NO851696L - Koordinasjonsforbindelser av technetium-99m og chelatdannende midler for deres fremstilling - Google Patents
Koordinasjonsforbindelser av technetium-99m og chelatdannende midler for deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO851696L NO851696L NO851696A NO851696A NO851696L NO 851696 L NO851696 L NO 851696L NO 851696 A NO851696 A NO 851696A NO 851696 A NO851696 A NO 851696A NO 851696 L NO851696 L NO 851696L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- technetium
- brain
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 34
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 title description 7
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 5
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 5
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1-123 Chemical compound 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- WHALSQRTWNBBCV-UHFFFAOYSA-N s-aminosulfanylthiohydroxylamine Chemical compound NSSN WHALSQRTWNBBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IZHLJXOECJOAKI-UHFFFAOYSA-N 1,2,5,8-dithiadiazecane Chemical compound C1CNCCSSCCN1 IZHLJXOECJOAKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical class NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-AHCXROLUSA-N Selenium-75 Chemical compound [75Se] BUGBHKTXTAQXES-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical class NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- HATVWQUAXNOKEY-UHFFFAOYSA-N n-iodo-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound INC(C)CC1=CC=CC=C1 HATVWQUAXNOKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 150000003496 technetium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår koordinasjonsforbindelser av technetium-99m og chelateringsmidler (ligander) for syntese av disse. Technetiumforbindelsene er nyttige som diagnostiske hjerne-avbildende radiologiske midler.
Hjerneperfusjonsavbildning med data-styrt tomografi med utsendelse av enkelt-fotoner er en metode for å måle regional perfusjon, d.v.s. de mengder av blod som fordeles til forskjellige deler av hjernen. De data som oppnås, gir informasjon som er nyttig for bedømmelse av stoffskifte-aktiviteten i forskjellige deler av hjernen, f.eks. for å bedømme virkningene av slag. Vellykket anvendelse av metoden krever billeddannende midler som kan administreres intravenøst og som baserer blod-hjerne-barrieren for å trenge inn i hjernevevet .
Nyttige hjerne-billeddannende midler krever et radioaktivt element og en struktur som gjør at midlet kan transporteres i blodet slik at det passerer fra blodet over blod-hjerne-barrieren og holdes tilbake i hjernevevet tilstrekkelig lenge til at man kan måle dets konsentrasjon i forskjellige deler av hjernen. Hensiksmessig blir 100% av det billeddannende middel som strømmer til en spesiell del av hjernen, absorbert i hjernevevet, og midlet holder seg i hjernevevet i ca. 4-6 timer slik at dets konsentrasjon (og derfor mengden av blod som strømmer til den del av hjernen) kan bestemmes. Opprinnelig ble oppmerksomheten rettet mot forbindelser som inneholder radioaktive isotoper av jod og selen, d.v.s. 1-123, 1-125,
1-131 og Se-75. Selen-75 gir dårlige avbildningsegenskaper;
dets strålingsnivåer er for høye og dets halveringstid for lang. Det kan derfor medføre den risiko at pasientene utsettes for
alt for store strålingsdoser. Jod-131 er beheftet med de samme ulemper. Jod-125 har for lang halveringstid og for lav gamma-intensitet. Jod-123 er nyttig og har vært gjenstand for primære klinisk undersøkelser i form av N-isopropyl-p-[1-123]jodamfetamin som ga bemerkelsesverdige resultater. Imidlertid er 1-123
meget dyr og ikke lett tilgjengelig. Oppmerksomheten har derfor blitt rettet mot forbindelser basert på technetium-99m som har de samme fordeler som jod-123 og som er forholdsvis billig og lett tilgjengelig; det er for tiden den radionuklid som er mest vanlig anvendt for forskjellige diagnostiske nukleære avbild-ningsmetoder.
Undersøkelser er foretatt under anvendelse av technetium-99m-merket 1,2-ditia-5,8-diazacyklodekan, og resultatene er beskrevet av Kung et al., i The Journal of Nuclear Medicine, vol. 25, s. 326-332. Disse forbindelser ble funnet å være effektive til å krysse blod-hjerne-barrieren. Imidlertid holdt de seg i hjernevevet i bare forholdsvis kort tid.
Foreliggende oppfinnelse angår ligander og koordinasjonsforbindelser som disse danner med technetium-99m (Tc-99m). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er polyamino-ditioler som danner stabile, nøytrale komplekser med Tc-99m, og disse komplekser er i stand til å krysse blod-hjerne-barrieren og bli holdt tilbake i tilstrekkelig lang tid til at de er nyttige som hjerne-avbildende midler. Disse forbindelser har den følgende generelle struktur: hvor hver R' uavhengig av hverandre er et hydrogenatom, en alkylgruppe eller substituent X som har den følgende formel
hvor m er 0 eller 1, Z er anionet av en sterk mineralsyre såsom klorid, b er et helt tall på 2 eller høyere, fortrinnsvis 2 eller 3, og R<*>' og R''<1>er uavhengig av hverandre hydrogenatomer eller alkyigrupper , ytterligere X er R', Ar er en aromatisk gruppe såsom fenylen, og a, d og n er hele tall. Fortrinnsvis er a og d 0 eller 1, og n er 2 eller 3.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i nøytral baseform, men Tc-99m-kompleksene fremstilles fra syreaddisjonssalter med tilstrekkelige ekvivalenter av en syre, fortrinnsvis en sterk mineralsyre såsom saltsyre, som svarer til antall aminogrupper.
Foretrukne alkylgrupper er lavere alkylgrupper såsom metyl, etyl, isopropyl og n-propyl, selv om høyere alkylgrupper kan anvendes. Gruppene R<1>' ogR''' kan være bundet sammen for å danne en heterocyklisk ring som inneholder nitrogenet i alkyl-amino-sidekjeden X, såsom en morfolinogruppe. Generelt vil høyere alkylgrupper øke forbindelsenes lipophile karakter hvilket vil ha en tendens til å øke retensjonen i hjernen.
På den annen side vil enøkning i den lipophile karakter øke bindingen av forbindelsene til plasmaprotein og redusere den letthet hvormed de transporteres gjennom blod-hjerne-barrieren. Den totale lipophile karakter av forbindelsene kan bedømmes ved å bestemme oktanol/saltvann-koeffisienten, som bør være i området ca. 0,5-100. Denne verdi bestemmes ved å blande forbindelsene med oktanol og saltvann (0,9% i vann) og måle den andel av forbindelsen som oppløses i de respektive lag. Mer nøyaktig informasjon kan oppnås ved hjelp av biodistri-busjonsundersøkelser hos mus.
De følgende er eksempler på grupper X og R' i representa-tive forbindelser ifølge oppfinnelsen:
hvor e er 1 eller 2 H, X eller alkyl hvor f er 2 eller høyere -(CH2)gN(CH3)2hvor g er 2 eller høyere H, X eller alkyl hvor h er 2 eller høyere H, X eller alkyl
hvor i er 2 eller høyere H, X eller alkyl
Typiske technetium-99m-komplekser ifølge oppfinnelsen har følgende struktur:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor alkyl-amino-sidekjeden er knyttet til et nitrogenatom, syntetiseres fra disulfider såsom følgende:
Syntese av disse utgangsmaterialer er allerede kjent, se Corbin, Journal of Organic Chemistry, vol. 41, s. 489-491
(1976). Det følgende er en illustrasjon på den rekkefølge av reaksjonstrinn som anvendes, idet man begynner med disse utgangsmaterialer:
hvor M er
De billeddannende forbindelser dannes lett ved reaksjon
av et reduksjonsmiddel såsom tinn(II)klorid eller natrium-ditionitt med liganden og natrium- eller ammonium-pertechnat (Tc-99m). Nesten kvantitative utbytter oppnås.
Biodistribusjonsundersøkelser er foretatt med flere komplekser ifølge oppfinnelsen i ICR hvite mus. En salt-oppløsning inneholdende 0,5 til 2 microcurie av Tc-99m-komplekset ble injisert intravenøst (halen), og musene ble avlivet efter 5, 10 eller 15 minutter. Den prosentvise mengde av den injiserte dose som var til stede i hjernevevet, ble målt. Resultatene fra disse undersøkelser er gitt i tabell 1. Disse data viser at forbindelsene inneholdende alkyl-amino-sidekjeden opptas i hjernen bare litt langsommere enn den tilsvarende forbindelse hvor alkyl-amino-sidekjeden er erstattet med et hydrogenatom. På den annen side viser disse data at forbindelsene inneholdende alkyl-amino-gruppen ifølge oppfinnelsen holdes tilbake i hjernen i lengre tid. Efter 15 minutter er f.eks. konsentrasjonen av forbindelse 3, 15 ganger konsentrasjonen forbindelse 1.
I tabell 1 har forbindelsene den generelle formel:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig nyttige for mennesker, selv om de kan anvendes også for veterinærmedisin. De kan injiseres intravenøst i en dose på 10 til 20 millicurie pr. 70 kg person (med passende regulering i henhold til vekt), og billeddannelse oppnås ved kjente metoder. Forbindelsene kan typisk tilberedes i saltoppløsning inneholdende 0,9% salt og 10 til 20 millicurie av forbindelsen i 0,1 til 1 ml.
Det følgende er en generell fremgangsmåte for syntese av de billeddannende midler ifølge oppfinnelsen.
1. Fremstilling av kloracetamid- derivat ( forbindelse 2)
fra diaminodisulfid ( forbindelse 1)
1 g (4,27 mmol) av diaminodisulfidet (forbindelse 1) og
30 ml toluen settes til en kolbe, og oppløsningen omrøres.
2,89 g (25,1 mmol) kloracetylklorid tilsettes dråpevis. Efter-som syrekloridet tilsettes dannes en melkeaktig suspensjon. Efter at tilsetningen er fullført lukkes kolben, og innholdet omrøres i flere timer eller fortrinnsvis natten over. Derefter filtreres blandingen, og filtratet nøytraliseres med fortynnet, vandig natriumhydroksyd. Det ekstraheres derefter med tre suksessive 50 ml porsjoner dietyleter. Eterekstraktene samles, vaskes med 30 ml vann, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes for å fjerne eter under redusert trykk. Det ufor-dampede residuum er et hvitt, fast stoff. Det renses ved omkrystallisering fra metanol.
2. Omdannelse av kloracetamid- derivatet ( forbindelse 2)
til aminoamid- derivatet ( forbindelse 3)
En kolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler og rører fylles
med produktet fra det foregående trinn, 5-7 ekvivalenter amin og 20-40 ml absolutt metanol eller etanol. Den resulterende oppløsning tilbakeløpsbehandles natten over. De flyktige stoffer fjernes derefter ved avdampning under redusert trykk, og residuet gjøres basisk med fortynnet vandig natriumhydroksyd. Den vandige fase ekstraheres med eter, og ekstraktene behandles og inndampes som i det foregående trinn. Råproduktet omkrystalliseres fra pentan for å gi krystaller hvis det første produkt er fast.
3. Fremstilling av triaminoditiol- trihydroklorid
I en kolbe oppløses 1,9 2 mmol av aminoacetamid-derivatet (forbindelse 3) i 40 ml tetrahydrofuran som er nytørket over natrium og benzofenon, og destilleres. 280 mg (7,38 mmol) lithiumaluminiumhydrid tilsettes i små porsjoner. Kolben utrustes med rører og kjøler, og kolbens innhold tilbakeløps-behandles i 8 timer. Reaksjonen kan overvåkes ved hjelp av infrarød spektroskopi for å passe på når amid-karbonyl-gruppene forsvinner, men 2 timer er vanligvis tilstrekkelig tid for at reaksjonen skal finne sted. Blandingen avkjøles,
og reaksjonen stanses ved tilsetning av en mettet oppløsning
av ammoniumklorid. Det flyktige oppløsningsmiddel avdampes for å efterlate et hvitt residuum som utgnis i etanol. Den utgnidde blanding filtreres og inndampes slik at man får tilbake et hvitt residuum. Residuet oppløses i 4 ml vann,
og pH reguleres til 9 slik at man får en uklar oppløsning.
Denne oppløsning ekstraheres med to suksessive 10 ml porsjoner av dietyleter, og eterlagene samles, tørkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes for å gi et lysegult til purpur viskøst residuum, som er den fri base ditiol. Ditiolen oppløses på ny i eter og føres gjennom en liten silikagelkolonne (0,5-2 cm). Til den farveløse væske som kommer ut av kolonnen, settes saltsyre, og et hvitt bunnfall dannes. Eteren avdampes slik at man får tilbake trihydrokloridsaltet.
4. Merking med Tc- 99m
2-4 mg av liganden oppløses i 0,7 ml saltvann (0,9%) med 5-10 millicurie av natriumpertechnat (Tc-99m) og 0,1 ml tinn(II)-klorid-oppløsning (fremstilt ved oppløsning av 2-4 mg tinn(II)-klorid i 100 ml absolutt alkohol). Blandingen omsettes i 1/2 time ved romtemperatur. Derefter tilsettes noen få dråper vandig natriumhydroksyd (0,1N) for å regulere pH til 11. Produktet overføres til et prøverør med gummikork og ekstraheres 3 ganger med suksessive 1 ml porsjoner heksan i en rotasjonsblander. Heksanekstraktene inndampes til tørrhet under nitrogen. Produktet oppløses derefter på ny i 0,5 ml etanol og fortynnes til en spesifikk aktivitet på 50 mikrocurie pr. 5 ml i saltvann.
For fremstilling av technetium-99m-komplekset, omrøres
1,2 millimol av liganden med 1 millimol ammoniumpertechnat (99m) i 40 ml av en oppløsning inneholdende etanol og vann i et 1:3 forhold. En oppløsning inneholdende 1,3 millimol natrium-ditionat i 8 ml 2N natriumhydroksyd tilsettes langsomt, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Volumet reduseres ved inndampning inntil krystaller dannes, og krystallene fraskilles ved filtrering. Krystallene vaskes med vann, luft-tørkes og omkrystalliseres fra en blanding inneholdende acetonitril og vann i et 2:1 forhold. Hvis produktet ikke krystalliserer, kan det ekstraheres inn i metylenklorid; det organiske lag vaskes to ganger med vann og tørkes over
natriumsulfat. Produktet kan derefter krystalliseres ved tilsetning av 80 ml petroleter. Det omkrystalliseres derefter som beskrevet ovenfor.
Det skal forstås at oppfinnelsen her er beskrevet med henvisning til foretrukne utførelsesformer. Det vil være klart at forandringer kan gjøres med hensyn til sammensetnings-detaljer, syntesemetoder og administreringsformer uten at man går ut over oppfinnelsens ramme slik som definert i kravene.
Claims (9)
1. Ny forbindelse, karakterisert ved strukturen:
hvor hver R' er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en alkylgruppe eller X, og minst én av gruppene R' er X, m er 0 eller 1, Z er anionet av en sterk mineralsyre, b er et helt tall på 2 eller høyere, og X har formelen
hvor R'' og R' <*> ' uavhengig av hverandre er hydrogenatomer eller alkylgrupper, Ar er en aromatisk gruppe, og a, d og n er hele tall.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar er fenylen.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at a og d er 0 eller 1, og n er 2 eller 3.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at b er 2 eller 3.
5. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Z er klorid.
6. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor X er - (CH2)2N(CH3)2.
7. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor X er - (CH2)2NCH(CH3)2.
8. Ny forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor X er -{CH^N-fCH^.
9. Koordinasjonsforbindelse, karakterisert ved at den omfatter technetium 1:1 komplekset av forbindelsen ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60536884A | 1984-04-30 | 1984-04-30 | |
US06/723,011 US4638051A (en) | 1984-04-30 | 1985-04-17 | Brain imaging radiopharmaceuticals |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO851696L true NO851696L (no) | 1985-10-31 |
Family
ID=27084932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO851696A NO851696L (no) | 1984-04-30 | 1985-04-29 | Koordinasjonsforbindelser av technetium-99m og chelatdannende midler for deres fremstilling |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4638051A (no) |
EP (1) | EP0163119B1 (no) |
AU (1) | AU4177785A (no) |
CA (1) | CA1225996A (no) |
DE (1) | DE3565981D1 (no) |
DK (2) | DK193885A (no) |
ES (2) | ES8608531A1 (no) |
FI (1) | FI851684L (no) |
GR (1) | GR851051B (no) |
NO (1) | NO851696L (no) |
PT (1) | PT80378B (no) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4897255A (en) * | 1985-01-14 | 1990-01-30 | Neorx Corporation | Metal radionuclide labeled proteins for diagnosis and therapy |
US4746505A (en) * | 1985-04-26 | 1988-05-24 | President And Fellows Of Harvard College | Technetium radiodiagnostic fatty acids derived from bisamide bisthiol ligands |
ZA863205B (en) * | 1985-05-01 | 1987-08-26 | Univ New York State Res Found | Diagnostic radiopharmaceutical compounds |
US5279811A (en) * | 1987-02-18 | 1994-01-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Ester-substituted diaminedithiols and radiolabeled complexes thereof |
US5177192A (en) * | 1987-04-02 | 1993-01-05 | Centocor, Incorporated | Method for labeling antibodies with a metal ion |
US5053493A (en) * | 1987-04-02 | 1991-10-01 | Centocor Cardiovascular Imaging Partners, L.P. | Method for labeling antibodies with a metal ion |
US5071636A (en) * | 1987-12-29 | 1991-12-10 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Chelating compounds and their use |
US5202451A (en) * | 1988-02-17 | 1993-04-13 | Neorx Corporation | Anchimeric radiometal chelating compounds |
AU3778989A (en) * | 1988-04-29 | 1989-11-29 | Mallinckrodt, Inc. | Diaminedithiol chelating agents for radiopharmaceuticals |
US4988496A (en) * | 1988-05-31 | 1991-01-29 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5075099A (en) * | 1988-05-31 | 1991-12-24 | Neorx Corporation | Metal radionuclide chelating compounds for improved chelation kinetics |
US5089249A (en) * | 1988-06-10 | 1992-02-18 | Neorx Corporation | Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy |
US5202109A (en) * | 1988-06-10 | 1993-04-13 | Neorx Corporation | Conjugates for bone imaging and bone cancer therapy |
US4992255A (en) * | 1988-12-19 | 1991-02-12 | Pardridge William M | Capillary depletion method for quantifying transcytosis through the blood-brain barrier |
FR2655339B2 (fr) * | 1989-04-19 | 1992-04-10 | Medgenix Group Sa | Composes et complexes utiles notamment en imagerie medicale. |
FR2646157B1 (fr) * | 1989-04-19 | 1991-08-30 | Ire Medgenix Sa | Ligands et complexes utiles notamment en imagerie medicale |
US5080884A (en) * | 1989-12-12 | 1992-01-14 | Medi-Physics, Inc. | Hydrocarbylphenyl diaminodithiol radionuclide complexes and their use in imaging |
US5026913A (en) * | 1989-12-12 | 1991-06-25 | Medi-Physics, Inc. | Hydrocarbylphenyl diaminodithiol derivatives |
ATE101596T1 (de) * | 1989-12-12 | 1994-03-15 | Amersham Int Plc | Phenyldiaminodithiolderivate. |
CA2080685A1 (en) * | 1990-04-17 | 1991-10-18 | Alfons Verbruggen | Method and kit for preparing technetium-99m complexes |
DE4025788C2 (de) * | 1990-08-10 | 1994-04-14 | Diagnostikforschung Inst | Technetium- und Rhenium-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung in Diagnostik und Therapie |
JP2860157B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-02-24 | 日本メジフィジックス株式会社 | 腎機能測定用の既放射能標識テクネチウムキレート注射剤の製造方法 |
US7238340B1 (en) | 1991-11-27 | 2007-07-03 | Cis Bio International | Monoamine, diamide, thiol-containing metal chelating agents |
US5997844A (en) * | 1991-02-08 | 1999-12-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
EP0570493B1 (en) * | 1991-02-08 | 2000-01-05 | Diatide, Inc. | TECHNETIUM-99m LABELED POLYPEPTIDES FOR IMAGING |
US5965107A (en) * | 1992-03-13 | 1999-10-12 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for imaging |
US5736122A (en) * | 1991-02-08 | 1998-04-07 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
US5645815A (en) | 1991-02-08 | 1997-07-08 | Diatide, Inc. | Radiolabled compounds for thrombus imaging |
US5808091A (en) * | 1991-10-29 | 1998-09-15 | Bracco International B.V. | Rhenium and technetium complexes containing a hypoxia localizing moiety |
NZ244613A (en) * | 1991-10-29 | 1996-05-28 | Bracco International B V Subst | A ligand containing a hypoxia-localising moiety, preparation thereof; a kit (optionally multivial) for preparing a metal complex containing the ligand |
US5310536A (en) * | 1992-02-06 | 1994-05-10 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Ligands for improving metal chelate formation kinetics |
AU3610593A (en) * | 1992-02-06 | 1993-09-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Ligands for improving metal chelate formation kinetics |
US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
JP2941057B2 (ja) * | 1992-05-21 | 1999-08-25 | ダイアテク,インコーポレイテッド | 血栓造影用のテクネチウム‐99m標識ペプチド |
US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
US5608110A (en) * | 1993-06-15 | 1997-03-04 | Bracco International B.V. | Heteroatom-bearing ligands and metal complexes thereof |
US5690904A (en) * | 1993-07-12 | 1997-11-25 | Amersham International Plc | Diagnostic radiopharmaceutical compounds (That) |
AU6968301A (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Harvard College | Small technetium-99m and rhenium labeled agents and methods for imaging tumors |
CA2505529C (en) * | 2002-11-08 | 2013-12-24 | President And Fellows Of Harvard College | Small technetium-99m and rhenium labeled agents and methods for imaging tissues, organs and tumors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LU82738A1 (fr) * | 1980-08-29 | 1982-05-10 | Continental Pharma | Derives d'aminothiols,leur preparation et utilisation ainsi que compositions contenant ces derives |
JPS57212193A (en) * | 1981-06-25 | 1982-12-27 | Daiichi Rajio Isotope Kenkyusho:Kk | Compound labeled with technetium |
US4444690A (en) * | 1982-02-25 | 1984-04-24 | University Patents, Inc. | Technetium chelates |
US4434151A (en) * | 1982-11-08 | 1984-02-28 | Medi-Physics, Inc. | Bifunctional chelating agents |
US4673562A (en) * | 1983-08-19 | 1987-06-16 | The Children's Medical Center Corporation | Bisamide bisthiol compounds useful for making technetium radiodiagnostic renal agents |
-
1985
- 1985-04-17 US US06/723,011 patent/US4638051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-24 DE DE8585104959T patent/DE3565981D1/de not_active Expired
- 1985-04-24 EP EP85104959A patent/EP0163119B1/en not_active Expired
- 1985-04-25 CA CA000480061A patent/CA1225996A/en not_active Expired
- 1985-04-29 ES ES542678A patent/ES8608531A1/es not_active Expired
- 1985-04-29 FI FI851684A patent/FI851684L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-04-29 NO NO851696A patent/NO851696L/no unknown
- 1985-04-29 AU AU41777/85A patent/AU4177785A/en not_active Abandoned
- 1985-04-30 DK DK193885A patent/DK193885A/da unknown
- 1985-04-30 GR GR851051A patent/GR851051B/el unknown
- 1985-04-30 PT PT80378A patent/PT80378B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-29 ES ES551367A patent/ES8704892A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-11-05 DK DK182391A patent/DK182391A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0163119A3 (en) | 1986-10-08 |
PT80378A (en) | 1985-05-01 |
FI851684A0 (fi) | 1985-04-29 |
AU4177785A (en) | 1985-11-07 |
FI851684L (fi) | 1985-10-31 |
PT80378B (pt) | 1987-09-30 |
DK193885A (da) | 1985-10-31 |
DK193885D0 (da) | 1985-04-30 |
CA1225996A (en) | 1987-08-25 |
US4638051A (en) | 1987-01-20 |
ES8704892A1 (es) | 1987-04-16 |
GR851051B (no) | 1985-11-25 |
DK182391D0 (da) | 1991-11-05 |
DK182391A (da) | 1991-11-05 |
ES551367A0 (es) | 1987-04-16 |
DE3565981D1 (en) | 1988-12-08 |
ES542678A0 (es) | 1986-06-16 |
ES8608531A1 (es) | 1986-06-16 |
EP0163119A2 (en) | 1985-12-04 |
EP0163119B1 (en) | 1988-11-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO851696L (no) | Koordinasjonsforbindelser av technetium-99m og chelatdannende midler for deres fremstilling | |
Lever et al. | Design, preparation, and biodistribution of a technetium-99m triaminedithiol complex to assess regional cerebral blood flow | |
Kung et al. | New brain perfusion imaging agents based on technetium-99m bis (aminoethanethiol) complexes: stereoisomers and biodistribution | |
Mastrostamatis et al. | Tridentate ligands containing the SNS donor atom set as a novel backbone for the development of technetium brain-imaging agents | |
US10155053B2 (en) | Method for obtaining novel derivatives of naphthalene for the in vivo diagnosis of Alzheimer's disease | |
PT96518B (pt) | Processo para a preparacao de produtos de adicao de complexos de renio ou de tecnecio-99m e de uma dioxima e de um acido boronico,comportando um grupo bioquimicamente activo, com accao terapeutica ou de diagnostico e de novos compostos intermedios utilizados na sua preparacao | |
KR20040029093A (ko) | 스틸벤 유도체 및 이것을 아밀로이드 플라크의 결합 및영상화에 사용하는 용도 | |
Papadopoulos et al. | Syn− anti isomerism in a mixed-ligand oxorhenium complex, ReO [SN (R) S][S] | |
Chansaenpak et al. | Synthesis and Evaluation of [18F]‐Ammonium BODIPY Dyes as Potential Positron Emission Tomography Agents for Myocardial Perfusion Imaging | |
Lipowska et al. | 99mTc (CO) 3-nitrilotriacetic acid: a new renal radiopharmaceutical showing pharmacokinetic properties in rats comparable to those of 131I-OIH | |
Mach et al. | Synthesis and biodistribution of a new class of 99mTc-labeled fatty acid analogs for myocardial imaging | |
He et al. | Initial evaluation of new 99mTc (CO) 3 renal imaging agents having carboxyl-rich thioether ligands and chemical characterization of Re (CO) 3 analogues | |
Ohmomo et al. | New conformationally restricted technetium-99m N2S2 complexes as myocardial perfusion imaging agents | |
CA2084315A1 (en) | Cyclopentadienylcarbonyl 99m tc complexes, process for their production as well as their use in diagnostics | |
CA1055530A (en) | Method of fat-resorption determination, as well as substances employed for this and preparations derived therefrom | |
León et al. | Novel mixed ligand technetium complexes as 5-HT1A receptor imaging agents | |
Kronauge et al. | Synthesis and identification of the monocation Tc (CPI) 6+ in Tc (CNC (CH3) 2COOCH3) 6Cl and its hydrolysis products | |
CN103497217A (zh) | 与Aβ斑块具有高亲和力的2-芳基苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 | |
Sanad et al. | Radiocomplexation, Chromatographic Separation and Bioevaluation of [99mTc] Dithiocarbamate of Procainamide as Selective Labeled Compound for Myocardial Perfusion Imaging | |
Mirković et al. | Novel tetradentate diamine dioxime ligands: synthesis, characterization and in vivo behavior of their 99mTc‐complexes | |
Maresca et al. | Synthesis, characterization, and biodistribution of a Technetium-99m ‘3+ 1’fatty acid derivative. The crystal and molecular structures of a series of oxorhenium model complexes | |
Pietzsch et al. | Synthesis and autoradiographic evaluation of a novel high-affinity Tc-99m ligand for the 5-HT2A receptor | |
WO1991017168A1 (en) | Gallium-labelled imaging agents | |
PT713513E (pt) | Sulfatos de tris(isonitrilo)cobre(i) para a preparacao de complexos de radionuclidos | |
Lever et al. | Pulmonary accumulation of neutral diamine dithiol complexes of technetium‐99m |