- butyl 7/ 3-/ DL- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl amino )- 2-/( 2- tienyl) acetamido/- 1 ~ L - hydroksy am ino-3- /( l, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyl 7,<3-/DL-2- ( 4-etyl-2 , 3-dioksopiperazin-l-ylkarbonyl-amino)-2-(2-tienyl)acetamido/-7-metyltio-3-/(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl/cef-3-em-4-karboksylat (0,37 g) ble omsatt til tittelforbindelsen ved metoden i eksempel Ke) .
I. R. (CH2C12) 1780 cm"<1>
N. M. R. (CDC13) 1-24 (t, J = 6, 3H); 1.42 (s, 9H); 3.2-3.8 (m,
6H); 3.9-4.4 (m, 4H); 5.26 + 5.30 (2s, 1H); 5.61 (d, J-6, 1H);
6.9-7.3 (m, 3H); 8.50 (s, 1H); 10.02 (d, J - 6, 1H).
(c) 7A-/DL-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylami-— _r_
no)- 2-( 2- tienyl) acetamido/- 7- hydroksyamino- 3-/( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em4- karboksylsyre
t-butyl 7-/DL-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbo-et -
ny1-amino)-2(2-tienyl)acetamido/-7-hydroksyamino-3-/(1,2,3 -tiadiazol-5-yl)tiometyl/cef-3-em4-karboksylat (0,25 g) ble omsatt til tittelforbindelsen ved metoden i eksempel l(f) (0,05 g).
I. R. (KBr) 1780 cm<-1>.
N. M. R. (DMSO d6)& = 1.06 (c, J = 6, 3H); 3.2-3.8 (m, 8H); 4.0-4.3
(m, 2H); 5.09 og 5.11 (2s, 1H); 5.96 (d, J-6, 1H); 6.94-7.47
(m, 3H); 8.12 (1H); 8.87 og 8.89 (2s, 1H); 9.53 og 9.58 (2s,
1H); 9.8 (d, J = 6, IK).
Eksempel 4
70 -/ D -( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)-- 2- f enyl - acetamido /- 7<x? - hydroksy amino- 3-/ ( 1, 2, 3- tiadiazol-5- yl) tio- metyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) t- butyl 7/ 5 -/ D- ( 4- benzyl- 2 , 3- di oks opi per az in- 1 - yl karbonyl amino ) - 2- f enylacetamido/- 7«£- me tylt io- 3-/ ( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiornetyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
"i<-metyltiocefem (fra eksempel l(c) (0,38 g) ble omsatt til tittelforbindelsen (0,32 g) ved fremgnagsmåten i eksempel l(d) ved å bruke det passende syreklorid.
I. R. (CH2C12) 1785 cm"<1>
N. M. R. (CDC13)£ = 1.47 (s, 9H); 2.25 (s, 3H); 3.38-3.6 (m, 4H);
3.8-4.4 (m, 4K); 4.7 (s, 2H); 4.96 (s, 1H); 5.45 (d, J = 6, 1H);
7.29-7.50 (m, 10H); 8.51 (s, 1H); 9.93 (d, J = 6, 1H).
(b) t- butyl 70-/ D-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl- amino ) - 2- f enylacetamido/- 7<^- hydroksy amino- 3-/( 1, 2, 3-tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyl 7(5-/D-( 4-benzyl-2 , 3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- 7<*l-me ty lt io- 3-/(l,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl/cef-3-em-4-karboksylat (0,32 g) ble omsatt til tittelforbindelsen (0,21 g) ved metoden i eksempel l(e) . I. R. (CH2C12) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) £ = 1.42 (s, 9H); 2.85 og 2.95 (ABq, J = 13, 2H);
3.42 (m, 2H); 3.8-4.3 (m, 4H); 4.65 and 4.73 (ABq, 2H, J = 14);
5.27 (s, 1H); 5.6 (d, J-6, 1H); 7.29-7.6 (m, 10H); 8.49 (s, 1H);
8.72 (s, 1H); 10.1 (d, J 6, 1H).
(c) 7^-/ D-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino ) - 2- f enylacetamido/ - 7<<- hydr oks y amino- 3-/ ( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
t-butyl 7/5-/D- ( 4-benzyl-2 , 3-dioksopiperazin-l-ylkarbonyl-amino) -2-f enylacetamido/ - 3?£-hydroksyamino-3-/ (1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometyl/cef-3-em-4-karboksylat (0,21 g) ble behandlet med trifluoreddiksyre på samme måte som i eksempel Mf) til å gi tittelf orbindelsen (0,13 g) .
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO d6/D20) § = 3.2 cg 3.5 (ABq, J = 13, 2H); 3.5 (s,
2H); 3.85 (br.s, 2H); 4.12 og 4.25 (ABq, 2H, J - 12); 4.55 (s,
2H); 5.07 (s, 1H); 5.7 (d, J-6, 1H); 7.2-7.5 (m, 10H); 8.85 (s,
1H); 9.55 (s, 1H); 9.9 (d, J = 6, 1H).
Eksempel 5
70-/ DL- 2-/ - metyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino/- 2- fenylacetamido/- X- hydroksyamino- 3-/( 1, 2, 3- tiadiazol- 5-yl)- tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
(a) t- butyl 10 -/ DL - 2-( 4- mety1- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkar-bon yl amino) - 2- f enyl acetamido /- K - me tyl ti o- 3-/ ( 1, 2, 3-tiadiazol- 5- yl)- tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyl 7/^-amino-l<-metyltio-3-/ (1,2, 3-tiadiazol-5-yl) - tiometyl/-cef-3-em-4-karboksylat og D-2-/4-metyl-2,3-dioksopiper azin-1 -yl karbonyl amino /-2-f enyl acetyl klor id (Australsk pat. AU 518,792: 22. okt., 1981) ble omsatt sammen ved metoden i eksempel Md) til å gi tittelforbindelsen . I. R. (CH2C12) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (CDC13)£ = 1.46 (s, 9H); 2.02 og 2.24 (2 x s, 3H, DL);
3.12 (s, 3H); 3.3—^3.7 (m, 4H); 4.0-^4.3 (m, 4H); 4.85 og 4..87
(2 x s, 1H, DL); 5.60 (d, 1H, J = 7.0); 7.35—^7.55 (m, 5H) ; 8.50
og 8.52 (2 x s, 1H); 9.96 (d, 1H, J = 7.0).
(b) t- butyl 70-/ DL- 2-( 4- metyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl amino ) - 2- f enyl acetamido / - IcC - hydroksy amino- 3-/ ( 1, 2, 3-tiadiazol- 5- yl) tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylat
Omsetning av 7^-metyltioforbindelsen fra del (a) med merkuriacetat og hydroksylaminhydroklorid ved metoden i eksempel 2(b) ga tittelforbindelsen. I. R. (CH2C12) 1780 cm"<1.>
N.M.R. (CDC13) <S = 1.41 cg 1.46 (2 x s, 9H); 3.10 og 3.13 (2 x
s; 3H); 3.2-»3.7 (m, 4H); 3.8-^4.2 (m, 4H); 5.23 og 5.27 (2 x s, 1H); 5.60 (d, 1H, J = 7.0); 7.3->7.6 (m, 5H); 8.01 (s, 1H);
8.49 og 8.51 (2 x s, 1H); 10.05 (d, 1H, J = 7.0).
(c) 7^-/ DL- 2-/ 4- metyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino/- 2- fenylacetamido)- 7- h— ydroksyamino- 3-/( 1, 2, 3- tiadiazol- 5- yl)- tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Avbeskyttelse av cefem t-butylester fra del (b) med trifluoreddiksyre ved metoden i eksempel 2(c) ga tittelforbindelsen .
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMSO d6) S = 2.92 (s, 3H); 3.1—>3.7 (m, 4H); 3.8 ->3.9
(m, 2H); 4.1-^4.3 (m, 2H); 5.05 og' 5.08 (2 x s, 1H); 5.67 (m,
1H); 7.2-^7.5 (m, 5H); 8.30 (s, 1H); 8.84og 8.87 (2 x s, 1H) ;
9.83 (m, 1H).
Eksempel 6
7 / 3 -/ D - 2 - ( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- yl karbonyl amino) - 2-fenyl- acetamido/- 7^- hydroksyamino- 3-/( 1- metyl- lH- tetrazol-5- yl)- tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre, natriumsalt
(a) lfi> - 1 ( D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7<- metyltiocefalosporansyre
t-butylesteren (fra eksempel 2a) (lg) ble oppløst i trifluoreddiksyre (3 ml). Etter 5 min. ved passende temperatur ble trifluoreddiksyre fjernet i vakuum. TLC monitoring indikerte ufullstendig reaksjon og prosessen ble gjentatt. Resten etter fjerning av trifluoreddiksyre ble oppløst i diklormetan: karbontetraklorid (1:1 blanding, 20 ml) og fordampet. Til slutt ga triturering med dietyleter (10 ml) tittelforbindelsen som et off-white fast stoff (825 mg).
IR (KBr) 1780 cm"<1>.
N. m. r. (DMSO dg) <$ - 1.1 (t, J=6, 3H); 2.04 (s, 3H); 2.23 (s, 3H);
3.2-3.65 (m, 6H); 3.8-4.0 (m, 2H); 4.65 og 4.97 (2H, ABq,J=13);
5.1 (s, 1H); 5.67 (d, J-7, 1H); 7.25-7.55 (m, 5H); 9.69 (s, NH);
9.84 (d, J=7, NH); 13.77 (brs, COOH).
(b) 7fi -/ D - 2 -( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiome tyl /- lad - me tyl tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 7/3-/D-2-( 4-etyl-2 , 3-dioksopiperazin-l-ylkarbonyl amino) - 2-f enylacetamido/- 7«£-me tyl tiocefalospo-ransyre (1,2 g) og 5-merkapto-l-metyltetrazol (0,45 g) i 1,2-dikloretan (75 ml) ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tittelforbindelsen filtrert og tørket i vakuum (0,32 g).
IR (KBr) 1780 cm"<1>.
N. m. r. (DMSO - dg) = 1.10 (t, J-6, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.3-3.8
(m. 8H); 3.9 (s, 3H); 4.18 og. 4.40 (2H, ABq, J-13); 5.05 (s, 1H);
5.66 (d, J-7, 1H); 7.3-7.5 (m, 5H); 9.68 (s, NH); 9.83 (d, J-7,
NH) .
(c) 7^-/ D- 2-/ 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/ - 1<< - hydroksy am i no- 3-/( l- metyl- lH tetrazol- 5- yl) tiornetyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre, natriumsalt
7*£-metyltiocefem fra del (b) ovenfor (0,29 g) i dimetylformamid (20 ml) ble avkjølt til -60° og en oppløsning av merkuriacetat (137 mg) i dimetylformamid (5 ml) tilsatt. Etter 3 min. en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (30 mg) og trietylamin (120 ,ul) i dimetylf ormamid (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 20°C og rørt i 1 time. Etylacetat og mettet brin ble tilsatt og blandingen ble surgjort til pH2 med 2N saltsyre og filtrert gjennom "Hyflo" (Registrert varemerke). Det organiske sjikt ble separert og vasket grundig med brin, tørket (Na2SO^) og fordampet i vakuum. Resten ble oppslemmet i vann og nøytralisert med vandig natriumbikarbonat (pH 7,5) så frysetørket til å gi tittelforbindelsen (56 mg).
I. R. (KBr) 1765 cm"<1>.
N. m. r. (D20) £ = 1.21 (c, J=7, 3H); 3.5-3.8 (m, 6H); 3.9-4.3 (m,
4H); 4.00 (s, 3H); 5.10 (s, 1H); 5.53 (s, 1H); 7.4-7.6(m,5H).
Eksempel 7
7| 3-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- fenyl- acetamido/- ^ hydroksyamino- 3-( pyridiniummetyl)-cef- 3- em- 4- karboksylat
( a) 7 /&-/ D - 2 - ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enyl acetamido/- 7«d- metyl tio- 3- ( pyridiniummetyl) cef-3- em- 4- karboksylat
1@>-/D- 2- ( 4-etyl-2 , 3-dioksopi per azin-1-yl karbonyl amino) -2-fenylacetamido/-7e<L-metyltiocefalosporansyre (eksempel 6a)
(1,86 g) ble oppløst i vann (10 ml) inneholdende natriumbikarbonat (250 mg) så kaliumjodid /7,4 g) og pyridin (750 pl ) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet ved 70°C i 90 min. så avkjølt go konsentrert i vakuum til 5 ml. Dette ble fortynnet med aceton (50 ml) og kromatografert over kisel (75 g) eluering med aceton-vann (3:1) til å gi den rå tittelforbindelsen (1,2 g). Dette materialet ble opp-løst i vann (5 ml), filtrert gjennom "Hyflo" og frysetør-ket til å gi tittelforbindelsen (650 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. m. r. DMSO dQ& = 1.08 (t, J=7.5, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.85 og
3.00 (AB , J=17, 2H, C(2)-CH_); 3.4 (q, J=7.5, 2H); 3.5-4.0 (m,
q —L
4H); 4.95 (s, H); 5.13 og 5.56 (ABq,J=12.5,2H); 5.65 (d, J=8.5,
1H); 7.2-7.5 (m, 5H); 8.1-9.45 (m, 5H); 9.6 (s, NH); 9.8 (d,
J=8.5, NH).
(b) 7/&-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/ - " 2<- hydroksy amino- 3- ( pyridinium-metyl) cef- 3- em- 4- karboksylat
Produktet fra eksempel 7a (640 mg) ble oppløst i tørr dimetylf ormamid (6 ml) og avkjølt under nitrogen til -50°.
En oppløsnign av merkuriacetat (350 mg) i dimetylformamid
(2 ml) ble tilsatt etterfulgt av en oppslemning av hydroksylaminhydroklorid (77 mg) og trietylamin (153 ul) i dimetylf ormamid (1 ml). Reaksjonen ble rørt ved -50° i 30
min. og ved -20° i 30 min. så fortynnet med aceton (50
ml) og kromatografert over kisel. Eluering med aceton:vann (3:1) ga de rå produkt. Etter fordampning av løsningsmid-lene, ble produktet igjen oppløst i vann (5 ml), filtrert gjennom "Hyflo" og frysetørket til å gi tittelforbindelsen (300 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. m. r. (DMSO d&) £= 1.13 (t, 7.5, 3H) ; 2.84 og 2.96 (ABq, J-16,
C-(2)-CH2); 3.3-4.0 (m, 6H); 5.0 (s, 1H, C(6)-H); 5.log 5.6
(ABq, J=13.5 z, 2H); 5.7 (d, J=8.5, 1H, Ø-CH-NH); 6.35 (s, 1H,
og ); 7.2-7.6 (m, 5H); 8.1-9.4 (m, 6H, pyridin +1H, og .); 9.55
(s, NH); 9.9 (d, J=8.5, NH).
Eksempel 8
3- ( 2 , 3- cyklopentenopyridiniummetyl) - 7/ S-/ D- 2- ( 4- etyl-2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7°c -- hydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylat
(a) 3-( 2, 3- cyklopentenopyridiniummetyl)- 7ft-/ D- 2-( 4- etyl-2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7qC -- metyltiocef- 3- em- 4- karboksylat
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt fra produktet av 6(a)
ved metoden beskrevet i eksempel 7a ved å bruke 2,3-cyklo-pentenopyridin i stedet for pyridin.
I. R. (KBr).. 1775 cm"<1>
N- m. r. (DMSO-D6) £ = 1.1 (c, J = 7.1, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.8-4.0
(m, 14H); 4.92 (s, 1H, C(6)-H); 5.25 og 5.36 (ABq, J = 14.4, 2H) ;
5.56 (d, J = 7.2, 1H Ø-CH-NH); 7.1-7.7 (n, 5H); 7.8-9.2 (m, 3H);
9.67 (s, NH); 9.82 (d, J = 7.2, NH).
(b) 3-( 2, 3- cyklopentenopyridiniummetyl)- 70 -/ D - 2 -( 4- etyl-2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7g<.- hydroksy- aminocef- 3- em- 4- karboksylat
Produktet fra eksempel 8(a) (140 mg) ble oppløst i tørr dimetylformamid (5 ml) og avkjølt under nitrogen til -50°C. En oppløsning av merkuriacetat (72 mg) i dimetyl-forjnamid (0,5% ml) ble tilsatt etterfulgt av en oppslemming av hydroksylaminhydroklorid (14 mg) og trietylamin (29 pl) i dimetylformamid (1 ml). Reaksjonen ble rørt ved -20° i 30 min. så fortynnet med dietyleter (100 ml) og det rå produkt filtrert og vasket med dietyleter (50 ml). Produktet ble oppslemmet i vann (25 ml) og hydrogensulfid boblet gjennom suspensjonen i 10 min. Oppslemmingen ble filtrert og filtratet frysetørket til å gi tittelforbindelsen (95 mg).
I. R. (KBr) 1770 cm"<1>
N. m. r. (DMS0-D6) & = 1.1 (t, J = 7.1, 3H); 3.1-4.0 (bra, 14H); 4.9
(s, 1H, C(6)-H); 5.1-5.4 (bra, 2H); 5.7 (d, J = 7.2, 1H, Ø-CH-NH);
6.4 (s, 1H, og ); 7.2-7.6 (m, 5H); 8.15 (s, lH.og ) 1 7.9, 8.35
og 9.15 (m, 3H, pyridin ); 9.5-9.6 (brs, NH); 9.88 (d, J = 7.2,
NH) .
Eksempel 9
3-/ ( l- karboksymetyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiome tyl/- 7/ 3-/ D-2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7«d- hydroksy am i nocef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) 3/ ( - karboksymetyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiome tyl/- 7/3
-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2-f enylacetamido/ - 7/ C- me tyl tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
7£-/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-f enylacetamido/ - 7x!-nie tyl tiocef alospor ansyre ( eksempel 6(a)) (1,3 g) ble oppløst i vann (20 ml) inneholdende natriumbikarbonat (565 mg) så 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-tiol (403 mg) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet ved 65°C i 6 timer under en nitrogenatmosfære så avkjølt og rørt med avfargende kull (0,5 g) i 0,5 timer. Etter filtrering ble oppløsningen avkjølt til 5° og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Det presipiterte faste stoff ble filtrert, vasket med vann (10 ml) og tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen (1,05 g).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>
N. m. r. (DMS0-D6) & = 1.09 (t, J = 7, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.25-3.70
(m, 6H); 3.87-3.95 (m, 2H); 4.14 cg 4.52 (ABq, J = 13, 2H); 5.01
(s, 1H); 5.26 og 5..35 (ABq, J = 18, 2 H); 5.65 (d, J = 7, 1H) ;
7.28-7.50 (m, 5H); 9.69 (s, NH); 9.82 (d, J = 7, NH).
(b) 3-/ ( 1- karboks yrne tyl- 1H- tetr azol- 5- yl) tiome tyl/ - l / å -/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fen yl acetamido/ - 7^,- hy dr oks y am i nocef- 3- em- 4- karboksylsyre
7<<.-me tyl tiocef em (fra eksempel 9(a)) (144 mg) i dimetylformamid (3 ml) ble avkjølt til -60° og behandlet suksessivt med oppløsninger av merkuriacetat (127 mg) i dimetylf ormamid (1 ml), hydroksylaminhydroklorid (15,3 mg) i dimetylformamid (1 ml) og trietylamin (31 ul). Den resulterende klare oppløsning ble oppvarmet til 0° i 1 time
og tilsatt langsomt til dietyleter (100 ml) under røring. Etter filtrering ble det eterdampede faste stoff suspendert i metanol (15 ml) og mettet med hydrogensulfid. Blandingen ble filtrert og fordampet under vakuum. Resten ble mettet med metylenklorid (10 ml) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (98 mg).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>
N. m. r. (DMS0-D6) = 1.09 (t, J-7, 3H); 3.05-3.82 (m, 6H);
3.85-4.00 (m, 2H); 4.12 og 4.46 (ABq, J = 13, 2H); 4.98 (s, 1H);
5.22-5.28 (m, 2H); 5.69 (d, J-7, 1H); 6.51 (brs, 1H); 7.22-7.54
(m, 5H); 8.17 (s, 1H); 9.55 (s, NH); 9.87 (d, J-7, NH).
Eksempler 10 til 13
De følgende forbindelser med formel (I) ble fremstilt fra de passende utgangsmaterialer ved metodene beskrevet i eksempel 9 delene (a) og (b).
Eksempel 14
3-/ 2, 5- dihydro- 6- hydroksy- 2- metyl- 5- okso- l, 2, 4- triazin-3- yl) tiometyl/- 7/ 3-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- di oksopi per azin- 1 - yl karbonyl- amino) - 2- f enylacetamido/- 7xl- hydr oks y amino cef- 3-em- 4- karboksylsyre
(a) 3-/( 2, 5- dihydro- 6- hydroksy- 2- metyl- 5- okso- l, 2, 4- triazin- 3- yl) tiometyl/ 7-/ D- 2-( 4- ety1- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7- metyltiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Ifi -/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)- 2-f enylacetamido/ - 7«C-m etyl tiocef alospor ansyre (eksempel 6(a)) (619 mg) ble oppløst i vann (20 ml) inneholdende natriumbikarbonat (185 mg) så 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-l,2,4-triazin-3-tiol (191 mg) ble tilsatt. Oppløsningen ble oppvarmet ved 65° i 5 timer under en nitrogenatmosfære, med tilsetning av 5% vandig natriumbi-karbonatløsning som er nødvendig for å opprettholde pH ved 6,0-6,5. Etter avkjøling til 5° konsentrert saltsyre ble tilsatt til pH 2 og blandingen ble filtrert. Vasking med vann (2 ml), etterfulgt av tørking under vakuum ga tittelforbindelsen (531 mg).
I. R. (K3r) 1775 cm"<1>
N. m. r. (DMS0-D6)£ = 1.09 (t, J = 7, 3H); 2.24 (s, 3H); 3.20-3.75
(m, 6H); 3.59 (s, 3H); 3.85-3.97 (m, 2H); 4.06 og 4.35 (ABq, J =
13, 2H); 5.05 (s, 1H); 5.65 (d, J = 7, 1H); 7.22-7.56 (m, 5H);
9.67 (s, NH); 9.82 (d, J = 7, NH).
(b) 3-/ 2, 5- dihydro- 6- hydroksy- 2- mety1- 5- okso- l, 2, 4- triazin- 3yl) tiometyl/- 70 -/ D - 2 -( 4- etyl- 2, 3- dioksopierazin- 1- ylkarbonyl- amino) - 2- f enylacetamido/ - 7<x?- hydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylsyre ble fremstilt fra 7-metyltiocefem av del (a) ved å bruke metoden i eksempel 9(b).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>
N. m. r. (DMSO-D6) £= 1.09 (t, J = 7, 3H); 3.05-3.75 (m, 6H); 3.59
(s, 3H); 3.83-3.97 (m, 2H); 4.03 og 4.33 (ABq, J = 13, 2H); 5.03
(s, 1H); 5.69 (d, J-7, 1H); 6.52 (brs, 1H); 7.20-7.56 (m, 5H);
8.18 (s, 1H); 9.55 (s, NH); 9.87 (d, J = 7, NH).
Eksempel 15
3- /( 5, 6- diokso- 4- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydro- 1, 2, 4- triazin- 3-yl) tiometyl/- 7/ é-/ p- 2 - ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl- amino ) - 2- f enyl acetamido/- 7* l- hydroksyaminocef- 3- em-4- karboksylsyre
(a) 3-/( 5, 6- diokso- 4- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydro- 1, 2, 4- triazin- 3yl) tiometyl/- 1 -/ D - 2 -( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonyl- amino)- 2- fenylacetamido/- 7- metyltiocef- 3- em- 4-kårboksylsyre l/ S-/D-2- ( 4-etyl-2 , 3-dioksopiper azin-1-yl karbonyl amino) -2-f enylacetamido/ - 7-^-me tyl tiocef alospor ans yre /Eksempel 6(a)/ (619 mg) ble behandlet med 5,6-diokso-4-metyl-1 , 4 , 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-tio 1 (191 mg) på lignende måte til den beskrebet i eksempel 14(a) til å gi tittelforbindelsen, (470 mg).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>.
N. M. R. (DMSO dfi) 1.09 (t, J-7, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.27 (s,
3H); 3.29 (m, 6H); 3.91 (m, 2H); 3.97 og- 4.16 (ABq, J = 13, 2H);
5.06 (s, 1H); 5.65 (d, J = 7, 1H); 7.35-7.48 (m, 5H); 9.69 (s,
1H); 9.83 (d, J-7, 1H); 12.45 (s, 1H).
(b) 3-/( 5, 6- diokso- 4- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydro- 1, 2, 4- triazin- 3- yl) tiometyl/- 7-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- yl
- karbonylamino)- 2- fenylacetamido/ - T^ hydroksyaminocef- 3- em-4- karboksylsyre
Ti ttelf orbindelsen (330 mg) ble fremstilt fra IrC- metyl tiocef em av del (a) ovenfor (420 mg) ved metoden i eksmepel 9(b) .
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMSO dfi) & = 1.09 (t, J = 7, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.24-3.57
(m, 6H); 3.89 (m, 2H); 3.94 og 4.13 (ABq, J = 13, 2H); 5.03 (s,
1H); 5.70 (d, J = 7, 1H); 7.28-7.47 (m, 5H); 9.56 (s, 1H); 9.87
(d, J = 7, 1H); 12.43 (s, 1H).
Eksempel 16
7-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2-fenyl- acetamido/- 7°-< h~ ydroksyamino- 3-/( 1-( 2- hydroksyetyl)- 1H
- tetrazol- 5- yl) tio metyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) 1/ 3-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino )- 2- fenylacetamido/- 3-/( 1-( 2- hydroksyetyl)- lH- tetrazol-5- yl) - tiome tyl/ - 7g<j- me tyl tiocef - 3- em- 4- karboksyl syre
7^ft-/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-f enylacetamido/ - 7*6-me tyl tiocef alospor ans yre /Eksempel 6(a)/ (1,18 g) ble behandlet med 1-(2-hydroksyetyl)-1H-tetrazol-5-tiol (835 mg) på lignende måte til den beskrevet i eksempel 6(b) til å gi tittelforbindelsen (810 mg) .
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>
N. m. r. (DMS0-D6) £ = 1.09 (t, J = 7.5, 3H); 2.22 (s, 3H);
3.31-3.65 (m, 6H); 3.75 (t, J = 5, 2H); 3.91 (m, 2H); 4.16 og ;
4.42 (ABq, J = 13, 2H); 4.32 (t, J = 5, 2H); 5.01 (s, 1H); 5.65
(d, J = 7, 1H); 7.28-7.47 (m, 5H); 9.68 (s, 1H); 9.83 (d, J = 7,
1H).
(b) 7/&-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- l- yl karbonyl-amino)- 2- fenylacetamido/- 7<- hydroksyamino- 3-/( 1-( 2- hydroksyetyl )- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tittelf orbindelsen (160 mg) ble fremstilt fra 7<xl-metyltiocefem (fra Eksempel 16(a) ovenfor) (200 mg) ved behandling med merkuriacetat og hydroksylaminhydroklorid som beskrevet i Eksempel 9(b).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>.
N. m. r. (DMSO-D6) $ =1. 09 (t, J = 7, 3H); 3,24-3.62 (m, 6H); 3.74'
(t, J = 5, 2H); 3.89 (m, 2H); 4.13 og- 4.42 (ABq, J - 13, 2H);
4.33 (t, J = 5, 2H); 5.00 (s, 1H)j5.70 (d, J-7, 1H); 7.25-7.49
(m, 5H); 8.19 Cbreds,lH); 9.57 (s, 1H); 9.89 (d, J = 7, 1H);
10.27 (bred s, 1H) .
Eksempler 17 til 35
De følgende forbindelser med formel (I) ble fremstilt fra de passende utgangsmaterialer ved å bruke metodene i eksempel 16 delene (a) og (b). I del (a) generelt tilbakeløp ble utført i 14-16 timer. /CBZ = benzyloksykarbonyl./.
Eksempel 36
7ft-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- f enyl- acetamido/- l»^- hydroksyamino- 3-/ ( 1- kaliumsulfometyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre /Kaliumsulfometyl = -C^SC^O<*>K<®>/
( a) 7/&-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl-amino) - 2- f enylacetamido/- 7«<- metyltio- 3-/ ( 1- kaliumsulfometyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiornetyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,65 g) ble tilsatt til en suspensjon av 1-sulfometyltetrazol-5-tiol natriumsalt (1,05 g) i 1,2-dikloretan (30 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 15 minutter. Filtrering ga en klar farveløs løsning av 1-sulfometyltetrazol-5-tiol tetrabu-tylammoniumsalt som ble tilsatt til en oppløsning av 1( S>
-/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-fen ylacetamido/-7-^,-metyl tiocef alospor ansyre (Eksempel 6(a))
(1,0 g) i 1,2-dikloretan (200 ml) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Den resulterende klare løsning ble rørt under tilbakeløp i 17 timer, avkjølt, filtrert og fordampet under vakuum. Den resterende olje ble tatt opp i aceton (100 ml og en oppløsning av kaliumnonafluorbutansulfonat (1,64 g) i aceton (20 ml) ble tilsatt og den resulterende oppslemming rørt i 15 minutter. Acetonet ble dekantert, det faste stoff ble vasket med aceton (3 x 50 ml) og tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen (1,04 g).
I. R. (KBr) 1776 cm"<1>.
N. m. r. (DMS0-D6) £ = 1.09 (t, J-7, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.36-3.64
(m, 6H); 3.92 (m, 2H); 4.05 og 4.47 (ABq, J = 13, 2H); 4.94-5.10
(m, 3H); 5.65 (d, J-7, 2H); 7.31-7.47 (m, 5H); 9.68 (s, 1H);
9.82 (d, J = 7, 1H).
(b) 7/ 6-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- l- yl karbonyl amino )- 2- fenylacetamido/- T^ hydroksyamino- 3-/( 1- kaliumsulfometyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat, trietylammoniumsalt
Tittelforbindelsen (124 mg) ble fremstilt fra 7 -metyltiocefem (fra Eksempel 36(a)) (200 mg) ved metoden beskrevet i eksempel 9(b) bortsett fra at to ekvivalenter hver av hydroksylaminhydroklorid og trietylamin ble anvendt.
IR (KBr) 1775 cm"<1>.
N. m. r. (DMS0-D6) & = 1.09 (t, J = 7, 3H); 1.20 (t, J = 7, 9H);
3.09 (q, J = 7, 6H); 3.19-3.63 (m, 6H)); 3.91 (m, 2H); 4.03 og 4.43 (ABq, J = 13, 2H); 4.97-5.06 (m, 3H); 5.63 (d, J = 7, 1H);
7.29-7.43 (o, 5H); 8.16 (bred, 1H); 9.56 (s, 1H); 9.88 (d, J = 7,
1H) .
Eksempel 37
l / b -/ 2- ( R) - ( 4- etyl- 2 , 3- di oksopiper azin- 1 - yl karbonyl amino )- 3-( S)- metoksybutanamido/- 7^ hydroksyamino- 3-/ 1- kalium-sulf ornetyl- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksy1-syre
( a) 7^ 6-/ 2 - ( R)-( 4- etyl- 2, 3- di oksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 3- ( 5) - metoksybutanamido/- 3-/( 1- kaliumsulfornetyltetra-zol- 5- yl) t i orne tyl /- l * C - me tyl tiocef - 3- em- 4- karboksylsyre
1/ 6-/ 2 - (R)-(4-etyl-2, 3-di oksopiper azin-1-yl karbonyl amino) - 3- ( S) -metoksybutanamido/ - 7«c=-me tyl tiocef alospor ansyre ble omsatt til tittelforbindelsen ved å anvende metoden i Eksempel 36(a) ved å bruke passende utgangsmaterialer.
I. R. 1780 cm~<L.>
N. M. R. 300 MHz (dmso) = 1.05-1.17 (m, 6H); 2.24 (s, 3H);
3.1-3.92 (m, 9H); 3.25 (s, 3H); 4.08 og 4.43 (ABq, 2H, J = 7 Hz);
4.4-4.5 (m, 1H); 4.95-5.02 (m, 3H); 9.23 (d, 1H, J = 6Hz); 9.27
(s, 1H).
(b) 1 /&-/ 2 - ( R) - ( 4- etyl- 2 , 3- di oksopiper azin- 1 - yl karbonyl amino ) - 3- ( S ) - metoksybutanamido/- "^ C- hydroksyamino- 3-/ ( 1-kaliumsulfometyltetrazol- 5- yl)- tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Til "J<.-me tyl tiocef alosporin fra del (a) ble omsatt til tittelforbindelsen ved å anvende metoden i eksempel 9(b). I. R. 1780 cm<-1>.
N.M.R. 300 MHz (dmso),£ = 1-1.1 (m, 6H); 3-3.95 (m, 9H); 3.24 (s,
3H); 4.06 og- 4.38 (ABq, 2H, J = 8 Hz); 4.42-4.5 (m, 1H); 4.9-5.04
(m, 3H); 9.02 (s, H); 9.24 (d, 1H, J = 6Hz).
Eksempel 38
1@> - / D- 2- ur eido- 2- f enylacetamido/- 7«6- hydroksyaminocef al o-spransyre
( a) Benzhydryl 7/ 6-/ D- 2- ur eido- 2- f enyl acetamido/ - 7- <<- me tyl - tiocefalosporanat D-2-amino-4-fenyl-5(4H)-oksazolonhydroklorid ble fremstilt fra D-fenylglycin ved å bruke den generelle metoden beskrevet av Breuer et al i J. Antibiotics, 31 (6), 546,
(1978).
IR (nujol) 1870, 1720 br. cm"<1>.
Oksazolonhydroklorid (2,12 g) ble tilsatt til en kald (-60°) oppløsning av benzhydryl 7^é-amino-7-^metyltiocefalosporanat (1,94 g) og propylenoksyd (3,5 ml) i diklormetan (20 ml) og dimetylformamid (20 ml). Etter røring i 3 timer ved denne temperatur ble oppslemmingen varmet til
-20° i 0,5 timer og ga en klar oppløsning. Etylacetat (100 ml) og vann (100 ml) ble tilsatt, det vandige sjikt
separert og gjen-ekstrahert med etylacetat (50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat (50 ml), 0,01 M saltsyre (50 ml) og tør-ket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet udner vakuum ga en gul olje som ble renset ved kiselgelkromatografi (diklormetan-etylacetatgradient) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff etter triturering med diklormetan (25 ml). (1,08 g).
IR (KBr) 1780 cm"<1>.
(b) Benzhydryl 7^-/ D- 2- ureido- 2- fenylacetamido/- 7<^ hydroksy- aminocefalosporanat
7<<.-metyl tiocef em (fra Eksempel 38(a)) ( 330 mg) i dimetylformamid (5 ml) ble avkjølt til -55° og behandlet med en oppløsning av merkuriacetat (159 mg) i dimetylformamid (1 ml), etterfulgt av hydroksylaminhydroklorid (38 mg) i dimetylf ormamid (1 ml). Oppløsningen ble oppvaret til 0° i 1 time med røring så tilsatt til etylacetat (50 ml) og vann (25 ml). Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 25 ml), tørke tog inndampet under vakuum. Det rå produkt erholdt ble renset ved kiselgel kromatografi (diklormetan-etylacetat gradient) til å gi tittelforibndlesen (225 mg) .
IR (KBr) 1775 cm"<1.>
( c) 7| g-/ D- 2- ur e ido- 2- f enylacetamido/- 7«<r hydroksy am j no- c e-falosporansyre
Benzhydrylesteren (fra Eksempel 38(b)) (220 mg) i diklormetan (5 ml) inneholdende anisol (220 mg) ble foravkjølt til -65° og behandlet med en oppløsning av aluminiumklorid (136 mg) i nitrometan (1 ml). Den resulterende mørke-brune oppløsning ble rørt i 10 minutter ved denne temperatur så tilsatt til mettet vandig natriumbikarbonat (15 ml) og etylacetat (25 ml). Etter filtrering ble det vandige sjikt separert og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Ekstrksjon med etylacetat (3 x 25 ml), etterfulgt av tørkefordampning av løsningsmiddelet og metting med diklormetan ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (52 mg).
-1
IR (KBr) 1770 cm ~.
N. m. r. (DMS0-D6) 8= 2.13 (s, 3H) ; 3.32 og ' 3.62 (ABq, J = 17,
2H); 4.70og 4.98 (ABq, J = 13, 2H); 5.17 (s, 1H) ; 5.64 (d, J =
7, 1H); 5.82 (s, NH2); 6.61 (s, 1H); 6.91 (d, J = 7, NH),
7.30-7.63 (m, 5H); 8.27 (s, 1H); 9.48 (s, 1H); 13.78 (brs, 1H).
Eksempel 39
7^ g-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- fenyl- acetamido/- T^ yhydroksyamino- 3-/( 2- metyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
(a) 7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( 2- metyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5-yl) ti om etyl /- ' hQ - me tyl tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 7/6>-/D-2- ( 4-etyl-2 , 3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino)-2-fenylacetamido/- 7^-metyltiocefalospo-ransyre (Eksempel 6(a)) (0,50 g) og 5-merkapto-2-metyl-1,3,4-tiadiazol (0,20 g) i 1,2-dikloretan (50 ml) ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og litt uløselige materiale filtrert av. Filtratet ble fordampet til tørrhet og resten fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet natriumbikarbonatoppløsning (50 ml). Det mettede natriumbikarbonatsjikt ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml) og surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre. Den vandige fase ble ekstrhert med etylacetat (2 x 50 ml) vasket med brin og tørket over natriumsulfat til å gi ved fordampning et gult fast stoff (0,42
g)<.>
I. R. (KBr) 1780 cm<-1>.
N- m- r. (aceton Dg) £ = 1.17 (t, J = 7, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.7 (s,
3H); 3.2-3.85 (m, 6H); 3.85-4.16 (m, 2H); 4.18 og 4.62 (2H, ABq.
J = 13); 4.92 (s, 1H); 5.7 (d, J-7, 1H); 7.15-7.8 (m, 5H); 8.45
(s, 1H); 9.84 (d, J-7, NH).
(b) Benzhydryl 7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( 2- metyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/- 7/ <6- metyltiocef- 3- em- 4- karboksylat
Til en oppløsning av 7/ 3-/ D- 2-( 4-etyl-2 , 3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-fenylacetamido/-3-/(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiornetyl/- 7^-metyltiocef-3-em-4-karboksyl syre (0,42 g) i diklormetan (20 ml) ved romtemperatur ble tilsatt overskudds difenyldiazometan med røring. Etter 0. 5 timer ble den resulterende blekrosa oppløsning fordampet til å gi et gult skum (0,16 g).
1. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. m. r. (DMSO D6)£= 1.14 (t, J = 6, 3H); 2.18 (s, 3H) ; 2.6 (s,
3H); 3.2-3.55 (m, 6H); 3.80-4.20 (m, 2H); 4.22 og 4.6 (2H, ABq J
- 13); 4.85 (s, 1H); 5.64 (d, J = 7, 1H); 6.8 (s, 1H); 7.1-7.55
(m, 15 H); 9.85 (d, J = 7, NH).
(c) Benzhydryl 7/ 0-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1-ylkarobnylamino) - 2- f enyl - acetamido /- 7«<Sr hydroksy amino- 3-/( 2- metyl- l, 3, 4- tiadiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylat
Til en oppløsnign av benzhydryl 7/ S-/ D- 2-( 4-etyl-2 , 3-dioksopiper azin-1-ylkarbonylamino)-2-fenyl-acetamido/-3-/(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl) tiometyl/-"i<jrm ,etyltiocef-3_em-4-karboksylat (0,276 g) i DMF (20 ml) ved -60°C under nitrogen ble tilsatt en oppløsning av merkuriacetat (0,103 g) i dimetylformamid (5 ml) med røring. Etter 5 minutter ble en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (0,023 g) dimetylformamid (2 ml) tilsatt og blandingen rørt til 0° i 1 time. Vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) ble tilsatt og røring fortsatt i 15 minutter. Blandingen ble filtrert og etylacetatsjiktet separert, vasket med brin og tørket over natriumsulfat og fordampet til å gi en gul olje. Gjen-fordampning fra dikloretan ga produktet som et hvitt skum (0,26 g).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. m. r. (CDC13) £ = 1.23 (t, J = 7, 3H); 2.62 (s, 3H); 2.9-3.64 (m,
6H); 3.75-3.95 (m, 2H); 4.28 og. 4.52 (2H, ABq J - 13); 5.22 (s,
1H); 5.5 (d, J = 7..1H); 6.45 (brs, H); 6.8 (s, 1H); 7.0-7.55 (m,
15H); 8.4 (brs, 1H); 9.82 (d, J = 7, NH).
(d) 7/ 3-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- f enylacetamido/- 7<^- hydroksyamino- 3-/ ( 2- metyl- l, 3 , 4- tiadiazol- 5- yl) tiornetyl/ cef- 3- em-4-karboksylsyre
Til en oppløsning av benzhydryl lfi>-/ T)- 2-( 4-etyl-2 , 3-dioksopiper azin-1-ylkarbonylamino)-2-fenyl-acetamido/-7 -hydroksy amino- 3-/ (2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiornetyl/-cef-3 -em-4-karboksylat (0,260 g) i diklormetan (5 ml) ved -70°C under nitrogen ble tilsatt anisol (0,20 g) etterfulgt av en oppløsning av aluminiumklorid (0,124 g) i nitrometan (2 jml) med røring. Etter 5 minutter, ble etylacetat (40 ml) og mettet natriumbikarbonatoppløsning (40 ml) tilsatt og røring fortsatt ved 0° i 15 minutter. Etter filtrering gjennom "Hyflo" ble natriumbikarobnat-sjiktet separert og vasket med etylacetat (20 ml) og surgjort til pH 2 med konsentert saltsyre. Det vandige sjikt ble ekstrhert med etylacetat (3 x 20 ml), og de kombinerte ekstrakter ble vasket med brin og tørket over natriumsulfat. Fordampning ga produktet som et hvitt fast stoff (66 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm<-1>.
N. m. r. (DMSO D6,) £ - 1.1 (t, J-7, 3H); 2.7 (s, 3H); 3.2-3.65 (m,
6H); 3.85-3.95 (m, 2H); 4.15 og, 't.5 (2H, ABq J = 13); 5.05 (s,
IK); 5.70 (d, J-7, 1H); 6.51 (brs, 1H); 7.28-7.52 (m, 5H); 8.18
(s, 1H); 9.56 (s, NH); 9.90 (d, J = 7, NH).
Eksempel 40
laL - hydroksy am i no- 7/ £- / DL- 2- ( 2- metyl- 4- hydroksypyr id- 4-ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ cefalosporansyre
( a) Benzhydryl 7| <3-/ DL- 2- ( 2- metyl- 4- hydroksypyrid- 5- ylkarbonylamino ) - 2- f enylacetamido/ - 7^^- me tyl tiocef alosporanat
Benzhydryl 7^<>->amino-7«C-metyltiocefalosporanat (507 mg) i diklormetan (30 ml) ble avkjølt til -10°C og behandlet dråpevis i løpet av 1 minutt med en oppløsning av D-2-/2-metyl-4-hydroksypyrid-5-ylkarobnylamino/-2-fenylacetyl-klorid (333 mg) i diklormetan (10 ml). Pyridin (85 ul) ble tilsatt i løpet av 1 minutt og oppløsningen ble rørt ved -10°C i 1 time, så vasket med 1% saltsyre (50 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml) og tørket (MgSO^). Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum og resten ble kromatografert på kiselgel, eluering med metanol/etylacetat 1:9 til å gi tittelforbindelsen (130 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. m. r. (DMS0-Dfi) £=2.02 (s, 3H)2.08 (a, 3H); 2.18 (a, 3H) ;
3.2-3.4 (m, 2H); 4.62-5.14 (m, 3H); 5.72 (d, J-6. 1H); 6.13 (s,
1H); 6.85 (s. lH)i 7.15-7.75 (m. 15 H); 8.38 (d. J - 6. 1H)-, 10.86
(s, 1H); 11.43 (d, J = 6, 1H). (b) 7^ 3-/ DL- 2- ( 2- metyl- 4- hydroksypyr id- 5- yl karbonyl amino ) - 2- f enyl acetamido/- 7»<- me tyl tiocef alospor ans yre ble fremstilt fra produktet av Eksempel 40a ved metoden beskrevet i Eksempel 39(d).
I. R. (KBr) 1776 cm"<1>.
N. m. r. (DMS0-D6) § = 2.05 og 2.06 (2 x s, 3H); 2.22 og 2.26 (2 x s,.3H); 3.2-3.8 (m, 2H): 4.6-5.05 (m, 2H); 5.05 og 5.06 (2 x s,
1H); 5.82 + 5.9 (2 x d, J = 7Hz, 1H); 6.27 (s, 1H); 7.22-7.53 (m,
5H); 8.22-8.32 (m, 1H); 9.6-9.65 (m. 1H); 11.18 og 11.21 (2 xd. J
= 7Hz, 1H); 12.18 (s, 1H); 13.75 (brs, 1H).
( c) 7/ C- hydroksyamino- 7<g-/ DL- 2- ( 2- metyl- 4- hydroksypyrid-5- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ cefalosporansyre
Tittelf orbindelsen (88 mg) ble fremstilt fra 7/<.-metyl tio-cefem (Eksempel 40(b)) (100 mg) ved metoden tidligere
beskrevet i Eksempel 9(b).
I. R. (KBr) 1770 cm<-1>.
N. m. r. (DMS0-D6) £ - 2.02 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.16-3.58 (m,
2H); 4.58-4.95 (m, 2H); 5.0 og 5.06 (2 x s, 1H, 6-H); 5.9 og 5.98 (2 x d, J = 7Hz, 1H); 6.27 og; 6.4 (2 x s, 1H); 7.22-7.56 (m,
5H); 8.06 og 8.13 (2 x s, 1H); 8.27 og- 8.29 (2 x s, 1H); 9.29
og 9.45 (2 x s, 1H); 11.18-11.35 (m, 1H); 12.43 (brs, 1H).
Eksempler 41 og 42
Disse forbindelser med formel (I) ble fremstilt fra passende utgangsmaterialer ved å bruke metoden beskrevet i eksempel 40 delene (a) til (c).
Eksempel 43
7| g-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- di oksopiper azin- 1- yl karbonyl amino )- 2- fenylacetamido/- 7^- hydroksyamino- 3-/( 1-( 2- kalium-sulfoksyetyl)- lH- tetrazol- 5- yl)- tiometyl/ cef- 3- em- 4-karboksylsyre
/2-kaliumsulfoksyetyl = -(Ch2 ) 2OSo20<9KeV
( a) 7/&-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- f enylacetamido/ - 7<Cme ty lt io - 3- / ( 1- ( 2- kaliumsulfoksy-etyl )- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 7^-/D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino)-2-fenylacetamido/-3-/(1-(2-hydroksyetyl )-lH-tetrazol-5-yl) - tiome tyl/- 7<<-me tyl tiocef -3-em- 4-karboksylsyre (Eksempel 16(a)) (300 mg) rørt under nitrogen ved 0°C ble behandlet med en oppløsning av dimetylf ormamid-svoveltrioksydkompleks (fremstilt fra tri-metylsilylklorsulfonat og dimetylformamid) (1,5 ml). Blandingen ble rørt i 20 minutter, helt i en 0,5 N oppløs-ning av kaliumdihydrogenortofosfat (50 ml) og oppløsnin-gen ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). Den vandige fase ble behandlet med tetrabutylammoniumhydrogensulfat (289 mg) og ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). Ekstraktet ble vasket med 0,5 N kaliumdihydrogenortofosfat oppløsning (50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtert og fordampet til trrhet under vakuu. Den oljeaktige rest ble tatt opp i aceton (20 ml) og en oppløsning av kaliumnonafluorbutansulfonat (288 mg) i aceton (10 ml) tilsatt dråpevis for å gi et hvitt presipitat. Dietyleter (100 ml) ble tilsatt til å gi ytterligere presipitat som ble separert ved filtering og tørket under vakuum til å gi tittelforbindelsen (270 mg).
I. R. (KBr) 1778 cm"<1>.
N. m. r. (DMS0-D6) £ « 1.08 (t, J - 7, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.20-3.75
(m, 6H); 3.93 (m, 2H); 4.13 (m, 3H); 4.47 (m, 3H); 5.03 (s, 1H);
5.66 (d, J = 7, 1H); 7.30-7.55 (m, 5H); 9.77 (s, 1H); 9.85 (d, J
7, IK).
(b) 7/&-/ D- 2-( 4- étyl- 2, 3- di oks opi per azin- 1 - yl kar obnyl-amino ) - 2- f enylacetamido/ - 7^ 6- hydroksy amino- 3-/( l-( 2- kal-iumsulfoksyetyl)- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4-karboksylsyre
Tittelf orbindelsen (19 mg) ble fremstilt fra 7*<^metyltiocefem (Eksempel 43(a)) (260 mg) ved metoden tidligere beskrevet i Eksempel 9(b).
I. R. (Or) 1780 cm<-1.>
N.m.r. (DMSO-Dg) £ = 1.09 (t, J-7, 3H); 3.23-3.66 (m, 6H); 3.92
(m, 2H); 4.12 (m, 3H); 4.51 (m, 3H); 5.01 (s, 1H); 5.72 (d, J-7,
1H); 7.27-7.55 (ra, 5H); 9.60 (s, 1H); 9.89 (d, J-7, 1H).
Eksempel 44
7 ^-/ 2 -( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino ) - 3- ( S ) - ( kaliumsulfoksy)- butanamido/- 7^- hydroksyaminocef alospor ansyre
(a) 7^-/ 2-( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 3-( S)-( kaliumsulfoksy)- butanamido/- 7<^ metyltioce-falosporansyre
Tittelforbindlesen (195 mg) ble fremstilt fra 7/3-/2-(R) -
(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)- 3-(S)-hydroksy-butanamido/-7<5<-me tyl tiocef alosporansyr e ( 330 mg) og dimetylformamid-svoveltrioksyd kompleks ved metoden i Eksempel 43(a) .
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO d6) S 1.06 (t, 3H, J = 4.5); 1.18 (d, 3H, J-6);
2.00 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 3.2-3.4 (m, 4H); 3.54 (m, 2H); 3.90
(m, 2H); 4.38 (m, 1H); 4.64 og 4.98 (ABq, 2H, J = 15); 4.80 (m,
1H); 5.01 (s, 1H); 9.11 (s, 1H); 9.24 (d, 1H, J 6).
(b) 7^-/ 2-( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) - 3- ( S ) - ( kaliumsulf oksy) - butanamido/ - 7<><l- hydroksy am i - nocefalosporansyre
Tittelforbindelsen (115 mg) ble fremstilt fra 7 -metyltiocefem av Eksempel 44(a) (182 mg) ved metoden i Eksempel 9(b) .
I. R. (KBr) 1780 cm'<1.>
N. M. R. (DMSO d6) 1.06 (t, 3H, J = 4.5); 1.18 (d, 3H, J - 6);
2.01 (s, 3H); 3.21 til 3.63 (6H); 3.91 (m, 2H); 4.39 (m, 1H); 4.65
og 4.97 (ABq, 2H, J = 15); 4.68 (m, 1H); 5.06 (s, 1H); 8.83 (s,
1H); 9.23 (d, 1H, J = 6).
Eksmepel 45
3- acetoksymetyL- 7(! 3-/ DL- 2-( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- 1-yl karbonyl- amino) - 2 - ( 4- hydroksy f enyl) acetamido/ - lo< - hydroksy aminocef- 3- em- 4- karboksylsyre natriumsalt
( a) Benzhydryl 3- ace toks ynre tyl - 7^ g - / DL- 2- ( 4- benzyl oksy karbonyl oksy- f enyl)- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonyl amino ) - acetamido/ - " 2>C- me tyl tiocef- 3- em- 4- karboks yl at
D-2-(4-benzyoksykarbonyloksyfenyl)-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-l-ylkarbonylamino)eddiksyre (1,25 g) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med oksalylklorid (1,36 g) etterfuløgt etter 5 minutter av dimetylformamid (1 dråpe). Etter røring ved romtemperatur i 1 time ble oppløsningen fordampet til tørrhet, resten ble oppløst i en blanding av diklormetan og karbontetraklorid og gjen-fordampet. Det resulterende syreklorid i diklormetan (5 ml) ble tilsatt dråpevis i 2 minutter til en foravkjølt (-60°) oppløs-ning av benzhydryl 7^-amino-7.<l-me tyl tiocef alospor anat (1,3
g) og propylenoksyd (3 ml) i diklormetan (20 ml). Etter 1 time ved -60° ble oppløsningen bragt til 20° i 2 timer
så fikk den stå i 18 timer ved romtemperatur. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt og oppløsningen vasket med 5% vandig natriumbikarbonat (20 ml), etterfulgt av 0,01 M saltsyre (50 ml) og til slutt tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet ga det rå produkt som etter kromatografi på kiselgel (eluering med en diklormetan-etylacetat gradient), ga tittelforbindelsen (1,1 g).
I. R. (KBr) 1780 cm<-1>.
N. m. r. (CDC13) S= 1.21 (t, J = 7, 3H); 2.02,2.04, 2.07 og 2.26
(4 x s, 6H, SCH3 og 0C0CH3); 3.18-3.63 (m, 6H); 3.93-4.16 (m,
2H); 4.86 og 5.12, 4.89 og 5.12 (2 x ABq, J = 14, 2H); 4.89 og 4.92 (2 x s, 1H); 5.26 og 5.27 (2 x s, 2H); 5.50 - 5.58 (m, 1H),
6.57 og 6.66 (2 x s, NH); 6.88 (s, 1H); 7.15-7.56 (m, 19H); 9.98
(d, J - 7, NH) .
(b) Benzhydryl 3- acetoksymetyl- 7jS-/ DL- 2- ( 4- benzyloksykarbonyloksyfenyl)- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonyl amino) - acetamido/- loQ - hydroksy ami nocef - 3- em- 4- karboksylat
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7<jrmetyl tiocef em (Eksempel 45(a)) (1,1 g) av metoden beskrevet i Eksempel 38(b). Kiselgelkromatografi (eluring med diklormetan-etylacetat) ga tittelforbindelsen som het hvitt fast stoff (0,95 g).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>
N. m. r. (CDC13) S- 1-07-1.22 (m. 3H); 1.97 (s, 3H); 2.68 og 3.07
(2H, ABq, J - 14); 3.27-3.63 (m, 4H); 3.78-4.14 (m, 2H); 4.80-5.35
(m, CH20Ac, 0CH2?h, Cg-H and 1H bytte); 5.53-5.65 (ra, CHNH);
6.85-7.65; (m, 19H); 8.02 (s, NH); 8.15 og 8.80 (2 brs, 1H
bytté; 10.08 (d, J-7, NH).
( c ) 3- acetoksymetyl - 1 ( 8 -/ DL- 2- ( 4- benzyloksykarbonyloksyfenyl)- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-acetamido/ - 7»<^ hydr oksy am i nocef - 3- em- 4- karboksy ls yre
Benzhydrylesteren (0,95 g) erholdt i det tidligere trinn ble behandlet med aluminiumklorid-anisol som beskrevet i Eksempel 38(c). Det rå produkt ble mettet med dietyleter (15 ml) til å gi tittelforbindelsen (545 mg).
I. R. (KBr) 1765 cm"<1.>
N. m. r. (DMSO-D6) £ = 1.09 (t, J-7, 3H); 2.02 og 2.04 (2 x s,
0C0CH3); 3.08-3.66 (m, 6H); 3.84-4.00 (m, 2H); 4.63 og 4.92, 4.67
og 4.95 (2H, 2 ABq, J = 14); 5.05 og- 5.11 (2 x s, Cg-H); 5.29
(s, CH2Ph)r 5.73 (d, J-7, CHNH); 6.55 (brs, 1H); 7.23-7.62 (m,
9H); 8.11 og 8.21 (2 x s, 1H); 9.52 og 9.58 (2 x s, 1H); 9.88
og: 9.93 (2d, J = 7, NHCH) .
(d) 3- acetoksymetyl- lp - 1 DL- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin-1- ylkarbonylamino)- 2- ( 4- hydroksyf enyl) acetamido/- 7 ««^ hydroksy- aminocef- 3- em- 4- karboksy ls yr e, natriumsalt
Cefalosporansyre (300 mg) fra det tidligere eksempel ble rørt i en oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (33,6 mg) i vann (15 ml) til oppløst. 10% palladium på karbon (100 mg) ble tilsatt og blandingen rystet under 10 p.s.i. av hydrogen ved romtemperatur i 0,5 timer. Filtrering, etterfulgt av lyofilisering ga tittelforbindelsen som et amorft fast stoff (215 mg).
I. R. (KBr) 1765 cm"<1>.
N. m. r. (D20) £ 1.21 (t, J-7, 3H); 2.08 og 2.11 (2 x s,
0C0CH3); 3.10-3.82 (m, C2~2H, CH2CH3 og piperazin CH_2);
3.92-4.15 (m, piperazin CH-) ; 4.62-5.15 (m, CH.OAc og C,-H);
—£ 1o
5.43 og 5.47 (2 x s, CHNH); 6.85-7.50 (m, 4H).
Eksempel 46
7| g>-/ 2 - ( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiper azin- 1 - yl kar obnyl amino ) - 3- ( S ) - hydroksybutanamido/- 7«<- hydrksyaminocef alosporansyre
(a) Benzhydryl 1 ^-/ 2 -( R)- 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 3-( S)- hydroksybutanamido/ - 7^- metyltiocef alosporanat
2- (R)-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-3- (S)-hydroksybutyrsyre (11,4 g) ble oppslemmet i CH2C12(120 cm<3>) og N-metylpiperidin (3,93 g) ble
tilsatt dertil for å omsette suspensjonen til en oppløs-ning. Oppløsningen ble avkjølt til -20°C under nitrogen og etylkloroformat (4,2 g) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter og oppløsningen av benzhydryl 7^6^-amino-7<x£-metyl tiocef alospor anat (19,2 g) i metylenklorid (30 cm ) ble tilsatt. Blandingen fikk romtemperatur, ble rørt i 64 timer, vasket med 0,2 N saltsyre (2 x 50 cm 3)
og mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 50 cm<3>), tørket over magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (kiselgel, eluert med 5% metanol i etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, (15,8
g)<.>
I. R. (KBr disk) 1783 cm"<1>, 1737 cm"<1>, 1715 cm"<1>, 1688 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO) £ = 1.13 (t, 3H, J = 7); 1.30 (d, 3H, J = 6); 2.05
(s, 3H); 2.35 (s, 3H); 3.46 (m, 6H); 4.10 (m, 2H); 4.47 (m, 2H);
4.93 og 5.15 (ABq, 2H, J = 12); 4.96 (s, 1H), 6.89 (s, 1H);
7.27-7.48 (m, 10 H); 7.99 (s, 1H); 9.58 (d, 1H, J = 9).
(b) 7^-/ 2-( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino ) - 3- ( S ) - hydr oks ybu tan am ido/- 7<<l- me tyl tiocef alospor ansyre
Tittelforbindelsen (2,5 g) ble fremstilt fra produktet av Eksempel 46 (a) (5,0 g) ved å bruke metoden i Eksempel 39(d).
I. R. (KBr dise) 1778 cm<-1>, 1711 cm<-1>, 1675 cm<-1>.
N. M. R. (DMSO d&) £ =» 1.07 (m, 6H); 2.00 (s, 3H); 2.25 (s, 3H);
3.33 til3.61 (m, 6H); 3.90 (m, 3H); 4.33 (m, ih); 4.64 og 4.94
(ABq, 2H, J = 13); 5.05 (s, 1H); 5.07 (d, 1H, J 6); 9.15 (s,
IH); 9.26 (d, 1H, J = 6).
(c) 70-/ 2-( R)-( 4- etyl- 2, 3- diokso- 1- piperazin- 1- ylkarbonyl amino ) - 2- ( S ) - hydroksybutanamido/- 7g<^ hydroksyaminocef alosporansyre
7<76-me tyl tiocef em (fra Eksmepel 46(b) (250 mg) ble omsatt til tittelforbindelsen (142 mg) ved metoden i Eksempel 9(b) .
I. R. (KBr) 1776 cm"<1.>
N. M. R. (dmso d6) §= 1.10 (m, 6H); 2.07 (s, 3H); 3.2-4.2 (m, 9H);
4.35 (m, 1H); 4.61 og 4.90 (ABq, 2H, J = 10); 5.10 (s, 1H); 8.91
(s, 1H); 9.30 (d, 1H, J = 7) .
Eksempel 47
7<<- hy dr oksy amino- ( D- 2-/ 2- oksoimidaz ol idin- 1- yl karbonyl amino/- 2- f enylacetamido ) cefalosporansyre
( a) Difenylmetyl ! ><.- metyltio- 7 -/ D- 2-( 2- oksoimidazolidin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ cefalosporanat
Difenylmetyl 7|é-amino-7<<,-metyltiocefalosporanat (0,48 g) i tørt diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -20° og behandlet i et minutt med en oppløsning av D-2-(2-oksoimidazolidin-l-ylkarbonylamino)-2-fenylacetylklorid (0,26 g) i tørr diklormetan (2 ml). Pyridin (80^1) ble tilsatt i 1 minutt og reaksjonen fikk oppvarmes til +10°C i 30 minutter. Oppløsningen ble så vasket med 1% saltsyre (20 ml), mettet natriumbikarbonat (20 ml) og tørket (MgSO^). Løsnings-middelelt ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (kiselgel, diklormetan:etylacetat, 7:3) til å gi tittelforbindelsen, (0,37 g).
I. R. (CH2C12 oppi.) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (CHC13) & = 1.98 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.4-3.6 (m, 4H);
3.9-4.1 (m, 2H); 4.95-5.15 (ABq, J = 13 Hz, 2H); 5.2 (s, 1H); 6.9
(s, 1H); 7.2-7.6 (m, 15H); 9.1 (tr, 1H).
(b) Difenylmetyl 7<><.- hydroksyamino- 1 ( 3 - / D- 2- ( 2- oksoimidazolidin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ cefalospo-ranat
Difenylmetyl 7xS-metyl tio-^-/D-2- (2-oksoimidazolidin-l-yl)karbonylamino)-2-fenylacetamido/cefalosporanat (0,37 g) ble oppløst i tørt DMF (5 ml), avkjølt til -50°C under nitrogen og behandlet suksessivt med en oppløsning av merkuriacetat (170 ug) i DMF (1 ml) etterfulgt av hydroksylaminhydroklorid i DMF (1 ml). Blandingen fikk oppvarmes til 0°C i 1,5 timer og så tilsatt til etylacetat (50
ml). Oppløsningen ble vasket med vann (5 x 50 ml) tørket og fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert (kiselgel/diklormetan:etylacetat, 6:4) til å gi tittelforbindelsen , ( 0 , 31 g) .
I. R. (CH2C12solution) 1790 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) S"2-03 (s. 3H); 2.75 og 2.98 (ABq, J = 16, 2H);
3.5 (m, 2H); 3.8-4.1 (n, 2H); 4.85-5.1 (m, 2H); 5.4 (s, 1H); 5.6
(s, 1H bytte); 5.7 (d, J = 6, 1H); 6.2 (s, 1H bytte); 6.9 (s, 1H);
7.1-7.6 (m, 15H); 8.7 (s, 1H bytte ); 9.3 (d, J-6, 1H).
( c) 7^- hydorksyamino- 7ji3-/ D- 2- ( 2- oksoimidazolidin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ cefalosporansyre ble fremstilt fra produktet i Eksempel 47(b) (85 mg) ved metoden i Eksempel 38(c).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMSO d6)£ =2.07 (s, 3H); 3.18 og 3.45 (ABq, J = 16 Hz,
2H); 3.3 (m, 2H); 3.7 (m, 2H); 4.57 og 4.86 (ABq, 2H, J = 12);
5.0 (s, 1H); 5.62 (d, J = 6, 1H); 6.5 (s, 1H); 7.2-7.6 (m, 5H);
8.15 (s, 1H); 9.10 (d, J 6, 1H); 9.45 (s, 1H).
Eksempel 48
7/&/ DL- 2-( 4- benzyloksykarbonyloksyfenyl)- 2-( 4- etyl- 2 , 3-di oksopiper azin- 1 - yl karbonyl am i no) acetamido/ - 7«<- hy dr oksyamino- 3-/( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4-karboksylsyre
( a) 3- acetoksymetyl- 7^ 3-/ DL- 2- ( 4- benzyloksykarbonyloksyfenyl)- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-acetamido/ - 7«<- me tyl tiocef- 3- em- 4- karboksyl syre
Benzhydrylesteren (fra Eksempel 45a)) (4,67 g) ble behandlet med aluminiumklorid og anisol som beskrevet forut i Eksempel 39(d), ga tittelforbindelsen (3,1 g) som et hvitt fast stoff.
I. R. (KBr)- 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) §= 1.07 (t, J = 7, 3H); 1.89, 2.01, 2.03 og
2.21 (4 x s, 6H, SCH3 and 0C0CH3); 3.22-3.64 (m, 6H); 3.87-3.91
(m, 2H); 4.64 og 4.95, 4.67 og 5.00 (2 x ABq, J = 13, 2H); 5.09
(s, 1H); 5.27 (s, 2H); 5.66 (d, J = 7, 1H); 7.23-7.51 (m, 9H);
9.74 (s, 1H); 9.85 and 9.92 (2 x d, J = 7, 1H).
(b) 7/ 3- ( DL- 2- ( 4- benzyloksy karbonyl oksy f enyl )- 2-( 4- etyl-2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) acetamido/- 3-/( 1- met yl- lH- tetrazol- 5- yl) tiome tyl/- 7«<- me tyl tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
3-acetoksymetylcefem (fra Eksempel 48(a) (335 mg) og 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (116 mg) i 1,2-dikloretan ble oppvarmet ved tilbakeløp under nitrogen i 6 timer. Blandingen ble fordampet til tørrhet i vakuum og resten ble mettet med isopropanol (10 ml) til å gi tittelforbindelsen, (325 mg).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>.
N. M. R. (DMSC~d6) &- 1.07 (t, J = 7, 3H); 1.87 eg 2.21 (2 x a,
SCH3); 3.32-3.82 (m, 6H); 3.88 (m, 2H); 3.91 og 3.94 (2 x s, 3H);
4.12-4.42 (m, CH20Ac); 5.05 og 5.06 (2 x a. Cg-H); 5.27 (s, 2H);
5.67 (d, J - 7, CHNH); 7.25-7.52 (m, 9H); 9.74 (s, 1H); 9.85 og 9.91 (2 x d, J = 7, NH).
(c) 7/ 5-/ DL- 2- ( 4- benzyloksykarbonyloksyf enyl) - 2- ( 4- etyl-2 , 3- dioksopiperazinl- ylkarbonylamino) acetamido/- 7t>Qrhydr-oksyamino- 3-/( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3-em- 4- karboksylsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt fra 7e<.-metyl tiocef em (Eksempel 48(b) (320 mg) ved metoden beskrevet i Eksempel 9(b). Metting av råproduktet med isopropanol (10 ml) ga tittelforbindelsen , (270 mg).
I. R. (KBr) 1775 cm 1.
N. M. R. (DMSO d6) S- 1-07 <C J 7. 3H) ; 3. 23-3. 72 (m, 6H) ; 3.89
(m. 2H); 3.91 og 3.94 (2 x s. 3H>; 4.11 og 4.34. 4.17 og 4.35
(2 x ABq, J = 14. 2H) ; 4.99 og- 5.05 (2 x s. 1H) ; 5.26og 5.27 (2
x s, 2H); 5.70 og 5.71 (2 x d, J = 7, CHNH); 6.55 (br.s., 1H);
7.22-7.52 On. 9H) ; 8.06 og 8.17 (2 x s. 1H) ; 9.48og 9.55 (2 x s, 1H); 9.85 og^9.88 (2 x d, J = 7, NH).
Eksempel 49
l£> -/ D - 2 - ( 4- etyl- 2 , 3- di oksopiper azin- 1- yl karbon yl am i no) - 2-f enyl acetamido/- 7c<l- hydr oksy amino- 3-/ ( 1, 3 , 4- tiadiazol- 2- yl) tiornetyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre natriumsalt
( a) 7j3 -/ D - 2 - ( 4- etyl- 2 , 3- di oks opi per azin- 1- yl karbon yl amino)
- 2- fenylacetamido/- 3-/( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiornetyl/- IxL- metyl tiocef - 3- em- 4- karboksyl syre
7/6-/D-2- ( 4-etyl-2 , 3-dioksopiper azin-1-yl karbonyl amino) - 2-fenylacetamido/-7^metyltiocefalosporansyre (Eksempel 6(a)) (1,0 g) ble behandlet med 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol (0,38 g) på samme måte som den beskrevet i Eksempel 39(a) til å gi tittelforbindelsen, (0,45 g).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO d6) g = 1.08 (t, J = 7, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 3.10-3.71
(m, 6H); 3.81-4.00 (m, 2H); 4.20 og 4.59 (ABq, J = 13, 2H); 5.06
(s, 1H); 5.66 (d, J-7, 1H); 7.25-7.56 (m, 5H); 9.56 (s, 1H);
9.69 (s, 1H); 9.84 (d, J = 7, NH).
(b) 7^ 6- 1 D - 2 -( 4- etyl- 2 , 3- di oksopiper azin- 1- yl karbonyl amino ) - 2- f enylacetamido/ - 7«<^ hydr oksy amino- 3-/ ( 1, 3, 4- tiadiazol- 2- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre, natriumsalt
Tittelsaltet (285 mg) ble fremstilt fra 7<*^metyl tiocef em (fra Eksempel 49(a) ovenfor) (400 mg) ved behandling med merkuriacetat og hydroksylamin som beskrevet i Eksempel 9(b). Natriumsaltet ble så erholdt ved behandling av syren med natriumbikarbonat (36 mg) i vann etterfulgt av fryse-tørking .
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (D20) § = 1.19 (t, J = 6, 3H); 3.11-4.63 (m, 10H); 5.08 (s,
1H); 5.52 (s, 1H); 7.39-7.62 (m, 5H); 9.38 (s, 1H) .
Eksempel 50
3- acetoksymetyl- 7^- hydroksyamino- 7 /&-/ D - 2 - ( 3- metansulf onyl-2- oksoimidazolidin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) Benzhydryl 3- acetoksymetyl- 7^ <3-/ D- 2-( 3- metansulfonyl- 2-oksoimidazolidin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7<<- metyl tiocef - 3- 3m- 4- karboksy lat
En oppløsning av D-2-(3-metansulfonyl-2-oksoimidazolidin-1-ylkarbonylamino)-2-fenyleddiksyre (1,18 g) i diklormetan (25 ml) ble behandlet med pyridin (280 ul). Etter røring ved romtemperatur i 5 minutter ble den nesten klare oppløsning avkjølt til -60° og trikloracetylklorid (387 ul) ble tilsatt. Oppløsningen ble så gradvis oppvarmet til
-40°C i 1 time, gjen-avkjølt til -60°C og en oppløs-
ning av benzhydryl 7(6-amino-7-metyltiocefalosporanat (1,67
g) i diklormetan (5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen
ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time, rørt i ytterligere 18 timer, og så vasket med vann (2 x 30 ml). Tørking etterfulgt av fordampning av oppløsningsmiddelet i vakuum ga råproduktet som etter kromatografi på kiselgel (eluering med en diklormetan-etylacetat gradient), ga tittelforbindelsen som et lysgult fast stoff, (815 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) g - 2.02 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 3.31 (s, 3H);
3.24-3.34 (m, 2H); 3.88-3.93 (m, 4H); 4.85 og 5.09 (ABq, J = 14,
2H); 4.92 (s, 1H); 5.50 (d, J = 7, CHNH); 6.53 (s, NH); 6.89 (s,
1H); 7.29-7.48 (m, 15H); 8.85 (d, J = 7, CHNH).
(b) 3- acetoksymetyl- Ifi -/ D- 2-( 3- metansulfonyl- 2- oksoimidaz ol idin- 1- yl karbonyl amino )- 2- f enyl acetamido/ - 7o<-- metyl- tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Benzhydrylesteren fra det tidligere trinn /50(a)/ (403 mg) ble behandlet med aluminiumklorid og anisol som beskrevet tidligere i Eksempel 39(d). Gjen-fordampning av råproduktet fra 2:1 diklormetan-karbontetraklorid ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, (255 mg).
I.R. (KBr) 1780 cm~<x.>
N. M. R. (CDC13) S= 2-10 (s>3H^ 2-37 ^ s' 3H)'' 3,26093-47 (ABq'
J = 18, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.91-3.92 (m, 4H); 4.89 og 5.15 (ABq,
J =13, 2H); 5.01 (s, 1H); 5.57 (d, J-7, CHNH); 7.22-7.65 (m,
6H, CONH og C^); 9.15 (d, J = 7, NH).
( c) 3- acetoksymetyl - lo ^ hydroksy amino- 7| é-/ D- 2 - ( 3- metansulf onyl- 2- oksoimidazolidin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ - cef- 3- em- 4- karboksylsyre
7^1-metyl tiocef em fra det tidligere Eksempel /50(b)/ (250 mg) ble behandlet med merkuriacetat og hydroksylamin hyd-roklorid som forut beskrevet i Eksempel 9(b). Triturering av råproduktet med isopropanol (3 ml) g tittelforbindelsen , (166 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) & = 1.98 (s, 3H); 3.16 og 3.48 (ABq, J 18,
2H); 3.33 (s, 3H); 3.67-3.81 (m, 4H); 4.56 og 4.86 (ABq, J = 12,
2H); 5.01.(s, 1H); 5.64 (d, J-7, CHNH); 6.49 (s, 1H); 7.26-7.43
(m, 5H); 8.17 (s, 1H); 8.77 (d, J = 7, NH); 9.51 (s, 1H).
Eksempel 51
7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- f enylacetamido/ - 7«xs- hydr oksy amino- 3- azidome tyl cef- 3- em- 4-karboksylsyre
( a) 7/&-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- di oksopiper azin- 1- yl karbonyl amino )- 2- fenylacetamido/- 7c6metyltio- 3- azidometylcef- 3- em-4-karboksylsyre
!(&-/D-2- ( 4-etyl-2 , 3-dioksopiper azin-1-yl karbon ayl amino) -2-fenylacetamido/-7«-c-metyltiocefalosporansyre (0,880 g) ble oppløst i en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat /20 ml) og justert til pH 6,5 med 2N saltsyre. Litiumazid (0,105 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt, overlagt med etylacetat /100 ml/ og justert til pH 2. Sjiktene ble separert, det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat /2 x 100 ml), og de organiske sjikt ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Det rå produkt ble kromatografert over kisel /gradient eluering isopropylalkohol:eddiksyre: diklormetan/. Oppsamling og fordampningav passende fraksjoner ga tittelforbindelsen, (0,340 g).
I. R. (KBr). 1780 cm"<1.>
N.M.R. (DMS0-d6) £ = 1.06 (t, J = 6 Hz, 3H); 2.21 (s, 3H); 3.2-3.6
(m, 6H); 3.89 (m, 2H); 3.98 og 4.29 (ABq, J = 14 Hz, 2H); 5.07
(s, 1H); 5.63 (d, J = 6 Hz, 1H); 7.28-7.48 (m, 6H); 9.69 (s, 1H);
9.80 (d, J = 6 Hz, 1H).
(b) 7^ >-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- 1 * C - hydroksy am i no- 3- az i dom etyl cef - 3-em- 4- karboksylsyre
7*<-metyl tiocef em (fra Eksempel 51 (a) ovenfor) (0,230 g) i dimetylformamid (4 ml) ble avkjølt til -60°C. En opp-løsning av merkuriacetat (0,266 g) i dimetylformamid (2 ml) ble tilsatt etterfulgt straks av hydroksylaminhydroklorid (0,030 g) i dimetylformamid (2 ml) og trietylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer mens temperaturen fikk stige til +10°C. Blandingen ble så dråpevis tilsatt til eter (400 ml) og det faste stoff ble filtert- av og suspendert i metanol (40 ml). Hydrogensulfid ble boblet gjennom suspensjonen i 10 minutter med røring, blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo" (Varemerke) og løsningsmid-delet ble fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen,
(0,205 g).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N-M.R. (DMS0-d6) S = 1.06 (t, J = 6Hz, 3H); 3.10-3.55 (m, 6H);
3.88 (m, 2H); 3.94 cg 4.23 (ABq, J = 12 Hz, 2H); 5.02 (s, 1H);
5.67 (d, J 6Hz, 1H); 6.50 (s, 1H); 7.30-7.50 (m, 5H); 7.84 (s,
1H); 8.20 (s, 1H); 9.58 (s, 1H); 9.87 (d, J = 6Hz, 1H) .
Eksempel 52
7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- f enyl acetamido/- 7<<- hydrksy am inocef alospor ans yre
( a) Benzhydryl 7^ S-/ D- 2- ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiperazin- 1-yl karbonyl amino ) - 2- f enylacetamido/ - 7«<- me tyl tio- cef alospor anat
Benzhydryl 7^>-amino-7«<l-metyltiocefalosporanat (1,38 g) i diklormetan (25 ml) ble avkjølt til -30°C og behandlet dråpevis over 1 minutt med en oppløsning av D-2-(4-benzyl--2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-fenylacetylklo-rid (1,22 g) i diklormetan (25 ml). Pyridin (237 ul) ble tilsatt i løpet av 1 minutt og oppløsningen ble rørt i 30 minutter mens temperaturen fikk stige til 0°C, så vasket med 2N saltsyre (50 ml), mettet natriumbikarbonat (50 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (50 ml). Reaksjonsblandingen ble så tørket (Na2S04), løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (kiselgel, diklormetan:etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, (1,3 g).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R.. (CDC13) = 2.04 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 3.28 og 3.38
(ABq, J = 13, 2H); 3.35-3.52 (m, 2H); 3.84-4.10 (m, 2H); 4.63 og 4.72 (ABq, J = 12, 2H); 4.63 og 4.71 (ABq, J = 10, 2H); 4.95 (s,
1H); 5.58 (d, J-7, 1H); 6.82 (s, NK); 6.90 (s, 1H); 7.18-7.68
(m, 20H); 9.98 (d, J = 7, NH).
(b) Benzhydryl 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1-yl karbon yl am i no) - 2- f enyl acetamido/- 7«^ hydroksyami nocef al o-sporanat
Ti ttelf orbindelsen (0,36 g) ble fremstilt fra 7«<.-metyl tio-cefem (fra Eksempel 52(a) ovenfor) (0,85 g) likt med fremgangsmåten i Eksempel 38(b).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (CDC13)£ = 2.09 (s, 3H) ; 2.78 og 3.02 (ABq, J = 12, 2H);
3.24-3.48 (ra, 2H) ; 3.72-4.04 (m, 2H); 4.58 og 4.72 (ABq, 2H);
4.88 pg 4.98 (ABq, J = 12, 2H); 5.37 (s, 1H); 5.54 (d, J = 6,
1H); 6.67 (brs, NH); 6.92 (s, 1H); 7.04 (brs, lHJaytte );
6.99-7.64 (m, 20H); 8.72 (brs, 1H,bytte.); 10.04 (d, J 6, NH).
( c) 7/ g-/ D- 2-( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/ - 7»<^- hydr oksy aminoce f alospor ansyre
Tittelforbindelsen (95 mg) ble fremstilt fra benzhydrylesteren /fra Eksempel 52(b) ovenfor/ (360 mg) likt med fremgangsmåten i Eksempel 38(c).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMSO dg) & = 2.02 (s, 3H); 3.21-3.65 (m, 4H); 3.81-4.01
(m, 2H); 4.61 og 4.91 (ABq, J = 12, 2H); 4.62 (s, 2H); 5.07 (s,
1H); 5.71 (d, J = 6, 1H); 6.54 (brs, lHJoyt-te ); 7.24-7.58 (ra,
10H); 8.21 (s, 1H); 9.56 (s, 1H); 9.90 (d, J = 6, NH).
Eksempler 53 og 54
De følgende forbindelser med formel (I) ble fremstilt fra de passende utgangsmaterialer ved å bruke fremgangsmåten i Eksempel 52 delene (a) og (b).
Eksempel 55 7^-/ D- 2-( 3- etyl- 2- okso- imidazolidin- 1- ylkarbonylamino) - 2-f enylacetamido/ - 7,^- hydr oksy amino cef alospor ansyre (a) Benzhydryl 7^-/ D- 2-( 3- etyl- 2- okso- imidazolidin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7x^ metyltio- cefalospora-nat En oppløsning av D-2-/3-etyl-2-okso-imidazolidin-l-ylkarbonyl-amino/fenyleddiksyre (0,800 g) (Tysk OLS 2.152.968) og pyridin (0,208 ml) i diklormetan (24 ml) ble avkjølt til -40°C og trikloracetylklorid (0,288 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 minutter, avkjølt til -60°C og benzhydryl 7^-amino-7ocT-metyltiocefalosporanat (1,28 g) i diklormetan (24 ml) ble tilsatt i løpet av 3 minutter. Blandingen ble så rørt i 1 time mens den til +20°C, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning (20 ml), den organiske fase tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kromatografi over kisel. Eluering ble ut-ført med diklormetan:etylacetat (4:1) og oppsamling og fordampning av passende fraksjoner ga tittelforbindelsen, (1,24 g).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) £>= 1.19 (t, J = 6Hz, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.32 (s,
3H); 3.29-3.50 (m, 6H); 3.90 (m, 2H); 4.89 og'5.15 (ABq, J = 12
Hz, 2H); -4.96 (s, 1H); 5.60 (d, J - 6 Hz, 1H); 6.92 (s, 1H); 6.94
(s, 1H); 7.30-7.53 (m, 15H); 9.22 (d, J - 6Hz, NH).
(b) l ^ i ' D - 2 -( 3- ety1- 2- okso- imidazolidin- l- ylkarbonylamino)-2- f enyl acetamido/- 7<<^ me tyl tiocef alospor ansyre
Benzhydrylcefalosporanatet (0,83 g) (fra Eksempel 55(a) i tørt diklormetan (560 ml) ble avkjølt til -60°C. Anisol (0,715 ml) ble tilsatt etterfulgt av aluminiumtriklorid (0,440 g) i nitrometan (2 ml). Blandingen ble rørt i 20 minutter og så fordelt mellom mettet natriumhydrogenkar-bonatoppløsning (30 ml) og etylacetat (300 ml). Blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo" /Trade Mark/, det vandige sjikt ble separert, vasket med etylacetat (50 ml), overlagt med n-butanol:etylacetat (1:3) (200 ml) og justert til pH 2 med 2N saltsyre. Sjiktene ble separert, det vandige sjikt ekstrahert igjen med n-butanol:etylacetat (150 ml), de organiske sjikt ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlene fjernet i vakuum ga tittelforbindelsen, (0,34 g).
I. R. (KBr) 1785 cm<-1.>
N. M. R. (CDC13) = 1.17 (t, J = 6 Hz, 3H); 2.10 (s, 3H); 2.39 (s,
3H); 3.20-3.50 (m, 7H); 3.83 (m, 2H); 4.89 og 5.15 (ABq, J = 13
Hz, 2H); 5.04 (s, 1H); 5.60 (d, J = 6Hz, 1H); 7.36-7.53 (m, 5H);
7.97 (s, NH); 9.60 (d, J = 6Hz, NH).
(c) 7^-/ D- 2-( 3- etyl- 2- okso- imidazolidin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enyl acetamido/ - 7o£- hydroksyaminocef alospor an syre
Forbindelsen fra det tidligere trinn (55(b)) ble reagert med hydroksylamin på samme måte som metoden til 51(b) og ga tittelforbindelsen.
I. R. (KBr) 1775 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) &= 1.08 (t, J = 6 Hz, 3H); 2.00 (s, 3H) ;
3.20-3.50 (m, 6H); 3.62 (m, 2H); 4.57 og: 4.86 (ABq, J = 13 Hz,
2H); 4.99 (s, 1H); 5.63 (d, J = 6 Hz, 1H); 6.43 (s, NH); 7.26-7.42
(ra, 6H); 8.13 (s, OH); 9.08 (d, J = 6 Hz, NH); 9.46 (s, OH).
Eksempel 56
7<<3-/ D- 2 - ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1 - yl karbonyl amino) - 2-( 3 , 4- dihydroksyf enyl) acetamido/- 7«<l- hydroksyaminocef alospor ansyre
(a) Difenylmetyl 7^-/ DL- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopipérazin- l-ylkarbonylamino)- 2-( 3, 4- diacetoksyfenyl) acetamido/- 1 ^-metyltiocefalosporanat
DL-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-(3,4-diacetoksyfenyl)eddiksyre /EP 0071395 Eksempel 18(b)/
(2,3 g) ble behandlet med trikloracetylklorid (0,96 g),
trietylamin (740 ul) og difenymetyl 7^-amino-7<<;-me tyl tiocef alospor anat (2,56 g) på samme måte som fremgangsmåten i Eksempel 50(a) til å gi den rå tittelforbindelse. Kromatografi over kisel (20 g) eluering med en n-heksan til etylacetat gradient ga den rå tittelforbindelsen (1,6 g) .
I. R. (film) 1775 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) £ = 1.1 (t, J = 7, 3H); 2.0 (s, 3H); 2.25 (m, 9H);
3.0-4.2 (m, 8H); 4.6-5.1 (m, 3H); 5.8+6.2 (d + brs, J = 6, 1H);
6.8 (s, 1H); 7.0-7.6 (m, 13H); 7.9 og. 8.1 (2 x s, NH); 9.7-10.1
(m, NH) . (60 MH55) .
(b) Difenylmetyl lp -/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1-yl karbonyl amino) - 2 - ( 3 , 4- diacetoksyf enyl) acetamido/ - 7x1.- 1-butyldifenylsilyloksyaminocefalosporanat
Isomer 1
7«£-metyltiocefem (fra Eksempel 56(a) (0,6 g) i dimetylformamid (10 ml) ble avkjølt til -50°C under nitrogen og behandlet suksessivt med en oppløsning av merkuriacetat
(0,24 g) i dimetylformamid (1 ml) etterfulgt av en oppløs-ning av 0-(t-butyldifenylsilyl)hydroksylamin (se Eksempel 60a) (0,2 g) i dimetylformamid (1 ml). Blandingen ble opp-
varmet til 20°C i løpet av 0,5 timer og tilsatt etylacetat (100 ml). Oppløsningen ble vasket med vann (3 x 50 ml), tørket (Na2S04), og fordampet i vakuum. Det rå produkt ble renset ved kromatografi (kiselgel, heksan/ etylacetatgradient) til å gi to separate isomerer.
Isomer 1 (0.2 g) (D-isomer, eluerf først")
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) 5= 1.05 (s, 9H); 1.2 (t, J = 6, 3H); 1.65 (s, 2H,
H20); 2.07 (s, 3H); 2.3 (2 x s, 6H); 2.95 og 3.18 (2H, ABq, J = 14); 3.35-3.6 (m, 4H); 4.05 (m, 2H); 4.7 (s, 1H); 4.9 og 5.1 (2H,
ABq, J = 13); 5.75 (d, J = 7, 1H); 6.65 (s, NH); 6.95 (s, 1H);
7.1-7.8 (m, 24H); 10.15 (d, J = 7, NH).
Bare "isomer 1", D-formen, ble utført gjennom de etter-følgende trinn (c) og (d). "Isomer 2", eluert sist ble kastet.
(c) Difenylmetyl 7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl amino) - 2- ( 3 , 4- diacetoksyf enyl) acetamido/- 7g<i- hydr-oksyaminocefalosporansyre
D-isomeren ("isomer I"), produkt fra Eksempel 56(b) (0,55
g) i acetonitril (10 ml) ble avkjølt til 0°C med røring. Vandig hydrofluorsyre (40%) (4 ml) ble tilsatt og etter
1,0 timer ble blandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og vann (50 ml). Mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt til pH 7 og den organiske fase ble separert, vasket med brin og tørket (Na^O^). Løsningsmiddelet ble fordampet i vakuum til å gi det rå produkt (0,43 g) som ble renset ved kromatografi (kiselgel, diklormetan/etylacetat-
gradient) til å gi tittelforbindelsen (0,27 g).
I. R. (film) 1770 cm'<1.>
N.M.R. (CDC13) £ = 1.25 (c, J-7, 3H); 1.6 (s, 2H, H20); 2.05 (s,
3H); 2.15 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.55 og. 3.15 (2H, ABq, J 16);
3.4-3.7 (m, 4H); 3.95-4.2 (m, 2H); 4.95 og 5.2 (2H, ABq, J = 13);
5.45 (s, 1H); 5.65 (d, J-6, 1H); 6.7 (s, NH); 6.9-6.95 (m, 2H);
7.0-7.5 (m, 13H); 8.9 (brs.. NH) ; 10.2 (d, J = 6, NH) .
(d) 7^ 3-/ D- 2-( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino-2- ( 3 , 4- dihydroksyf enyl) acetamido/- 7«<.- hydroksyaminocef alospor ansyre
Difenylmetylesteren fra del (c) (0,25 g) i diklormetan (5 ml) og anisol (181 ul) ble avkjølt til -60°C under nitrogen. En oppløsning av aluminiumtriklorid (0,224 g) i nitrometan (2 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter med rask røring og etter 1,0 timer, ble blandingen fortynnet med etylacetat (50 ml) og 2M saltsyre (25 ml). Etylacetatsjiktet ble bakekstrahert méd mettet vandig natriumbikarbonat (2 x 5 ml) som ble mettet med NaCl, overlagt med etylacetat/tetrahydrofuran (1:1, 50 ml) og surgjort til pH 1,5 med 2M saltsyre. Det organiske ekstrakt ble tørket (N a^SO^) og fordampet i vakuum. Resten (0,12 g) i fortynnet natriumbikarbonatoppløsning (5 ml) ble justert til pH 8,5, rørt i 0,5 timer mettet med NaCl, overlagt med etylacetat/tetrahydrofuran (1:1, 50 ml) og blandingen surgjort til pH 1,5 med 2M saltsyre. Det organiske ekstrakt ble tørket (Na^O^) og fordampet i vakuum til å gi tittelforbindelsen, (60 mg).
I. R. (K3r) 1775 cm"<1>
N. M. R. (DMSO-d6) £ =1.10 (t, J = 6, 3H); 2.18 (s, 3H); 3.2-3.4
(m, 4H) og HOD; 3.55 (m, 2H); 3.9 (m, 2H); 4.65 og 4.9 (2H, ABq,
J = 12); 5.1 (s, 1H); 5.4 (d, J = 6, 1H); 6.65 og 6.9 (m, 3H,
Ar); 8.85 (s, NH); 9.9 (d, J = 6, NH).
Eksempel 57
lp - I D- 2-( 2, 3- diokso- 4- n- oktylpiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- fenylacetamido/- 7^- hydroksyamino- 3-/ l- mety1- 1H- tetrazol-5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
(a) 3- ace toks yrne ty- lfi - 1 D- 2- ( 2 , 3- diokso- 4- n- oktylpiperazin-1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 7^- metyltiocef- 3- em-4- karboksylsyre
Benzhydrylesteren fra Eksempel 53(a) (1,45 g) i diklormetan (50 ml) inneholdende anisol (1,44 g) ble avkjølt til -5° og trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter. Etter røring ved 0° i 2 timer, ble toluen (50 ml) tilsatt og oppløsningen ble fordampet til tørrhet i vakuum under 25° Ytterligere toluen (50 ml) ble tilsatt og oppløsningen ble gjen-fordampet på samme måte. Metting av resten med dietyleter (100 ml) ga tittelforbindelsen som et blekgult fast stoff (970 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) £>= 0.85 (t, J = 7, 3H); 1.24 (s, 10H); 1.48
(brs., 2H); 2.00 (s, 3H); 3.24-3.53 (m, 6H); 3.86-3.89 (m, 2H);
4.61 og 4.93 (ABq, J = 18, 2H); 5.07 (s, 1H); 5.62 (d, J = 8,
1H); 7.18-7.45 (m, 5H); 9.67 (s, 1H); 9.81 (d, J = 8, 1H).
(b) "^3-/d-2- ( 2 , 3- diokso- 4- n- oktylpiperazin- 1- ylkarbonylamino/- 2- fenylacetamido/- 3-/( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl)-tiome tyl/ - 7»<S- metyl tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Reaksjon av 3-acetoksymetylcefem erholdt i det tidligere trinn (422 mg) med 1-metyl-lH-tetrazol-5-tiol (83 mg) ved fremgangsmåten beskrevet for Eksempel 6(b) ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (123 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO-d6) £ = 0.83 (t, J = 7, 3H) ; 1.22 (s, 10H); 1.46
(brs., 2H); 2.18 (s, 3H); 3.30 (brs., 2H); 3.35 og 3.60 (ABq, J =
18, 2H); 3.52 (brs., 2H); 3.82-3.86 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.12
og 4.36 (ABq, J - 13, 2H); 5.01 (s, 1H); 5.60 (d, J = 8, CHNH);
7.27-7.44 (m, 5H); 9.66 (s, 1H); 9.80 (d, J = 7, NH).
( c) 7^ 3-/ D- 2- ( 2 , 3- di okso- 4- n- ok ty lpiper azin- 1 - yl karbonyl - amino) - 2- f enyl acetamido/- 7«<- hydroksy amino- 3-/ ( 1- metyl- lH-tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tittelforbindelsen (107 mg) ble fremstilt fra 7^-metyltiocefem av del (b) (120 mg) ved reaksjon med merkuriacetat og hydroksylaminhydroklorid og trietylamin som tidligere beskrevet i Eksempel 9(b).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) £- 0.85 (t, J = 7, 3H); 1.24 (m, 10H); 1.48 (m,
2H); 3.26 og 3.57 (ABq, J =» 18, 2H); 3.31-3.38 (m, 2H); 3.46-3.52
(m, 2H); 3.86-3.90 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 4.10 og 4.37 ( ABq, J
13, 2H); 4.99 (s, 1H); 5.66 (d, J = 8, CHNH); 6.55 (brs., 1H);
7.27-7.45 (m, 5H); 8.18 (s, 1H); 9.54 (s, 1H); 9.60 (brs., 1H);
9.86 (d, J = 7, NH).
Eksempel 58
7^-/2-( R)-( 4- n- butyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino ) - 3- ( S ) - hydroksybutanamido/- 7^ 6- hydroksyaminocef alpspo-ransyre
( a) Benzhydryl 7/ 3-/ 2-( R)-( 4- n- butyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l-yl karbonyl amino ) - 3 - ( S ) - hydroksybu tan am ido /- 7«* <- me tyl tiocef alosporanat
2- (R)-(4-n-butyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbopnylamino)-3- (S )-hydroksybutyrsyre (3,25 g) og benzhydryl 7^3-amino-7*<-metyltiocefalosporanat (5,0 g) ble koblet ved metoden i Eksempel 46(a) til å gi tittelforbindelsen (3,23 g). I. R. (CH2C12) 1783 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) S" °-94 <m»3H); 1-2-1.60 (m, 7H); 2.05 (s, 3K);
2.35 (s, 3H); 3.41 (m, 6H); 4.11 (m, 2H); 4.50 (m, 2H); 4.93 og 5.16 (ABq, 2H, J - 15); 4.96 (s, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.27 to 7.49
(m, 10H); 7.88 (s, 1H); 9.59 (d, 1H, J-6).
(b) 7^-/ 2-( R)-( 4- n- butyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 3-( S)- hydroksybutanamido/- TQ- metyltiocefalosporan-syre
Tittelforbindelsen (2,9 g) ble fremstilt fra benzhydrylesteren (3,8 g) av del (a) ved å bruke fremgnagsmåten i Eksempel 57(a). I. R. (KBr) 1785 cm-1. ■
N. M. R. (DMSO-dg) = 0.88 (t, 3H, J =■ 7); 1.08 (m, 3H); 1.27 (q,
2H, J = 7); 1.49 (a, 2H); 2.02 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 3.34 to 3.63
(m, 6H); 3.90 til4.12 (m, 2H); 4.33 (m, 2H); 4.64 cg 4.95 (ABq,
2H, J = 13); 5.07 (s, 1H); 9.16 (s, 1H); 9.27 (d, 1H, J = 6).
( c) 7/ »-/ 2- ( R) - ( 4- n- butyl- 2 , 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) - 3 - ( S ) - hydr oks ybu tan am ido/- l * c= hydroksy am i nocef alospor ansyre
Tittelforbindelsen (220 mg) ble fremstilt fra produkt av del (b) (300 mg) ved metoden i Eksempel 9(b).
I. R. (KBr) 1778 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) £ °-87 (- t' 3H'J = 7'5); 1-07 ( m' 3H); 1,26 (m'
2H); 1.47 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 3.28til3.54 (m, 6H); 3.89 (m,
2H); 4.33 (m, 2H); 4.61 og. 4.89 (ABq, 2H, J = 15); 5.09 (s, 1H);
3.88 (s, 1H); 9.27 (d, 1H, J = 6).
Eksmepel 59
7^ g-/ D- 2- ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- fenylacetamido/- 3-/( 5, 6- djokso- 4- mety1- 1, 4, 5, 6- tetrahydro- 1, 2, 4- triazin- 3- yl) tiometyl/-" frQ- hydroksyaminocef- 3-em- 4- karboksylsyre
(a) 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ - 7^- metyltiocefalosporansyre
Benzhydryl 7^-/D-2-(4-benzyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonyl am i no ) - 2-f enylacetamido/- loC- me tyl tiocef alospor ana t
(Eksempel 52(a) (1,5 g) ble behandlet med aluminiumklorid (0,72 g) og anisol (1,17 g) på samme måte som den beskrevet i Eksempel 38(c) til å gi tittelforbindelsen (0,96 g).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO-d6) & = 1.98 (s, 3H); 2.19 (s, 3H); 3.07-3.69 (m,
4H); 3.78-3.98 (m, 2H); 4.58 (s, 2H); 4.60 cg 4.92 (ABq, J = 12,
2H); 5.06 (s, 1H); 5.62 (d, J = 6, 1H); 7.14-7.66 (m, 10H); 9.67
(s, 1H); 9.81 (d, J = 9, NH).
(b) 7| 3-/ D- 2- ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- ylkarbonyl amino )- 2- fenyl- acetamido/- 3-/( 5, 6- diokso- 4- metyl- 1, 4, 5, 6-tetrahydro- 1, 2, 4- triazin- 3- yl) tiometyl/ - T ^ m etyltiocef- 3-em- 4- karboksylsyre
Tittelforbindelsen (0,29 g) ble fremstilt fra produktet i del (a) (0,31 g) ved metoden beskrevet i Eksempel 14(a) fra passende utgangsmaterialer.
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) § = 2.21 (s, 3H); 3.11-3.67 (m, 4H); 3.25 (s,
3H); 3.78-3.99 (m, 2H); 3.95og 4.12 (ABq, J - 12, 2H); 4.59 (s,
2H); 5.04 (s, 1H); 5.63 (d, J-6, 1H); 7.17-7.58 (m, 10H); 9.69
(s, 1H); 9.82 (d, J = 6, NH).
( c) 7^ g-/ D- 2 - ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino ) 2- f enylacetamido/ - ter t- butyl di f eny ls il yl oksy am ino-3-/( 5, 6- diokso- 4- metyl- l, 4, 5, 6- tetrahydro- 1, 2, 4- triazin-3- yl) tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
7X-metyltiocefem fra del (b) (330 mg) i dimetylformamid (5 ml) ble avkjølt til -50° og behandlet suksessivt med oppløsning av merkuriacetat (162 mg) i dimetylformamid (1 ml) og O-(t-butyldifenylsilyl)hydroksylamin i dimetylformamid (2 ml). Den resulterende klare oppløsning ble oppvarmet til 0° i 1 time og tilsatt langsomt til dietyleter (200 ml) med røring. Etter filtrering, ble eterdamp faststoffet suspendert i metanol (20 ml) og mettet med
hydrognesulfid. Blandingen ble filtrert og fordampet under vakuum. Metting av resten med isopropanol ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, (50 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) £ = 0.97 (s, 9H); 2.95-3.66 (m, 4H); 3.24 (s,
3H); 3.81-3.92 (m, 2H); 3.96 og 4.09 (ABq, J = 12, 2H); 4.58 (s,
2H); 5.01 (s, 1H); 5.74 (d, J = 6, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.02-7.79
(m, 20H); 9.85 (d, J = 6, NH); 9.91 (s, 1H).
(d) 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenyl- acetamido/- 3-/( 5, 6- diokso- 4- metyl- l, 4, 5, 6- t etrahydro- 1, 2, 4- triazin- 3- yl) tiometyl/- 7- hydroksyaminocef-3- em- 4- karboksylsyre
7X.-tert-butyldifenylsilyloksyaminocefem fra del (c) (50 mg) ble behanldet med 40% vandig hydrogenfluorid ved 0°
i 1 time. Fordampning i vakuumog mettingav resten med isopropanol ga tittelforbindelsen, (38 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) S = 3.24 (s, 3H); 2.98-3.64 (m, 4H); 3.82-3.94
(m, 2H); 3.92 og 4.09 (ABq, J = 12, 2H); 4.59 (s, 2H); 5.02 (s,
1H); 5.68 ..(d, J 6, 1H); 7.17-7.58 (m, 10H); 8.19 (s, 1H); 9.58
(s, 1H); 9.87 (d, J = 6, NH).
Eksmepel 60
1 ^- 1 D - 2 -( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2-f enylacetamido/- 7«<[- hydroksyamino- 3-/ ( 5- klorbenzotiazol- 2-yl) tiornetyl/ cef- 3- 3m- 4- karboksylsyre
(a) 0- tert- butyldifenylsilylhydroksy1amin
Hydroksylaminhydroklorid (3,48 g) og trietylamin (7 ml) ble rørt i 0,25 timer i DMF (50 ml) ved 0°C. tert-butyl-difenylsilylklorid (13 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom pentan 8500 ml) og vann (100 ml), sjiktene ble separert og den vandige fase ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske sjikt ble kombinert, vasket med brin (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. De rå produkt ble mettet med pentan (20 ml), ga den rene tittelforbindelsen som hvitt fast stoff (4,04 g), m.p.t. 85-87°C.
Analyse % : -
C.70.67; H.7.78; N.4.87;
Funnet:
Beregnet for C^H^NOSi: C,70.84; H.7.75; N.5.17.
(b) 7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/ - 7xi- metyltio- 3- 7( 5- klorbenzotiazol- 2-yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt på samme måte som i metoden beskrevet i Eksempel 6(b) ved å bruke 5-klor-2-merkaptobenzotiazol og det samme céfem.
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO-dJ £ = 1.05 (t, J = 6 Hz, 3H); 2.18 (s, 3H); 3.35
o
(m, 3H); 3.52 (m, 2H); 3.63 ( h ABq, J = 18 Hz, 1H); 3.86 (m, 2H);
4.09 og 4.84 (ABq, J = 12 Hz, 2H); 5.03 (s, 1H); 5.60 (d, J =
6Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 7H); 7.91 (s, 1H); 8.02 (d, J = 6Hz, 1H);
9.65 (s, 1H); 9.80 (d, J = 6Hz, 1H).
(c) 10 -/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino ) - 2- f enylacetamido/ - 7q^- ter t- butyldif enyl si lyloksyamino-3-/( 5- klorbenzotiazol- 2- yl) tiometyl) cef- 3- em- 4- karboksylsyre
7o£_metyl tiocef em fra del (b) i dimetylf ormamid (3 ml) ble avkjølt til -60°C. En oppløsning av merkuriacetat (0,200 g) i dimetylformamid ble tilsatt etterfulgt straks av en oppløsning av O-tert-butyldifenylsilylhydroksylamin (0,185 g) i dimetylformamid (3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 0,75 timer mens den fikk oppvarmes til +20°C. Blandingen ble så dråpevis tilsatt til en 2:1 blanding av eter: petroleumeter (300 ml), det faste stoff filtrert fra og suspendert metanol (30 ml). Hydrogensulfid ble boblet gjennom suspensjonen i 0,20 timer med røring, blandingen ble filtrert gjennom "Hyflo" (Varemerke) og oppløsnings-middelet fjernet i vakuum. Det rå produkt ble kromatografert på kisel. Eluering ble utført med diklormetan og et økende forhold av 1:1 isopropylalkohol og eddiksyre (opptil 3% isopropylalkohol, 3% eddiksyre). Oppsamling og fordampning av passende fraksjoner ga tittelforbindelsen (0,225 g).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N.M.R. (DMSO-dojS= 0.94-1.06 (m, 12H); 3.15-3.45 (m, 4H) ; 3.50
(m, 2H); 3.82 (m, 2H); 4.07 og"4.90 (ABq, J = 12 Hz, 2H); 4.91
(s, 1H); 5.72 (d, J = 6Hz, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.27-7.65 (m, 17H);
7.93 (s, 1H); 8.00 (d, J = 6Hz, 1H); 9.81 (d, J = 6Hz, 1H); 9.85
(s, 1H).
(d) 7/3-/D-2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/ - 7e<- hydr oksy amino- 3-/ ( 5- klorbenzotiazol- 2- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
7^6- tert-butyldifenylsilyloksyaminocefem fra del (c) /0,200 g) i acetonitril (3 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med 40% hydrofluorsyre (1 ml ) i 0,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og vasket grundig med mettet brin (4 x 50 ml). Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble mettet med eter (2 x 30 ml) og tittelforbindelsen avfiltrert som et hvitt fast stoff (95 mg) .
I. R. (KBr) 1775 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) £ = 1.07 (t, J = 6 Hz, 3H); 3.20 og 3.58 (ABq, J
= 15 Hz, 2H); 3.3-3.45 (m, 2H); 3.53 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 4.08
og 4.79 (ABq, J = 12 Hz, 2H); 4.98 (s, 1H); 5.65 (d, J = 6Hz,
1H); 6.46 (s, 1H); 7.23-7.43 (m, 7H); 7.91 (s, 1H); 8.02 (d, J =
6Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 9.52 (s, 1H); 9.85 (d, J - 6Hz, 1H).
Eksempel 61
ifi - / D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- f enyl acetamido/ - 7^ 6- hydroksy am i no- 3-/ ( 1- metyl- lH- tetr a-zol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) 7j$-/ D- 2- ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( l- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiome tyl/ - T ^- me tyl tiocef - 3- em- 4- karboksylsyre
En oppløsning av lj£-/ D- 2-( 4-benzyl-2 , 3-dioksopiper azin-l-ylkar bony lami no) - 2-f enylacetamido/ - 7<*!-me tyl tiocefalospo-ransyre (Eksempel 59(a)) (0,31 g) og 5-merkapto-l-metyl-lH-tetrazol (0,16 g) i 1,2-dikloretan (10 ml) ble tilbake-løpskokt under nitrogen i 8 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og tittelforbindelsen ble avfiltrert og tørket i vakuum (0,15 g).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) £ = 2.18 (s, 3H); 3.37og 3.61 (ABq, J = 12,
2H); 3.42-3.52 (m, 2H); 3.78-3.99 (m, 2H); 3.89 (s, 3H); 4.13 og 4.36 (ABq, J - 12, 2H); 4.58 (s, 2H); 5.02 (s, 1H); 5.61 (d, J
6, lH); 7.18-7.54 (m, 10H); 9.67 (s, 1H); 9.81 (d, J = 9, NH).
(b) 1 ^ 1 D - 2 -( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/ 1 * C - t- butyldif enylsilyloksyamino-3-/( 1- metyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
7^,-metyltiocefem (fra Eksempel 61(a)) (131 mg) i dimetylformamid (5 ml) ble avkjølt til -20° og behandlet suksessivt med merkuriacetat (68 mg) og O-t-butyl-difenyl-silylhydroksylamin (58 mg). Den resulterende klare opp-løsning ble oppvarmet til romtemperatur i 1 time og etylacetat (75 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble vasket med 2N saltsyre (4 x 25 ml) og mettet natriumklorid (2 x 25 ml), tørket (Na2S04) og fordampet i vakuum til å gi tittelf orbindelsen (169 mg) som et gult fast stoff.
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6).£ = 0.94 (m, 9H) ; 3.04-3.61 (m, 4H) ; 3.76-3.97
(m, 2H); 3.87 (s, 3H); 4.14 cg' 4.32 (ABq, J = 12, 2H); 4.57 (s,
2H); 4.98 (s, 1H); 5.71 (d, J = 6, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.17-7.82
(m, 20H); 9.84 (d, J = 9, NH); 9.89 (s, 1H).
(c) 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- hydroksy amino- 3-/ ( 1- metyl- lH-tetrazol- S- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tittelforbindelsen (85 mg) ble fremstilt fra produktet av Eksempel 61(b) (169 mg) ved metoden beskrevet i Eksempel 59(d).
I. R. (KBr) 1785 cm<-1>.
N. M. R. (DMSO-d6) 5 = 2.95-3.68 (m, 4H); 3.75-3.99 (m, 2H); 3.89
(s, 3H); 4.09 og 4.33 (ABq, J = 12, 2H); 4.57 (s, 2H); 4.98 (s,
1H); 5.66 (d, J = 6, 1H); 7.08-7.58 (m, 10H); 8.18 (brs., 1H);
9.52 (s, 1H); 9.86 (d, J = 9, NH).
Eksempler 62- 68
De følgende forbindelser med formel (I) ble fremstilt fra de passende utgangsmaterialer ved å bruke metoden i Eksempel 61 delene (a) til (c).
Eksempel 69 3-/( l- karboksymetyl- lH- tetrazol- 5- yltiometyl/- 7^-/( 2R, 3S)- 3- hydroksy- 2-( 2- okso- 3- metansulfonylimidazolidin- 1-ylkarbonyl- amino) butanamido/ - 7x^ hydroksy am i nocef- 3- em- 4-karboksylsyre (a) ( 2R, 3S)- 3- hydroksy- 2-( 2- okso- 3- metansulfonylimidazolidin- 1- ylkarbonylamino) butansyre D-treonin (5,0 g) ble suspendert i vann (50 ml) og behandlet med 2M vandig natriumhydroksydoppløsning til pH 10, dannende en klar oppløsning. pH ble så re-justert til 7,5 med konsentrert saltsyre og den fremdeles klare oppløsning avkjølt til 15°. 3-metansulfonyl-2-oksoimidazolidin-l-karbonylklorid (9,5 g) ble så tilsatt porsjonsvis i 2 minutter, med samtidig tilsetning av 2M vandig natriumhyd-roksyd til å opprettholde pH ved 6,0-7,5. Idet man fulgte dette, ble aceton (30 ml tilsatt til å gi en klar oppløs-ning som så ble rørt ved romtemperatur i 1 time mens den fremdeles opprettholdt pH ved 6,0-7,5. Etter fordampning av acetonet i vakuum ble den vandige rest ekstrahert godt med etylacetat og de organiske ekstrakter ble kastet. pH til den vandige fase ble så justert til 1,5 med konsentrert saltsyre og blandingen ble ekstrahert ved å bruke 3 x 50 ml porsjoner av etylacetat:tetrahydrofuran (1:1). De organiske ekstrakter ble tørket og løsningsmiddelet ble fordampet til å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, (7,3 g).
I. R. (KBr) 1735 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) gl.08 (d. J - 6, 3H); 3.35 (s, 3H); 3.72-3.85
(rn, 4H); 4.11-4.21 (m, 2H); 8.21 (d, J - 8, NH).
(b) Benzhydryl 3- acetoksymetyl- 7^-/( 2R, 3S)- 3- hydroksy-2-( 2- okso- 3- metansulfonylimidazolidin- 1- ylkarbonylamino) butanamido/ - 7^- metyltiocef- 3- 3m- 4- karboksylat
Produktet fra det tidligere trinn (69(a)) ble koblet til benzhydryl 7^-amino-7<*irmetyltiocefalosporanat (9,5 g) ved fremgangsmåten brukt i Eksempel 46(a). Kiselgelkromatografi (metylenklorid-etylacetatgradient) ga tittelforbindelsen som et gult skum, (6,5 g).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) S = 1-29 (d, J-6, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.36 (s,
3H); 2.94 og 3.33 (ABq, J = 21, 2H); 3.01 (d, J = 3, 1H bytte );
3.35 (s, 3H); 3.96 (s, 4H); 4.43-4.49 (m, 2H); 4.90 og 5.14 (ABq,
J = 13, 2H); 4.97 (s, 1H); 6.92 (s, 1H); 7.29-7.50 (n, 11H, 2 x
C£Hcog-: C0NH); 8.62 (d, J-6, CHNH).
6 5
(c) 3- acetoksymetyl- 10 - 1 ( 2R, 3S)- 3- hydroksy- 2-( 2- okso- 3-metan- sulfony1imidazolidin- 1- ylkarbonylamino) butanamido/- 7^- metyltiocef- 3- 3m- 4- karboksylsyre
Behandling av benzhydrylesteren (fra Eksempel 69(b)) (4,5
g) med trifluoreddiksyre og anisol som i Eksempel 57(a) ga tittelforbindelsen (2,85 g) som et hvitt fast stoff fra
diklormetan-dietyleter.
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMSO-d6) £= 1.09 (d, J = 6, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.26 (s,
3H); 3.36 (s, 3H); 3.38 og: 3.59 (ABq, J = 18, 2H); 3.74-3.84 (m,
4H); 3.96-4.00 (a, 1H); 4.29-4.35 (m, IK); 4.65 og 4.95 (ABq, J
14, 2H); 5.06 (s, 1H); 8.25 (d, J = 7, NH); 9.17 (s, 1H).
(d) 3-/ ( l- karboksymetyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiome tyl/- lj $ - I ( 2R, 3S)- 3- hydroksy- 2-( 2- okso- 3- metansulfonylimidazolidin-1- yl karbonyl am ino) butanamido/- 7„^- me tyl tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Produktet fra det tidligere Eksempel 69(c) (426 mg) ble omsatt med 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-tiol (134 mg) som i Eksempel 9(a) til å gi tittelforbindelsen som et lyst buff fast stoff etter triturering med dietyleter (20 ml)
(310 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) £ = 1.08 (d, J = 6, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.20-3.49
(m, 5H); 3.73-3.79 (a, 4H); 3.97 (m, 1H); 4.16 og 4.45 (ABq, J =
14, 2H); 4.27-4.28 (m, 1H); 4.98 (s, 1H); 5.04-5.05 (m, 1H bytte) ;
5.29-5.30 (a, 2H); 8.23 (d, J = 6, NH); 9.17 (s, 1H, bytte).
(e) 7^-/ t- butyldifenylsilyloksyamino)- 3-/( 1- karboksymetyl-lH- tetrazol- 5- yl) tiome tyl/- 7/ 3-/ ( 2R , 3S) - 3- hydroksy- 2-( 2-okso- 3- metansulfonylimidazolidin- 1- ylkarbonylamino) butanamido/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 7/<.-nie tyl tiocef em (fra Eksempel 69 (d) (310 mg) i dimetylformamid (5 ml) ble avkjølt til -30° og behandlet med merkuriacetat 8280 mg), etterfulgt av O-t-butyldifenylsilylhydroksylamin (143 mg). Den klare oppløs-ning ble oppvarmet til 0° i løpet av 0,5 timer, tilsatt 0. 5 M saltsyre (25 ml) og ektrahert med 2 x 20 ml porsjoner av etylacetat:tetrahydrofuran (2:1). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 3 x 20 ml vann, 1 x 20 ml brin, tørket og løsningsmiddelet ble fordampet til å gi et lysbrunt fast stoff. Metting med dietyleter ga tittelforbindelsen (210 mg).
1. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) £ = 0.96 (s, 9H); 1.08 (d, J = 6, 3H); 3.35 (s,
3H); 3.37-3.79 (m, 6H); 4.02 (brs., 1H); 4.19 og 4.38 (ABq, J =
12, 2H); 4.34 (m, 1H); 4.99 (s, 1H); 5.00 (brs., 1H bytte); 5.27
(s, 2H); 6.98 (s, 1H); 7.35-7.66 (m, 10H); 8.24 (d, J = 7, NH);
9.33 (s, 1H).
( f ) 3-/ ( 1- karboksymetyl- lH- tetr azol- 5- yl tiome tyl/ - leC - hydroksyamino- 7^-/( 2R, 3S)- 3- hydroksy- 2-/ 2- okso- 3- metansulfonylimidazolidin- 1- ylkarbonylamino) butanamido/ cef- 3- em-4- karboksylsyre
Det beskyttede hydroksylaminderivat fra det tidligere trinn (69(d)) (205 mg) i acetonitril:tetrahydrofuran (4 ml av 1:1) ble avkjølt til 0-5° og så behandlet med 40% vandig saltsyre (0,25 ml). Etter 0,5 timer ble oppløsnin-gen fordampet til tørrhet i vakuum, resten oppløst i 1:1 isopropanol:metano1 (20 ml) og igjen fordampet. Det rå produkt ble oppløst i metanol (10 ml), filtrert og oppløs-ningen fordampet til ca. 2 ml. Det ble så tilsatt dråpevis til rørt dietyleter (25 ml) som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff etter filtrering og tørking i vakuum, (137 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) S= 1- 08 (d>J 6«3H); 3.35 (s, 3H); 3.42-3.89
(m, 6H); A.02-4.03 (m, 1H); 4.15og 4.41 (ABq, J = 15, 2H);
4.32-4.34 .(m, 1H); 5.03 (s, 1H); 5.30 (s, 2H); 8.26 (d, J = 6,
CHNH); 8.92 (s, 1H).
Eksempel 70
3- acetoksymetyl- 1 ( 3 -/ ( 2R , 3S ) - 3- hydroksy- 2- ( 2- okso- 3- metansulf onylimidazol idin- 1- yl karbonyl amino) butanamido/ - 7<* <r hydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) 3- acetoksymetyl - 7^- ( t- butydif enylsilyloksyamino) - 7/ 3-/( 2R, 3S)- 3- hydroksy- 2-( 2- okso- 3- metansulfonylimidazolidin- 1- ylkarbonylamino) butanamido/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tittelforbindelsen (315 mg) ble fremstilt ved reaksjon av 7-metyltiocefem (fra Eksempel 69(c)) (305 mg) med O-t-butyldifenylsilylhydroksylamin og merkuriacetat som tidligere beskrevet i Eksempel 69(e).
I. R. (KBr) 1790 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) £>= 0.99 (s, 9H); 1.11 (d, J-6, 3H); 2.02 (s,
3H); 3.33 og 3.52 (ABq, J = 18, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.67-3.78 (m,
4H); 4.01-4.05 (m, 1H); 4.34-4.37 (m, 1H + 1H exch.); 4.66 og.
4.93 (ABq, J = 12, 2H); 5.03 (s, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.31-7.69 (m,
10H); 8.27 (d, J - 8, CHNH); 9.33 (s, 1H).
(b) 3- acetoksymetyl- 7^-/( 2R, 3S)- 3- hydroksy- 2-( 2- okso- 3-metansulfonylimidazolidin- 1- ylkarbonylamino) butanamido/- loe
- hydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Det beskyttede 7<*l-hydroksyaminocefem fra det tidligere eksempel (70(a)) (310 mg) ble behandlet med 40% vandig saltsyre ved fremgangsmåten gitt tidligere i Eksempel 69(f). Metting av det rå produkt med diklormetan (10 ml) ved 0° ga tittelforbindelsen som et nesten hvitt fast stoff, (205 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) <£ = 1-09 (d, J = 6, 3H); 2.02 (s, 3H) ; 3.35 (s,
3H); 3.32 og 3.52 (ABq, J = 18, 2H); 3.77-3.83 (m, 4H); 4.02-4.05
(m, 1H); 4.31-4.35 (m, 1H); 4.6log 4.90 (ABq, J = 14, 2H); 5.10
(s, 1H); 8.26 (d, J 7, CHNH); 8.90 (s, lHbytte ).
Eksempel 71
10 -/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- fenylacetamido/- 3-/( 5- karboksymetyl- 4- metyltiazol- 2-yl) tiometyl/- 7g<^- hydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) 7^ 3-/ D- 2- ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( 5- karboksyrnetyl- 4- metyltiazol
- 2- yl) tiometyl/- 7<<;- metyltiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tittelforbindelsen (155 mg) ble fremstilt ved reaksjon av det tilsvarende 3-acetoksymetylcefem (Eksempel 59(a)) (204 mg) med 5-karboksymetyl-4-metyltiazol-2-tiol (85 mg) ved metoden beskrevet forut i Eksempel 9(a).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) 2.19 (s, 6H, 2 x CH3); 3.22-3.58 (m, 4H);
3.73 (s, 2H); 3.86-3.87 (m, 2H); 3.98 og 4.46 (ABq, J - 16, 2H);
4.58 (s, 2H); 5.02 (s, 1H); 5.62 (d, J = 7, CHNH); 7.25-7.44 (m,
10H); 9.66 (s, 1H); 9.82 (d, J = 7, NH).
(b) 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- 7<<lt- butyldif enylsilyloksyamino-3/( 5- karboksymetyl- 4- metyl tiazol- 2- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4-karboksylsyre
7-C-metyl tiocef em fra det foregående eksempel (71(a)) (280 mg) ble behandlet med merkuriacetat og O-t-butyldifenylsilylhydroksylamin som beskrevet forut i Eksempel 69(e). Metting av råproduktet med dietyleter ga tittelforbindelsen (255 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMSO-d6) £ = 0.96 (s, 9H); 2.19 (s, 3H); 3.11-3.45 (m,
4H); 3.72 (s, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.00 og 4.46 (ABq, J = 16, 2H);
4.58 (s, 2H); 4.98 (s, 1H); 5.71 (d, J-7, CHNH); 7.02 (s, 1H);
7.29-7.68 (m, 20H); 9.84-9.88 (m, 2H).
(c) 70-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( 5- karboksymetyl- 4- metyltia-z ol- 2- yl) tiome tyl/- 7o<l- hydroksyami nocef - 3- em- 4- karboksylsyre
Avbeskyttelse av 7-£-t-butyldifenylsilyloksyaminocefem erholdt i Eksempelet ovenfor (71(b)) (250 mg) med 40% vandig saltsyre, som beskrevet forut i Eksempel 69(f), ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (172 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) ^ - 2.19 (s, 3H); 3.15 og 3.56 (ABq, J = 18,
2H); 3.47 (m, 2H); 3.73 (s, 2H); 3.86-3.87 (m, 2H); 3.96 og 4.42
(ABq, J = 16, 2H); 4.57 (s, 2H); 4.98 (s, 1H); 5.66 (d, J-7,
CHNH); 7.30-7.45 (m, 10H); 9.53 (s, 1H); 9.87 (d, J = 7, CHNH).
Eksempel 72
1 ^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- fenylacetamido/- 3-/( 5- karboksymetyl- 4H- l, 2 , 4- triazol- 3-yl) tiometyl/- 7^- hydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylsyre
(a) 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( 5- karboksymetyl- 4H- l, 2, 4-triazol- 3- yl) tiometyl/- 7<^- metyltiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
3- acetoksymetylcefem erholdt i Eksempel 59(a) (204 mg) ble suspendert i vann (7 ml) og aceton (3 ml) og behandlet med 5-karboksymetyl-4H-l,2,4-triazol-3-tiol (57 mg). Natriumbikarbonat (55 mg) ble tilsatt til å gi en klar oppløsning (pH 6,5) som ble oppvarmet ved 60° under en nitrogenatmosfaere i 5 timer med tilsetning av 5% vandig natriumbikarbonat til å opprettholde pH ved 6,0-6,5. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstrakter ble kastet. Den vandige fase ble så surgjort (pH 2) med en konsentrert saltsyre og det presipiterte oljeaktige faste stoff ble ekstrahert med 2 x 20 ml porsjoner av etylacetat/tetrahydrofuran. Ekstraktene ble tørket og fordampet som ga et blekgult fast stoff som, ved triturering med etylacetat (5 ml), ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (115 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-dfi) S= 2-20 <s'3H) ' 3.23-4.27 (m, 11H, 2 x
piperazin CH_2, C^ H, CH^S-Het-CH^H) og criazol NH) ; 4.59
(s, 2H); 5.01 (s, 1H); 5.62 (d, J = 7), CHNH); 7.32-7.45 (m, 10H);
9.67 (s, 1H); 9.83 (d, J = 7, NH).
(b) 7/ 3-/ D- 2- ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- ! < /- 1- bu ty Idi f enylsilyloksy amino-3-/( 5- karboksymetyl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- yl) tiometyl/ cef-3- em- 4- karboksylsyre
Produktet fra det foregående eksempel (72(a)) (100 mg) ble behandlet med merkuriacetat og O-t-butyldifenylsilylhydroksylamin som beskrevet tidligere for Eksempel 69(e). Triturering av råproduktet med dietyleter (5 ml) ga tittelf orbindelsen som et hvitt fast stoff (87 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) 5 = 0.95 (s, 9H); 3.09-3.45 (rn, 6H, C2-2H,
piperazin CH_2og Het- CH2C02H); 3.73 (s, 1H); 3.83-3.86 (m, 2H);
3.95 og 4.21 (ABq, J - 16, 2H); 4.57 (s, 2H); 4.97 (s, 1H); 5.70
(d, J = 7, CHNH); 7.00 (s, 1H); 7.27-7.67 (m, 20H); 9.85 (d, J =
7, NH); 9.89 (s, 1H).
( c) 7|#-/ D- 2- ( 4- benzyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 3-/( 5- karboksymetyl- 4H- l, 2, 4-triazol- 3- yl) tiometyl/- 7o<rhydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Avbeskyttelse av 7,^-t-butyldifenylsilyloksyamino-cefem erholdt i det tidligere eksempel (72(b)) (80 mg) med 40% vandig saltsyre, som beskrevet i Eksempel 69(f), ga tittelf orbindelsen , (47 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6)£=- 3.11-4.35 (m, 11H, C2-2H, 2 x piperazin CH2/
CH2S-Het-CH2C02H og triazol NH); 4.57 (s, 2H); 4.96 (s, 1H);
5.65 (d, J-6, CHNH); 6.45 (s, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.13 (s,
1H); 9.53 (s, 1H); 9.86 (d, J-6, CHNH).
Eksempel 73
(a) 7^-/ D- 2- 84- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- 7«<,- metyltio- 3-/ ( 1- kaliumsulfometyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
lp-/D-2-(4-benzyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-f enylacetamido/ - 7<<rrme tyl tiocef alospor ansyre (Eksempel 59(a)) (306 mg) ble behandlet med 1-sulfometyl-lH-tetrazol-5-tiol natriumsalt (196 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 36(a) til å gi tittelforbindelsen (278 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) £ = 2.18 (s, 3H); 3.16 og 3.56 (ABq, J = 9, 2H);
3.41-3.55 (m, 2H); 3.80-3.97 (m, 2H); 4.05 og 4.43 (ABq, J = 9,
2H); 4.57 (s, 2H); 4.88-5.13 (m, 3H); 5.61 (d, J = 6, 1H);
7.16-7.62 (m, 10H); 9.65 (s, 1H); 9.80 (d, J = 6, NH).
(b) 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enylacetamido/- 1 ^,- ( t- butyl di f enylsilyloksyamino)- 3-/( l- sulfometyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em-4- karboksylsyre
Tittelforbidnelsen (208 mg) ble fremstilt fra 7-metyltiocefem (Eksempel 73(a)) (272 mg) ved metoden beskrevet i Eksempel 61(b).
I. R. (KBr) 1785 cm<-1.>
N. M. R. (DMSO-d6)£ - 0.96 (s, 9H); 3.09-3.62 (m, 4H); 3.78-3.97
(m, 2H); 4.07 og: 4.38 (ABq, J = 12, 2H); 4.58 (s, 2H); 4.88-5.10
(ni, 3H); 5.71 (d, J = 6, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.16-7.82 (m, 20H);
9.86 (d, J = 6, NH); 9.92 (s, 1H).
(c) 7^-/ D- 2-( 4- benzyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino) - 2- f enyl acetamido/- 7<><l- hydroksyamino- 3-/ ( 1- sulf ome-tyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tittelforbindelsen (58 mg) ble fremstilt fra produktet i Eksmepel 73(b) (200 mg) ved metoden beskrevet i Eksempel 59(d).
I. R. (KBr) 1790 om"<1.>
N.M.R. (DMS0-d6)£ - 2.95-3.78 (m, 4H + HOD); 3.79-3.96 (m, 2H);
4.02 og 4.41 (ABq, J = 12, 2H); 4.58 (s, 2H); 4.87-5.13 (m, 3H);
5.67 (d, J = 6, 1H); 7.01-7.62 (m, 10H); 9.56 (s, 1H); 9.86 (d, J
= 6, NH) .
Eksempel 74
7) g-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- di oksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- f enyl aetamido/- 7g<.- hydroksyamino- 3-/ ( 4- karboksy- 3- hydroksy- isotiazol- 5- yl) tiome, tyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
( a) 7| g-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiper azin- 1- yl karbonyl amino) - 2- f enyl acetamido/- 7<«6- metyl tio- 3-/ ( 4- karboksy- 3- hydr-. oksyisotiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Denne forbindelse ble fremstilt fra de passende utgangsmaterialer ved metoden i Eksempel 9(a).
I. R. (KBr) 1770 cm"1.
N. M. R. (DMSO-d6) = 1.05 (t, J = 7, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.9-3.9
(m, 8H + HOD); 3.95 og. 4.25 (2H, ABq, J = 12); 5.1 (s, 1H); 5.65
(d, J = 6, 1H); 7.2-7.5 (tn, 5H); 9.65 (s, NH); 9.8 (d, J = 6, NH).
(b) 7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/- 1 ^- t- butyldifenylsilyloksyamino- 3-/( 4- karboksy- 3- hydroksyisotiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em-4- karboksylsyre
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt fra produktet fra det tidligere trinn (74(a)) ved metoden i Eksempel 59(c).
I. R. (KBr) 1770 cm<-1.>
N-M.R. (DMS0-d6) £ = 0.95 (s, 9H); 1.05 (t, J = 7, 3H); 3.1-4.3
(m, 10+ HOD); 4.81 (s, 1H); 5.75 (d, J = 6, 1H); 6.95 (s, NH-OH);
7.2-7.8 (m, 15H); 9.75 (s, NH); 9.85 (d, J = 6, NH).
( c ) 7/ 3-/ D- 2- ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenyl acetamido/ - l ^ Cr hydr oksy am i no- 3-/ ( 4- karboksy- 3-hydroksy- isotiazol- 5- yl) tiometyl/ cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt fra produktet av det foregående trinn (74(bJ) ved metoden i Eksempel 59(d).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) £= 1.03 (t, J = 7, 3H); 3.1-3.7 (m, 6H);
3.85-3.90 (m, 2H); 3.95 <sg> 4.2 (2H, ABq, J = 12); 5.03 (s, 1H);
5.66 (d, J = 6, 1H); 6.5 (brs, NH-OH); 7.1-7.5 (m, 5H); 8.18 (s,
NHOH); 9.54 (s, NH); 9.86 (d, J = 6, NH).
Eksempel 75
7 ^-/ 2 -( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-3-( S)- hydroksybutanamido/- 7^- hydroksyamino- 3-/( 1- kalium-sulf orne ty 1- 1H- tetr azol- 5- yl ) tiornetyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
(a) 7^ 3-/ 2- ( R ) - ( 4- etyl- 2 , 3- di oksopiper azin- 1- yl karbonyl-amino)- 3-( S)- t- butyldimetylsilyloksybutanamido/- l^ metyltiocef alospor ansyre
En oppløsning av 7^- / 2 - (R) - ( 4-etyl-2 , 3-di oksopiper azin-1-yl karbonyl amino ) -3- ( S ) -hydroksybutanamido/ - 7*<i-me tyl tiocef alosporansyre (2,0 g) i metylenklorid (50 ml) ble rørt ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære og behandlet med 2,6-lutidin (1,19 ml) til å gi en klar oppløsning. Til denne oppløsning ble tilsatt t-butyldimetylsilyltrifluor-metylsulfonat (2,35 ml) og blandingen ble rørt i fem minutter, vasket med IM saltsyre, tørket (MgSO^) og fordampet til tørrhet. Resten ble behandlet med heksan og filtrert til å gi tittelforbindelsen (1,56 g).
I. R. (KBr) 1786 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) S= 0.05 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 1.08 (t, 3H, J =
6); 1.14 (d, 3H, J - 6); 2.02 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 3.29til3.62 (m, 6H); 3.91 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.41 (m, 1H); 4.64 og 4.94 (ABq, 2H, J = 12); 5.02 (s, 1H); 9.03 (s, 1H); 9.30 (d, 1H, J = 6).
(b) 1 ^ - 12 -( R) - ( 4- etyl- 2 , 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 3-( S)- t- butyldimetylsilyloksybutanamido/- l<- metyltio- 3-/( 1- kaliumsulfornetyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Denne forbindelse ble fremstilt fra produktet i det tidligere trinn ved metoden i Eksempel 36(a) ved å bruke passende utgangsmaterialer.
I. R. (KBr) 1783 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO-d6) g = 0.04 (s, 6H); 0.83 (s, 9H); 1.07 (t. 3H>; J
6); 1.14 (d, 3H, J = 6); 2.23 (a. 3H>; 3.29til3.72 (rn. 6H); 3.88
(m, 2H); 4.05 og 4.47 (ABq, 2H. J - 15); 4.19 («. 1H); 4.40 (m,
1H); 4.95 (m, 2H); 4.99 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.27 (d, 1H, J = 9).
(c) 7^-/ 2-( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino ( - 3- ( S ) - t- butyldimetylsilyloksybutanamido/- 7* <- hydroksyamino- 3-/( 1- kaliumsulfometyl- lH- tetrazol- 5- yl) tiometyl/- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Denne forbindelse ble fremstilt fra produktet i det tidligere trinn ved metoden i Eksempel 9(b).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) g- 0.03 (s, 6H) ; 0.84 (s, 9H) ; 1.08 (t, 3H, J
6); 1.18 (d, 3H, J - 6); 3.21 til 3.63 (m. 6H); 3.90 (m, 2H); 4.08
til*.48 (m, 4H); 4.99 (m, 3H); 6.38 (brs, 1H); 7,95 (s, 1H); 8.83
(brs, 1H); 9.31 (d, 2H, J = 6).
(d) 7^-/ 2-( R)-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino ) - 3- ( S ) - hydroksybutanamido/ - 7x1- hydr oksy amino- 3-/ ( 1-kaliumsulfornetyl- 1H- tetrazol- 5- yl)- tiometyl/- cef- 3- em- 4-karboksylsyre
En oppløsning av silylert cefem av del (c) (80 mg) i acetonitril (5 cm 3) ble behandlet med vandig hydrogenfluorid (2 ml av 40% HF) på dråpevis måte i to minutter til å gi en klar oppløsning. Blandingen ble rørt i fem minutter, fordampet til tørrhet, resten -tatt opp i etanol (5 cm<3>), filtrert, fordampet til tørrhet, mettet med metylenklorid og det faste stoff separert ved filtrering til å gi tittelf orbindelsen , (38 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1>.
N. M. R. (DMS0-d6) 1.06 (m, 6H); 3.36 til 4.40 (m, 12H); 4.98 (m,
3H); 8.96 (s, 1H); 9.26 (d, 1H, J = 6).
Eksempel 76
3- acetoksymetyl- 7^-/ DL- 2-/ 3-( 2- hydroksyetyl )- 2- oksoimidazolidin- l- ylkarobnyl amino/- 2- f enyl acetamido/- 7e<l- hydroksyaminocef- 3- em- 4- karboksylsyre
(a) 1-( 2- t- butyldifenylsilyloksyetyl)- 2- oksoimidazoidin
En oppløsning av 1-(2-hydroksyetyl)-2-oksoimidazolidin (13
g) i dimetylformamid (50 ml) inneholdende imidazol (7,5 g) ble behandlet med t-butylkordifenylsilan (28,6 ml) og den
klare oppløsning rørt i 3 timer ved passende temperatur. Den hvite suspensjone dannet ble oppløst i vann (200 ml) og etylacetat (500 ml). Den vandig fase ble gjen-ekstrahert med etylacetat (100 ml) og de kombinerte organiske faser ble vasket med 3 x 100 ml porsjoner vann, 1 x 100 ml brin, tørket og fordampet til å gi et fast stoff. Triturering av det faste stoff med dietyleter (100 ml) ga
tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (33,7 g).
I. R. (KBr) 1680 cm"<1.>
N. M. R. (CDCI3) 6- 1.08 (s, 9H); 3.35-3.42 (m, 4H) ; 3.57-3.62 (m,
2H); 3.81 <c,' J s, 2H); 4.47 (brs., 1H); 7.38-7.69 (m, 10H).
(b) 3-( 2- t- butyIdifenylsilyloksyetyl)- 2- oksoimidazolidin-1- karbonylklorid
Produktet fra det tidligere trinn (7,36 g) i 1,2-dikloretan (50 ml) ble behandlet med N-trimetylsilyldietylamin (7,6 g) og oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 0,5 timer. Etter avkjøling ble løsningsmiddelet fjernet ved fordampning i vakuum og resten ble gjen-fordampet fra 2 x 50 ml porsjoner av karbontetraklorid til å gi 1-trimetyl-silylderivatet som en lysorange olje (8,8 g). Dette ble oppløst i tørt diklormetan (50 ml) og behandlet med 2,2,2-trikloretylkloroformat (1,33 ml). Oppløsningen ble rørt 18 timer ved passende temperatur, fordampet til tørrhet og resten gjen-fordampet fra 2 x 50 ml porsjoner av diklormetan/karbontetraklorid (1:1) til å gi tittelforbindelsen som et orange-brunt skum (8,45 g).
I. R. (film) 1805 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) 1.05 (s, 9H); 3.27-3.96 (m, 8H); 7.15-7.60 (m,
10H) .
(c) D- 2-/ 3-( 2- t- butyIdifenylsilyloksyetyl)- 2- oksoimidazolidin- l- ykarbonylamino/- 2- fenyleddiksyre
D-fenylglycin (3,02 g) og N,N-dietyltrimetylsilylamin (15,1 ml) ble rørt ved tilbakeløp i 5 timer og den resulterende klare oppløsning ble fordampet til tørrhet i vakuum. Resten ble gjen-fordampet fra 2 x 40 ml porsjoner av karbontetraklorid som ga en viskøs olje. Denne oljen ble oppløst i diklormetan (10 ml) og tilsatt dråpevis i 2 minutter til en foravkjølt (-20°) oppløsning av 3-(2-t-bu-tyldifenylsilyloksyetyl)-2-oksoimidazolidin-1-karbonyl-klorid fra del (b) (8,45 g) i dikloretan (30 ml). Oppløs-ningen ble oppvarmet til 20° i 1 time, rørt i 18 timer så vasket med vann (3 x 20 ml), tørket og fordampet til tørrhet i vakuum. Det rå produkt ble renset ved kiselgelkromatografi (diklormetan-isopropanolgradient) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum, (8,7 g).
I. R. (KBr) 1740 cm"<1>.
N. M. R. (CDC13) £= 1.07 (s, 9H); 3.35-3.50(m, 4H); 5.54 (d, J = 7,
CHNH); 7.32-7.68 (m, 15H); 8.95 (brs., 1H); 9.16 (d, J = 7, NH).
(d) Benzhydryl 3- acetoksymetyl- 7^-/ DL- 2-/ 3-( 2- t- butyldi-fenyl- silyloksyetyl)- 2- oksoimidazolidin- 1- ylkarbonylamino/ - 2- fenyl- acetamido/- tyltiocef- 3- em- 4- karboksylat
Produktet fra det tidligere trinn (1,09 g) ble koblet med benzhydryl 7/6-amin-7^-metyltiocefalosporanat (968 mg) ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 50(a). Kiselgelkromatografi/dikloretan-etylacetatgradient) ga tittelforbindelsen som et blekgult skum, (840 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
n. m. r. (CDCI3) S" 1- 05°g 1- 06 (2 x s'9H); 2' 02' 2-03, 2'1409
2.27 (4 x s, 6H, 0C0CH3 og SCH3); 3.31-3.54 (m, 6H); 3.69-3.83
(m, 4H); 4.86 og 5.11, 4.88 og 5.12 (2 x ABq, J - 14, 2H>; 4.91
og 4.92 (2 x s, 1H); 5.60 og 5.62 (2 x d, J = 7, CHNH); 6.88 (s,
1H); 6.92 og 6.93 (2 x s, 1H); 7.25-7.68 (m, 25H); 9.19-9.23 (m,
NH) .
(e) Benzhydryl 3- acetoksymetyl- / DL- 2 - 1 3-( 2- hydroksyetyl )- 2- oksoimidazolidin- 1- ylkarbonylamino/- 2- fenylacetamido 7- 7^- metyltiocef- 3- em- 4- karboksylat
t-butyldifenylsilyloksyetylderivatet fra den tidligere del (Eksempel 76(d)) (650 mg) i acetonitril (10 ml) ble behandlet ved 0-5° med 40% vandig saltsyre (2 ml). Opp-løsningen ble rørt i 3 timer ved denne temperatur og så i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning til overskudd mettet vandig natriumbikarbonat, ble blandingen ekstrahert med etylacetat (50 ml) og det organiske ekstrakt ble tørket og fordampet. Rensing av råproduktet ved kiselgelkromatografi (etylacetat-isopropanolgradient) ga tittelforbindelsen, (340 mg).
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) & = 1.98, 2.00 and 2.22 (3 x s, 6H, SCH_3 .og 0C0CH3); 2.97 (brs., 1H); 3.17-3.46 (m, 6H) ; 3.72-3.84 (m, 4H);
4.81 og 5.04, 4.81 og 5.05 (2 x ABq, J = 14, 2H); 4.86og 4.90
(2 x s, 1H); 5.80 og 5.82 (2 x d, J = 7, CHNH); 6.86og 6.87 (2
x s. 1H); 7.22-7.50 (m, 15H); 7.64 og 7.68 (2 x s, 1H); 9.28 og 9.29 (2 x d, J - 7, NH).
(f) 3- acetoksymetyl- 7^-/ DL- 2-/ 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- oksoimidaz ol idin- 1 - yl karbonyl amino/ - 2- fenyl acetamido/ - leC - metyl tiocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Behandling av benzhydrylesteren fra det tidligere trinn (340 mg) med trifluoreddiksyre, som beskrevet i Eksempel 57(a) ga tittelforbindelsen (215 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm-1.
N. M. R. (DMS0-d6) = 1.88, 1.98, 2.00 cg 2.18 (4 x s, 6H, SCH og 0C0CH3); 3.19-3.72 (m, 10H); 4.60 og : 4.91, 4.64 og 4.97 (2 x ABq, J = 13, 2H); 4.76 (brs., OH); 5.03 og 5.04 (2 x s, 1H); 5.59
og 5.61 (2 x d, J = 7, CHNH); 7.24-7.41 (m, 5H); 9.02 og 9.11 (2
x d, J » 7, NH); 9.57 og 9.60 (2 x s, 1H).
(g) 3- acetoksymetyl- 7^-/ DL- 2-/ 3-( 2- hydroksyetyl)- 2- oksoimidazolidin- 1- ylkarboylamino/- 2- fenylacetamido/- 7ohyd-roksy- aminocef- 3- em- 4- karboksylsyre
Tittelforbindelsen (53 mg) ble fremstilt ved behandling av 7*<.-metyl tiocef em erholdt i det tidligere trinn (210 mg) med merkuriacetat og hydroksylaminhydroklorid og trietylamin som beskrevet tidligere for Eksempel 9(b).
I. R. (KBr) 1785 cm'<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) £= 1.98 og 2.00 (2 x s, 3H); 3.13-3.66 (m,
10H); 4.56 og 4.86, 4.60 og. 4.90 (2 x ABq, J = 13, 2H); 5.00 og 5.06 (2 x s, 1H); 5.62-5.64 (m, CHNH); 7.24-7.41 (m, 5H);
8.07-8.15 (brm., 1H); 9.05-9.10 (m, NH); 9.35 og 9.45 (2 x s,
1H).
Eksempel 77
1 ^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- f enylacetamido/ - 7«<^ hydr oksy amino- 3- karbamoy loks yrne tyl - cef- 3- em- 4- karboksylsyre
8a) Natrium 7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonyl amino ) - 2- f enylacetamido/- 7«<.- me tyl t i o- 3- hy dr oks yrne tyl-cef- 3- em- 4- karboksyl at
3- acetoksymetylforbindelsen av Eksmepel 6(a) (1,5 g) i vann (60 ml) ble behandlet med natriumbikarbonat (0,2 g)
etterfulgt av en oppløsning av hvetegermlipase (Sigma L 3001 /Varemerke/; 1,0 g) i vann (15 ml) og blandingen ble , j_ j_ ■ t n "7 a j ->-;OC i 31/2 timer justert til pH 7,0 og oppvarmet ved 37<31/2>timer opprettholdende oppløsningen ved pH 7,0. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, overlagt med etylacetat:te-tr ahydrof ur an (1:1) (100 ml), behandlet med 2M saltsyre til pH2 så filtrert gjennom "Hyflo". Filtratet ble separert og den vandige fase ble mettet med natriumklorid og gjen-ekstrahert med nevnte løsningsblanding. De organiske ekstrakter ble kombinert, underlagt med vann (50 ml) og surgjort med vandig natriumbikarbonat til pH 7,0. Det vandige sjikt ble separert og vannet ble fjernet i vakuum. Råproduktet ble mettet med aceton (50 ml) så eter (100 ml) og filtrert til å gi tittelforbindelsen (1,03 g) som et off-white pulver.
I. R. (KBr) 1765 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) £= 1.07 (t, J = 7, 3H) ; 1.6 (s, 2H, H20) ; 2.25
(s, 3H); 2.95 og 3.25 (2 H, ABq, J = 17); 3.3-3.7 (m, 4H); 3.75
og 4.1 (2H, ABq, J = 12); 3.8-4.0 (m, 2H); 4.78 (s, 1H); 5.65 (d,
J = 6, 1H); 7.2-7.5 (m, 5H); 7.58 (s, NH); 9.8 (d, J = 6, NH).
(b) Natrium 7^-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- ylkarbonyl- amino ) - 2- f enylacetamido/ - 7o^- metyl tio- 3- karbamoyloksy-metyl- cef- 3- em- 4- karboksylat
Produktet fra del 8a) (1,0 g) suspendert i tørr acetonitril (50 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet med klorsulfonylisocyanat (1 ml). Etter 2 timer ble blandingen tilsatt 2M saltsyre (100 ml) og etylacetat/tetrahydrofuran (150 ml) og raskt rørt i 10 minutter ved 0°C. Den organiske fase ble separert, vasket med brin (100 ml), underlagt med vann (100 ml) og justert til pH 7 med vandig natriumbikarbonat. Den vandige fase ble frysetørket og ga 1,86 g av et hvitt pulver som var den rå tittelforbindelse.
I. R. (KBr) 1770 cm"<1.>
N. M. R. (DMSO-dg) £ = 1.06 (t, J = 7, 3H); 1.63 (s, 2H, H20); 2.25
(s, 3H); 2.95 og 3.18 (2H, ABq, J =.17); 3.2-3.7 (m, 4H and HOD);
3.85 (m, 2H); 4.65 (m, 2H); 4.85 (s, 1H); 5.65 (d, J = 6, 1H);
6.3-6.8 (brs, NH2); 7.2-7.5 (m, 5H); 9.6 (brs., NH); 9.8 (d, J
6, NH) .
(c) ip -/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino) - 2- f enyl acetamido/ - 7, <- t- bu ty Idi f enyls il yloksy amino-3- karbamoyloksyrnetyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Det rå produkt fra del (b) (1,86 g) ble oppslemmet med dimetylformamid (20 ml) og filtrert. Filtratet ble avkjølt til -50°C under nitrogen og behandlet sekvensielt med en oppløsnign av merkuriacetat (0,61 g) i dimetylformamid (2 ml) så en oppløsning av O-(t-butyldifenylsilyl)hydroksylamin (0,52 g) i dimetylformamid (2 ml). Blandingen ble oppvarmet til 20°C i 30 minutter og tilsatt til etylacetat : tetrahydrof ur an (1:1, 200 ml). Denne oppløsning ble vasket med 2M saltsyre (4 x 100 ml), brin (100 ml), tørket (Na2SO^); og fordampet i vakuum. Det rå produkt ble renset ved kromatografi (kiselgel, aceton/2% eddiksyre) til å gi 160 mg av tittelforbindelsen.
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6)S"0.97 (s, 9H) ; 1.04 (t, J = 7, 3H); 3.05 og
3.3 (2H, ABq, J = 17); 3.2-3.45 (m, 2H); 3.5 (m, 2H); 3.85 (m,
2H); 4.56 og 4.75 (2H, ABq, J = 13); 4.99 (s, 1H); 5.69-5.74 (m,
1H); 6.4-6.8 (brs, NH2); 7.25-7.55 (m, 11H); 7.67 (d, J = 6, 4H);
9.81-9.86 (m, NH).
(d) D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- l- yikarbonylami-no ) - 2- f enylacetamido/- 7<<r- hydr oksy amino- 3- karbamoyloksyme-tyl- cef- 3- em- 4- karboksylsyre
Produktet fra del (c) (160 mg) i acetonitril (1,51 ml) og tetrahydrofuran (1,5 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med vandig saltsyre (40%) (0,5 ml). Etter 45 minutter ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og toluen (3 ml) og metanol (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble fordampet i vakuum og resten ble oppløst i metanol (2 ml), filtrert og dietyleter (50 ml) ble tilsatt dråpevis til filtratet med rask røring. Presipitatet ble avfiltrert, vasket med dietyleter (25 ml) og tørket i vakuum til å gi tittelforbindelsen, (104 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N.M.R. (DMS0-d6) = 1.05 (t, J = 7, 3H); 3.10 og 3.42 (2H, ABq,
J = 17.5); 3.36 (q, J = 6, 2H); 3.52 (m, 2H); 3.86 (m, 2H); 4.50
og 4.73 (2H, ABq, J = 12.5); 5.01 (s, 1H); 5.65 (d, J = 7.5, 1H);
6.4-6.8 (brs, NH2); 7.2-7.5 (m, 5H); 9.51 (s, NH); 9.85 (d, J
7.5, NH).
Eksempel 78
( Et alternativ til Eksempel 2)
7^ 0-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino-2- f enylacetamido/ - 7<* j- hydroksyaminocef alospor ans yre
( a) Benzhydryl 7^-/ ( 3 , 5- di- t- bu tyl - 4- hydr oksy f enyl) me ty-len- am i no/ cef alospor an at
Benzhydryl 7^-aminocef alospor anat (4,38 g) og 3,5-di-t-butyl-4-hyroksybenzaldehyd (2,34 g) ble oppløst i tetrahyd-rof uran (25 ml) og oppløsningen fordampet til tørrhet i vakuum etter 10 minutter. Resten ble oppløst i 1:1 diklormetan-karbontetraklorid (50 ml) og fjen-fordampet. Fremgangsmåten ble gjentatt til å gi tittelforbindelsen som et gul-brunt skum (6,54 g).
I. R. (KBr) 1775 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) &= 1.46 (s, 18H); 2.02 (s, 3H); 3.36 og 3.56
(ABq, J = 18, 2H); 4.75 og 5.00 (ABq, J = 13, 2H); 5.16 (d, J =
5, 1H); 5.45 (d, J - 5, 1H); 5.56 (s, OH); 6.97 (s, 1H); 7.29-7.73
(m, 12H); 8.54 (s, 1H).
(b) Benzhydryl 7-/( 3, 5- di- t- butyl- 4- okso- 2, 5- cykloheksa-dien- 1- yliden) metylimino/ cefalosporansyre
En oppløsning av iminet fra det tidligere trinn (78a)
(6,54 g) i diklormetan (100 ml) inneholdende vannfritt magnesiumsulfat (9,6 g) ble behandlet med nikkelperoksyd (6,6 g) og suspensjonen ble rørt kraftig ved romtemperatur i 1 time. Filtrering etterfulgt av fordampning av løs-ningsmiddelet i vakuum ga tittelforbindelsen som et mørke-rødt skum, (6,23 g).
I. R. (KBr) 1775 cm<1>.
N. M. R. (CDC13)£ = 1.32 (s, 9H); 1.34 (s, 9H) ; 2.04 (s, 3H) ; 3.46
og. 3.65 (ABq, J - 18, 2H); 4.79 og 5.03 (ABq, J - 13, 2H); 5.40
(brs., 1H); 7.00 (s, 1H); 7.02 (s, 1H); 7.30-7.50 (m, 10H); 7.90
(s, 1H); 8.03 (brs., 1H).
(c) Benzhydryl 7^- amino- 7o<-( t- butyldifenylsilyloksyamino)-cefalosporanat
Produktet fra det foregående trinn (78b) (2,53 g) i diklormetan (15 ml) ble behandlet med O-t-butyldifenylsilylhydroksylamin (1,16 g) og oppløsningen ble rørt ved 25°
i 18 timer. Etter fordampning av løsningsmiddelet i vakuum ble resten oppløst i metanol (25 ml), behandlet med Gir-ard-T reagens (2-hydrazino-N,N,N-trimetyl-2-oksoetan-aluminiumklorid) (975 mg) og holdt ved 0° i 18 timer. Fordampning av løsningsmiddelet ga et rødt skum som ble oppløst i etylacetat (25 ml) og vann (25 ml). Det vandige sjikt ble gjen-ekstrahert med etylacetat (25 ml) og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og fordampet
til å gi råproduktet. Kiselgelkromåtografi (diklormetan-etylacetat) gradient ga tittelforbindelsen som et blekgult skum, (515 mg).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1>.
N. M. R. (CDC13) S- l-05 Cs»9H>> 2-00 Cbrs" 5H'0C°CH3°9M2'
3.24 (s, 2H); 4.47 (s, 1H); 4.73 og 4.90 (ABq, J = 13, 2H); 5.53
(s, 1H); 6.95 (s, 1H); 7.26-7.69 (m, 20H).
(d) Benzhydryl 7 ^ c - ( t- butyldif enylsilyloksyamino )- 7^ 6
-/ D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)- 2-fenylacetamido/- cefalosporanat
Tittelforbindlesen (415 mg) ble fremstilt ved reaksjon av 7^-aminocefem fra det tidligere trinn (78(c)) (500 mg) med D-2-(4-etyl-2,3-dioksopiperazin-1-ylkarbonylamino)-2-fenyl eddiksyre (250 mg) ved metoden beskrevet i Eksempel (45a).
I. R. (KBr) 1790 cm"<1.>
N. M. R. (CDC13) & - 0.95 (s, 9H); 1.12 (c, J-7, 3H); 1.96 (s,
3H); 3.04 og 3.12 (ABq, J = 17, 2H) ; 3.32-3.50 (m, 4H, CH_2CH3og piperazin CH2); 3.85-4.06 (m, 2H) ; 4.35 (s, 1H); 4.80 og 4.97
(ABq, J = 14, 2H); 5.44 (d, J-7, CHNH); 6.53 (s, 1H); 6.84 (s,
1H); 6.85 (s, 1H); 7.12-7.62 (m, 25H); 9.89 (d, J-7, NH).
(e) le^ r ( t- butyldif enylsilyloksyamino) - 7^-/ D- 2- ( 4- etyl- 2-, 3-dioksopiperazin- l- ylkarbonylamino)- 2- fenylacetamido/ cefalosporansyre
Produktet fra det tidligere trinn (Eksempel 78(d)) (200 mg) ble behandlet med trifluoreddiksyre-anisol ved metoden beskrevet i Eksempel 57(a) til å gi tittelforbindelsen (95 mg) .
I. R. (KBr) 1785 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6)(S = 0.96 (s, 9H); 1.06 (t, J-7, 3H); 1.96 (s,
3H); 3.09-3.38 (m, 4H); 3.45-3.51 (a, 2H); 3.82-3.86 (m, 2H); 4.60
og 4.88 (ABq, J - 13, 2H); 4.99 (s, 1H) ; 5.69 (d, J-7, CHNH);
7.01 (s, 1H); 7.25-7.66 (m, 15H); 9.81 (d, J = 7, NH); 9.86 (s,
1H) .
/
(f) / D- 2-( 4- etyl- 2, 3- dioksopiperazin- 1- ylkarbonylamino)-2- f enyl acetamido/ - 7gC- hydr oksy aminocef alospor ansyre
Tittelforbindelsen (54 mg) ble fremstiltved behandling av 7-t-butyldifenylsilyloksyaminocefem fra det tidligere trinn (78(e)) (90 mg) med 40% vandig saltsyre som
beskrevet i Eksempel 69(f).
I. R. (KBr) 1780 cm"<1.>
N. M. R. (DMS0-d6) 5= 1-09 (t, J = 7, 3H); 2.OA (s, 3H); 3.16-3.56
(m, 6H); 3.89-3.93 (m, 2H); 4.60 og 4.91 (ABq, J = 13. 2H); 5.06
(s, 1H); 5.69 (d, J = 7, CHNH); 6.50 (brs., 1H); 7.30-7.49 (m,
5H); 8.21 (brs., 1H); 9.89 (d, J = 7;NH).
Claims (15)
1. En fremgangsmåte ved fremstilling av et cefalosporin med formel I
eller et salt eller ester derav,
hvor R er fenyl, substituert fenyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, CH3 CH(OH)-, CH3~ CH(OSC^ H)-,
CH3~ CH(OCH3 )-, eller en eventuelt substituert aromatisk 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer hver uavhengig valgt fra 0, S og N;
R 2er -CH2 OCOCH3 , -CH2 OCONH2 , -Cl, -F, -OCH3 ,-CH2 N3 , eller en gruppe med formel:-
3
hvor hver R er uavhengig H eller C^ -C^ alkyl, m er 1 eller 2, n er 3 eller 4 og Het er en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende opptil 4 heteroatomer valt fra 0, S og N, hvorved den heterocykliske gruppen eventuelt kan være kondensert til en eventuelt substituert benzenring eller til en annen 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder opptil 4 heteroatomer utvalgt fra 0, S og N;
1 4 5
og R er en gruppe med formel -CONR R eller
-COR^,
(a) R 4 og R 5 hver uavhengig er H eller C2_~ C4 alkyl,
(b) R 4 er H eller C^ -C^ alkyl og R <5> er en eventuelt substituert 5 eller 6 leddet aromatisk heterocyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, eller
(c) R 4 og R 5 danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er festet en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som inneholder 1 eller 2 N atomer,
og R g er eventuelt substituert fenyl, eller en substituert eller usubstituert eventuelt benzo-kondensert 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe eller gruppen
-CH2 NH-C(=NH )(4-pyridyl),
karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (II):-
eller et O-beskyttet eller karboksybeskyttet derivat derav, hvori R, R 1 og Rz 9 er definert som ovenfor og X er C-^-C^ alkyltio, fenyltio eller benzyltio, med hyd-rpksylamin eller et syreaddisjonssalt eller O-beskyttet
derivat derav og i nærvær av merkuri, sølv, tallium, bly eller kobberioner;
hvorved nevnte prosess påfølges av eventuelt et eller flere av de følgende trinn:-
(a) omdannelse av en forbindelse med formel (I) hvori R <2>
2 er -CH2 OCOCH3 til en forbindelse hvori R er
-CH2 SHet hvor "Het" er som definert ovenfor ved omsetning med et tiol med formel HSHet eller med et salt derav;
2
(b) omdannelse av en forbindelse hvori R er
2-CH2 OCOCH3 til en forbindelse hvori R er
hvor R 3, m og n er som definert ovenfor,
ved omsetning med det passende tertiære amin;
(c) omdannelse av en forbindelse hvori R <2> er-CH2 OCOCH3 til en forbindelse hvori R 2 er
eller -CF^ N (C-^-C^ alkyl)3 ved omsetning med pyrrolidin, piperidin eller et sekundært amin med formelen ^C1 _C4 alkyl)2 NH påfulgt av kvaternisering med et
ci~ c4 alkylnalid;
(d) omdannelse av en forbindelse hvori R 2 er
-CH2 OCOCH3 til en forbindelse hvori R 2 er -CH2 N3 ved omsetning med et alkalimetallazid;
(e) fjerning av foreliggende 0- eller karboksybeskyttelsesgrupper ;
(f) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til et salt; og
(g) omdannelse av en syre med formel (I) til en ester ved forestring.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at nevnte karboksy-beskyttede derivat av forbindelsen med formel (II) er en benzhydryl eller t-butylester derav.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 2, karakterisert ved at enten nevnte benz-hydrylgruppe fjernes i trinn (e) ved behandling med anisol og aluminiumklorid eller med trifluoreddiksyre, eller ved at den nevnte t-butylgruppe fjernes ved behandling med trifluoreddiksyre.
4. Fremgangsmåte i henhold til et av foregående krav, karakterisert ved at et O-beskyttet derivat av hydroksylamin anvendes, hvorved nevnte O-beskyttede derivat har formel:-
H2 N-OSiMe3 , H2 N-OSiMe? tBu, H2 N-OSiPh2 tBu, H^-OSiCC^-^alkyl) 3, H2 N-0.benzyl, H2 N-O.C00.benzyl, H2 N-0.COOtBu, H2 N-0.COOCH2 CCl3 ,
5. Fremgnagsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at nevnte derivat er H2 N-OSiMe2 t-Bu eller H2 N-OSiPh2 t-Bu.
6. En fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at nevnte O-beskyttelsesgruppe fjernes i trinn (e) ved behandling med vandic fluorsyre.
7. Eh fremgangsmåte i henhold til et av de foregående krav,
karakterisert ved at (a) X er metyltio og (b) forbindelsen med formel (II) omsettes med merkuri-ioner og deretter med hydroksylaminet eller syreaddisjons-saltet eller det O-beskyttede derivat derav.
8. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse mec formel (I) som definert i krav 1 eller et salt eller ester derav,
karakterisert ved å omsette en forbindelse med formel (IV):-
eller et O- eller karboksy-beskyttet derivat derav, hvori R og R <1> er som definert i krav 1 og Q er en av-gangsgruppe med en av de følgende:-
(a) et tiol med formel HS.Het hvor Het er definert som i krav 1, eller et salt derav;
(b) et tertiært amin med formel
eller
(c) et sekundært amin som er pyrrolidin, piperidin eller en forbindelse med formel (C^ -C^ alkyl^ NH,
etterfulgt av kvaternisering med et C^ _C4 alkylhalid;
og
(d) et alkalimetallazid;
hvorved nevnte prosess påfø lges eventuelt av et eller flere av trinnene (e) til og med (g) som definert i krav 1 .
9. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 eller et salt eller ester derav,
karakterisert ved å acylere en forbindelse med formel (III):
eller et 0- eller karboksybeskyttet derivat derav, hvori 2
R er som definert i krav 1,
med en syre med formel:-
eller et O-beskyttet derivat derav
hvori R og R <1> er som definert i krav 1,
eller med et acylererende derivat derav,
hvorved nevnte prosess påfø lges eventuelt av et eller flere av trinnene (a) til og med (g) som definert i krav 1.
10. Fremgangsmåte i henhold til krav 9, karakterisert ved at et O-beskyttet derivat av forbindelsen med formel (III) anvendes hvorved nevnte derivat har gruppen -NHOSi(Ph)2 t-Bu i 7 -stil-ling.
11. En fremgangsmåte i henhold til et av foregående krav 1 til og med 7, 9 og 10,
karakterisert ved at den anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori:-(a) R er fenyl, 4-hydroksyfenyl, 4-benzyloksykarbonyloksyfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 2-tienyl, 3-tienyl, CH3 CH(OH)-, CH3 CH(OCH3 )- eller CH3 CH(OS02 OH)-,
og (c) R <2> er -CH2 OCOCH3 , -CH2 OCONH2 , -CH2 N3 , eller en gruppe med formelen:-
eller -CH2 SHet hvor "Het" er en triazolyl, tetrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, triazinyl, tiadiazolyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl eller tetrazolopyridazinylgruppe, alle eventuelt substituert ved C1 _C4 alky-1-' Ci~ C4 alk° ksy, halo, okso eller en gruppe med formelen -(CH„) R"*"^ hvor p er 0, 1, 2 16 P
eller 3 og R er -COOH, -OS02 OH, -S02 OH, -P03 H2 eller -OH, med det forbehold at p ikke er null når Het er tetrazolyl.
12. En fremgangsmåte i henhold til krav 11, karakterisert ved at Het er heftet til det ved siden av liggende S atom ved et karbonatom i den heterocykliske ring og er (i) tiadiazolyl eventuelt substituert med C1~ C^ alkyl eller 2-hydroksyetyl (ii) tetrazolyl eventuelt substituert med C^ _C4 alkyl, karboksymetyl, sulfometyl, 2-hydroksyetyl eller 2-(hydrok-sysulfonyloksy)etyl (iii) tiazolyl eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter hver valgt fra C-| ._C4 alkyl og karboksymetyl (iv) isotiazolyl eventuelt substituert ved 1 eller 2 substituenter hver valgt fra hydroksy og karboksy (v) benzotiazolyl eller benzoksazolyl eventuelt substituert ved hydroksy, C^_~ C4 alkoksy eller halo (vi) tetrazolopyridazinyl eventuelt substituert ved karboksy (vii) triazinyl eventuelt substituert ved C^~ C4 alkyl og/eller ved 1 eller 2 okso eller hydroksygrupper eller (vii) triazolyl evnetuelt substiutert ved karboksymetyl .
13. En fremgangsmåte i henhold til krav 12, karakterisert ved at den anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori:-
(a) R er usubstituert fenyl eller CH..CH (CH ( OH) -
(b) R er en gruppe med formel:-
og (c) R <2> er en gruppe med formel:-
14. Fremgangsmåte i henhold til.krav 13, karakterisert ved at den anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori:-
og (c) R = Ph, R 1 er som i. (a), og R 2 = pyridiniummetyl .
15. En fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 9, karakterisert ved at en forbindelse med formel (I) i henhold til krav 11 eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in vivo hydrolyserbar ester derav hvori R er ulik CH,CH(OSO^ H)- eller
2
CH3 CH(OCH3 )- og R er ulik -CH2 N3 eller
-CH2 SHet hvor Het er nevnte heterocykliske ring kondensert til en eventuelt substituert benzenring eller til nevnte ytterligere heterocykliske gruppe, fremstilles.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848416498A GB8416498D0 (en) | 1984-06-28 | 1984-06-28 | Cephalosporin antibiotics |
| GB848425751A GB8425751D0 (en) | 1984-10-11 | 1984-10-11 | Cephalosporin antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO852595L true NO852595L (no) | 1985-12-30 |
Family
ID=26287930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO852595A NO852595L (no) | 1984-06-28 | 1985-06-27 | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4684641A (no) |
| EP (1) | EP0168177A3 (no) |
| AU (1) | AU557205B2 (no) |
| DK (1) | DK290485A (no) |
| ES (1) | ES8703883A1 (no) |
| FI (1) | FI852506L (no) |
| GR (1) | GR851558B (no) |
| HU (1) | HUT41036A (no) |
| IL (1) | IL75636A0 (no) |
| NO (1) | NO852595L (no) |
| PL (1) | PL254206A1 (no) |
| PT (1) | PT80715B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8531202D0 (en) * | 1985-12-18 | 1986-01-29 | Pfizer Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| EP0252473A3 (en) * | 1986-07-08 | 1989-07-05 | American Cyanamid Company | 7 beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
| ME02666B (me) | 2008-10-31 | 2017-06-20 | Shionogi & Co | Cefalosporin sa kateholskom grupom |
| AU2011236933A1 (en) | 2010-04-05 | 2013-05-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having catechol group |
| JP5852559B2 (ja) | 2010-04-05 | 2016-02-03 | 塩野義製薬株式会社 | 擬似カテコール基を有するセフェム化合物 |
| JP5852562B2 (ja) | 2010-04-28 | 2016-02-03 | 塩野義製薬株式会社 | 新規なセフェム誘導体 |
| JP6006201B2 (ja) | 2011-04-28 | 2016-10-12 | 塩野義製薬株式会社 | カテコールまたは擬似カテコール構造を有する新規セフェム化合物 |
| CN103619853A (zh) | 2011-06-27 | 2014-03-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1348985A (en) * | 1970-06-16 | 1974-03-27 | Merck & Co Inc | Esters of cephalosporin compounds |
| US4217488A (en) * | 1977-01-21 | 1980-08-12 | Bell Telephone Laboratories, Incorporated | Secure optical communication components, method, and system |
| EP0071395B1 (en) * | 1981-07-25 | 1988-08-10 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
-
1985
- 1985-06-12 EP EP85304145A patent/EP0168177A3/en not_active Withdrawn
- 1985-06-25 FI FI852506A patent/FI852506L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-25 GR GR851558A patent/GR851558B/el unknown
- 1985-06-26 IL IL75636A patent/IL75636A0/xx unknown
- 1985-06-26 PT PT80715A patent/PT80715B/pt unknown
- 1985-06-27 AU AU44250/85A patent/AU557205B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-27 ES ES544640A patent/ES8703883A1/es not_active Expired
- 1985-06-27 NO NO852595A patent/NO852595L/no unknown
- 1985-06-27 DK DK290485A patent/DK290485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-06-27 US US06/749,915 patent/US4684641A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-27 HU HU852523A patent/HUT41036A/hu unknown
- 1985-06-27 PL PL25420685A patent/PL254206A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0168177A3 (en) | 1987-04-01 |
| AU557205B2 (en) | 1986-12-11 |
| DK290485A (da) | 1985-12-29 |
| IL75636A0 (en) | 1985-10-31 |
| HUT41036A (en) | 1987-03-30 |
| ES544640A0 (es) | 1987-03-01 |
| AU4425085A (en) | 1986-01-02 |
| GR851558B (no) | 1985-11-25 |
| US4684641A (en) | 1987-08-04 |
| PL254206A1 (en) | 1986-12-30 |
| PT80715A (en) | 1985-07-01 |
| DK290485D0 (da) | 1985-06-27 |
| EP0168177A2 (en) | 1986-01-15 |
| PT80715B (en) | 1987-03-31 |
| ES8703883A1 (es) | 1987-03-01 |
| FI852506A0 (fi) | 1985-06-25 |
| FI852506L (fi) | 1985-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB2154580A (en) | Carboxyalkenamidocephalosporins | |
| US6087355A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| AU694936B2 (en) | Novel mono- and bicyclic DNA gyrase inhibitors | |
| JP2618119B2 (ja) | チオアルキルチオセファロスポリン誘導体 | |
| KR870002166B1 (ko) | 항박테리아 화합물의 제조방법 | |
| US4032521A (en) | Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds | |
| NO852595L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater. | |
| SU1227116A3 (ru) | Способ получени производных 7 @ -/( @ )-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо/-3-цефем-4-карбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами | |
| WO2010030810A1 (en) | Carbacephem beta-lactam antibiotics | |
| CS235317B2 (en) | Method of substituted peneme derivatives production | |
| EP0201206B1 (en) | Penem derivatives | |
| WO2010030811A2 (en) | CARBACEPHEM β-LACTAM ANTIBIOTICS | |
| US6025352A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| US4897489A (en) | Antibiotic derivatives, their production and use | |
| JPS63152384A (ja) | ３環性セファムまたはイソセファム化合物，その製造法および用途 | |
| EP0418020A2 (en) | Cephalosporinderivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| AU784077B2 (en) | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof | |
| US4150223A (en) | Cephalosporin phosphonic acid, sulfonic acid and sulfonamide compounds | |
| AU718495B2 (en) | Isooxacephem-derivatives | |
| US6723716B1 (en) | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof | |
| US6030965A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| DD240375A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin-antibiotika | |
| US4684642A (en) | 7-Hydroxyaminocephalosporin antibiotics | |
| IE41799B1 (en) | Process for preparing 3-methyl-4-(5-tetrazolyl)- 3-cephem compounds |