NO845275L - Tilberedninger av tungt vannopploeselige antelmintika og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører tilberedninger med øket biodisponerbar-

het, og virkning av tungt, vannopløselige antelmintika, og fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.

Det er kjent at oralt appliserte antelmintika resorberes i fordøyelseskanalen, trer over i blodkretsløpet og fra dette til organer og utholder der over lengre tidsrom deres virkning. Antelmintika er for det meste tungt, vannoppløselig stoffer

av hvilke det er kjent at deres fysiologiske virkning kan økes ved økning av den spesifikke overflate. Den større spesifikke overflate forårsaker en høyere oppløsningshastighet. Oppløsnings-hastigheten er imidlertid ofte det trinn som bestemmer resorp-sjonen og som følger derav virkningen. Sammenhengen mellom kornstørrelse og virkning, er allerede omtalt (W.A. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, side 293 ff, Wisselschaftliche Verlags-gesellschaft, Stuttgart (1973)).

Spesifikke overflater inntil ca. 10 m 2 pr. g, lar seg frembringe ved tørrmaling som f. eks. luftstrålemaling av grovere materialer, en annen fremgangsmåte til oppnåelse av store spesifikke overflater er utfellingen av stoffet, som f. eks. betinger seg i oppløsning i et med vann blandbart oppløsningsmiddel ved tilsetning av vann, adskillelse av sedimentet og eventuelt tørk-ning. Har et f. eks. ved felling dannet stoff spesifikk overflate på ca. 5 til 10 m pr. g, så lar denne seg bare i det vesen-tlige øke ved tørrmaling.

Forsøk viser vandige suspensjoner inneholdende antelmintika av fenbendazoltypen med en ved tørrmaling dannet større spesifikke overflater (5-10 m 2 pr. g, bestemt med gassadsorpsjonsmetoden ifølge B.E.T), har en høyere virkning, med slike inneholder det virksomme stoff med en spesifikk overflate på ca. 1 m pr. g.

De visuelt synlige virksomme stoffpartikler i førstnevnte suspensjon var større enn det som kiinne ventes på grunn av den spesifikke overflate.

Enøkning av den spesifikke overflate av tungt, vannoppløsiige antelmintika med modifiserte fellingsmetoder inntil ca. 25 m pr. g, medførte en ytterligere økning av virkningen i for-

hold til stoffer av lavere spesifikke overflater. De for fellingen anvendte oppløsningsmidler må fjernes kvantitativt etter utfellingen. -I henhold til angivelser i litteraturen er spesifikke overflate av denne størrelsesorden mulighet for virksom-hetsøkning, tungt vannoppløselig legemidler, uttømt. Videre er ifølge angivelsen i litteraturen nedgang av partikkelstørrelsen teknisk begrenset. Ved mindre partikkelstørrelse enn ca. 10 ym er bare vanskelig å håndtere. En partikkelstørrelse på 10 ym tilsvarer imidlertid bare en spesifikk overflate av størrelses-orden lm 2pr. g (sml. f. eks. overnevnte publikasjon av W.A Ritschel).

Det er nå overraskende funnet at ved en ekstra våtmaling kan den biologiske virkning av tungt, vannoppløselig antelmintika mak-simeres også når disse antelmintika allerede har en ved hjelp av tørrmaling eller utfelling frembragt stor spesifikk overflate.

Oppfinnelsen vedrører følgelig tilberedning av tungt, vannoppløse-lige antelmintika, med stor spesifikk overflate dannet ved felling og/eller tørrmaling og ekstra våtmaling. De utmerker seg ved en maksimal biodisponerbarhet og virkning.

Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling

av disse tilberedninger, idet fremgangsmåten erkarakterisertved at tungt, vannoppløselig antelmintika overføres til slike med stor spesifikk overflate, idet man underkaster dem en felling og/eller tørrmaling, i vann eller en væske hvori de virksomme stoffer oppløser seg tungt, suspenderer og våtmaler suspensjonen i tillegg og eventuelt deretter tørker. Våtmaleeffekten , kontrolleres ved sammenlignende kornstørrelsesanalyse f. eks. med "Coulter-Counter"-apparat (CounterR]ectronics, Krefeld, Tyskland).

Ifølge oppfinnelsen kommer det spesielt i betraktning tungtoppiøseiige antelmintika av følgende stoffklasser. Benzimidazoi- og Denzrriazoj.-2-Karca-minater (som eksempler skal nevnes: fenbendazol, albenaazoi, oxsytienclazox, oks-. fendazol, parbendazol,mebendazol, flubendazol, ciclobendazol tioksydazol eller substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazol-2-karbaminater, slik de f. eks. omtalt tysk offenlegungsschrift 24 41 201 (tilsvarende US-patent 3 996 386) eller i tysk søknad nr. P 32 47 615.9, andre antelmintika virksomme benzimidazoler (f. eks. triclabendazol, cambendazol, tiabendazol) eller substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazoler, slik de er omtalt i det tyske offenlegungschrift 31 32 167 (tilsvarende europeisk søknad med publikasjonsnummer 72 532) eller antelmintisk virksomme såkalte benzimidazol-prodrugs (benzimidazol-fortrinn) (f. eks. febantel, tiofanat, substituerte fenylguanidiner (sml. f. eks.

tysk offenlegungschrift 26 08 238, 26 53 766 eller 28 36 385), nitroforbindelser, f. eks. ifølge tysk patent 25 41 742, eller ureidoforbindelser tilsvarende tysk søknad P 32 32 959.8).

Tilberedningen ifølge oppfinnelsen inneholder de nevnte antelmintika alene eller i kombinasjon med hverandre eller med ytterligere virksomme stoffer. En foretrukket kombinasjon er f. eks. fenbendazol med triklorabendazol.

Fremstillingen av antelmintika med øket overflate foregår ved fellingsfremgangsmåter idet det med fellingsfremgangsmåter for-stås såvel utfelling- som også krystalliseringsfremgangsmåter.

Her kan prinsipielt alle kombinasjoner med virksom stoffoppløs-ning med det virksomme stoff ikke oppløsende solventier eller også oppløsningsmiddelblandinger anvendes.

Eksempelvis skal det nevnes noen foretrukkede kombinasjoner av oppløsningsmidiler til krystallisering av antelmintika: Dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, eller dioksan, resp. i forbindelse med vann eller alkoholer, som f. eks. metanol eller etanol, isopropanol, amylalkohol,. metylglykol eller organiske syrer, som iseddik, propionsyre eller trifluoreddiksyre, resp. i forbindelse med vann eller alkoholer, som metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, metylglykol. Alt etter om-stendighetene kan disse oppløsningsmidler også finne anvendelse alene til krystallisering.

Det er videre mulig å oppløse antelmintika ved saltdannelse

i et egnet oppløsningsmiddel og deretter ved nøytralisering igjen å ufelle i den ønskede overflates beskaffenhet.

Hertil går man f. eks. frem som følger: Man oppløser stoffet i vann eller i en alkohol som f. eks. metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, metylglykol eller aceton eller butan, a) under tilsetning av syrer, som f.eks. vandig, saltsyre, HC1-gass, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, isoeddik, propionsyre, trifluoreddiksyre eller b) under tilsetning av baser, som natrium-, kalium-, kalsium-, bariumhydroksyd, natriummetylat, natriumetylat, natrium- .

hydrid, trietylamin, pyridin, ammoniakk.' .

Deretter nøytraliserer man i tilfellet a) f. eks. med en under

b) nevnte base, i tilfelle av b) f. eks. med en under a) nevnt syre.

I syrer eller baser som kommer til anvendelse kan derved enten anvendes i ren gassformet, flytende eller fast form, eller i blanding resp. oppløsning med et egnet oppløsningsmiddel som f. eks. vann, metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, metylglykol ,' aceton, butanon.

Ved valget av den optimale fremgangsmåte, retter seg etter de for fagmannen kjente fysikalske kjemiske egenskaper av det anvendte virksomme stoff. Man arbeider derfor f. eks. ved lave eller høye temperaturer, med en nøyaktig definert rørerhastighet eller også uten røring, og med bestemte mengdeforhold av det anvendte oppløsningsmiddel, i forhold til hverandre, og i forhold til anvendelse som stoffmengde.

Tørrmalingen er kjent og foregår f. eks. med hammer-, slagkryss-, stift-, eller luftstrålemøller.

Ved våtmaling males suspensjoner av det tungt oppløselige virksomme stoff, f. eks. i kulemøller, som roterer rundt en horisontal eller vertikal akse, i kulemøller som vibrerer på et sving-bord eller i røreverkskulemøller, de såkalte perle- eller sand-møller med vertikal eller horisontal akse.

Møllene kan bestå av forskjellige materialer, som av hårdgass, hårdporselen, eller hårdmetaller og kan drives porsjonsvis eller i gjennomstrømningsfremgangsmåte.

Som suspensjonsmedium egner det seg alle væsker hvori stoffet

som skal males er tungt oppløselig. Av praktiske grunner fore-trekkes vann. Våtmalingen kan foregå i suspensjoner som foruten det virksomme stoff resp. virksom stoffblanding bare inneholder suspensjonsmedium. Hensiktsmessig inneholder disse suspensjoner imidlertid allerede et eller flere hjelpestoffer som eksempel-

vis følgende:

Pufferstoffer som acetater, fosfater, eller citrater, suspen-sjonsstabilisatorer som cellulose, celluloseetere, polyvinylpyrrolidon, eller høydispers silisiumdioksyd, fuktemidler som polyetylenglykol, eter eller alkansulfonater, konserveringsmidler som parabener, sorbinsyre eller benzylalkohol.

Suspensjonsmedium ved våtmaling kan være identisk med applika-sjonsmedier, spesielt når det virksomme stoff skal administreres i form av en suspensjon. Det er imidlertid også mulig å komme alle det eller de virksomme stoffer eksempelvis i en fluor-hydrokarbonsuspensjon og å utveksle suspensjonsmidlet deretter for applikasjonsformål ved fordampning og'resuspendering mot vann.

Tilberedningene har fortrinnsvis flytende eller pastaformet konsi-stens. Det er imidlertid også mulig faste tilberedninger som pulvere, granulater, kapsler eller tabletter. For dette formål fjernes fra de ved våtmaling dannede suspensjoner suspensjons-mediet ved egnede tørkemetoder, f. eks. fordampning. Suspensjoner kan også trekkes over på faste stoffer, som silisiumdioksyd, maisstivelse, cellulose eller lactose, og derpå foregår en tørkning. På denne måte fremstilte faste tilberedninger inneholdende antelmintika i formen ifølge oppfinnelsen av even-

tuelt hjelpestoffer, kan enten appliseres direkte eller etter ytterligere fremgangsmåte.trinn som granulering eller tabletter-ing, hvor eventuelt dessuten også tilsettes ytterligere vanlige hjelpestoffer.

Tilberedningen ifølge oppfinnelsen av verdifulle chemotera-peutika med høy biodisponerbarhet og virkning egner seg til be-kjempelse av parasitære sykdommer på mennesker og dyr.

De er spesielt virksomme mot et stort antall helminter, f. eks. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Meta-strongylider, Chabertia, Strongyloider, Oesophagostomum, Hyos-trongylus, Ancylostoma, Askarider og Heterakis, imidlertid også

f. eks. Fasciola og Moniezia. Spesielt utpreget er virkningen overfor mage-tarmstrongylider, lungeorm, båndorm og leverigler, hvorav fremfor alt hus- og nyttedyr angripes. Derfor anvendes tilberedningen ifølge oppfinnelsen f. eks. på mennesker, spesielt også i veterinærmidler.

Tilberedningen ifølge oppfinnelsen administreres på grunn av

deres høye virkninger i mindre doseringer av det virksomme stoff, ifølge vanlige fremgangsmåter fremstilte tilberedninger.

Konsentrasjonen av det virksomme stoff i formen ifølge oppfinnelsen, i dermed fremstilte preparater, ligger fortrinnsvis for bruk som veterinærmiddel mellom 0,5 og 25 vekt-%, forbruk som human-legemiddel, ligger konsentrasjonen av de virksomme stoffer fortrinnsvis mellom 20 og 80 vekt-%.

Fremgangsmåteproduktene er ikke bare oralt applisert . utmerket virksomme, men kan også appliseres parenteralt.

Kombinasjonen av de to fremgangsmåtetrinn medfører i forhold til

de enkelte trinn følgende betraktelige fordeler:

1. Ved den forankloblede felling eller tørrmaling forkortes våtmalingstiden betraktelig. Risikoen av slitasje fra malelegemene som kommer inn i tilberedningene er derved be-tydelig. 2. De virksomme stoffpartikler viser en irreversibel agglo-merisering.

3. Følgen er en uventet høy virkning.

Oppfinnelsen skal forklares eksempelvis ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1

630 g fenbendazol (oppløses ved værelsestemperatur i en blanding av 2000 g metanol og 288 g (37 %-ig saltsyre) til den dannede oppløsning setter man under intens omrøring ("Ultra-Turrax",

firma Janke&Kunkel) 354 g 33 %-ig natronlut. Det derved utfelte fenbendazol frafiltreres, vaskes kloridfritt med avsaltet vann, tørkes ved 70°C i vakuum.

Utbytte: 625 g. Spesifikk overflate 18,7 m<2>/g.

Eksempel 2

a) Fremstilling av suspensjonen

a) 25 g fenbendazol (uttatt av en blanding på 550 kg fenbendazol, som ble fremstillet ved felling ifølge eksempel 1, spesifikke overflate 12,6 m 2/g) og 30 g høydispers silisiumdioksyd, suspenderes i en vandig oppløsning av 15 g natriumkarboksymetyl-cellulose, 19 g polyvinylpyrrolidon, 25000 33 g natriumcitrat x 2 H20, 1 g sitronsyre x H20, 1,7 g metyl-4-hydroksybenzoat, 0,2 g propyl-4-hydroksybenzoat og 5 g benzylalkohol. Med vann ble det oppfylt et sluttvolum på 1,0 liter. 3) Ved suspensjonsfremstillingen ble det anvendt fenbendazol ifølge eksempel 1.

b) Våtmaling:

325 ;ml v. suspensjon av a eller fylles i en porselens kule-mølle av 1 liters innhold. Det ble tilsatt 0,5 1 porselen-kuler med en diameter på 8 - 10 mm.

Porse lenskulemøllen ble innspent på en svingmølle "Vibratom" fra firma Siebtechnik, Mulheim/Ruhr og malt i 150 timer. Svingningenes amplitude utgjorde ca. 3-4 mm og deres frekvens betinget ved elektromotors dreietall, ca. 1350.

Eksempel 3

I steden for fenbendazol ble det oppløst 25 5-(4-fluorfenyl-sulf onyloksy) -benzimidazol-2-karbaminsyre-metylester,

a) fremstillet ved felling, spesifikke overflate 5,4 m 2/g, (felling ble gjennomført som følger: 7,3 kg antelmintikum

ble under omrøring oppløst i 8 0 liter metanol og 1,95 liter

.-.saltsyre og sentrert. Oppløsningen ble innstillet mellom 29°C med 30 %-ig vandig natronlut og pH 7-7,5. Det utfelte produkt ble adskilt, vasket med en metanol-vannblaning og tørket. 25 g av produktet ble uttatt for fremstilling av suspensjonen. 3) fremstillet ved tørrmaling (luftstrålemaling) av 3a, spesifikke overflate 8,2 m 2/g.

y) fremstillet ved tørrmaling (stiftmøllemaling) av 3a, spesifikke overflate 6.9 m 2/g

6) fremstillet ved felling, spesifikke overflate 2,5 m 2/g (fellingen ble gjennomført som følger: 75 g antelmintikum ble oppløst varmt i 300 ml dimetylformamid, og blandet med 1000 ml metanol, ved avkjøling falt produktet ut. Det ble vasket med en blanding av metanol og diisopropyleter. 25 g

.av produktet ble uttatt for fremstilling av suspensjonen,

e) fremstillet ved felling, spesifikke overflate 24,8 m /g (fellingen ble gjennomført som følger: 25 av av en antelmintikum ble oppløst i 250 ml dioksan under, oppvarming og kraftig omrøring, deretter ble det dråpvis tilsatt 2000 ml vann. Det utfélte produkt ble adskilt og vasket med en blanding av vann og metanol). Forøvrig ble det gått frem i eksemplene 2 a)a) eller 2 a)a)+ 2 b).

Eksempel 4

Dyreforsøk

Behandling

Hver gang 3 sauer ble administrert i en tilberedning av A, B,

C resp. D oralt. Tilberedningens virksomme stoffkonsentrasjon utgjorde 2,5 vekt-%,og doseringen 1x6 mg fenbendazol/kg kropps-vekt.

Tilberedninger:

A: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a)a), fenbendazol med

den spesifikke overflate: 12,6 m^/g uten våtmaling.

B: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a)a) med våtmaling ifølge

eksempel 2b).

C.: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a) 6) , spesifikke overflate

av fenbendazolet, 18,7 m 2/g uten våtmaling.

D: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a) B), med våtmaling ifølge

eksempel 2b).

Vurdering:

Blodprøver foregikk flytende fra Vena jugularis før preparat-applikasjon samt 1, 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54, 72, 96, 120,

144, 168, 240 og 336 timer post applikasjon.

Prøvene ble oppbevart dypfrossen ved -23°/-24°C inntil under-søkelse .

Høytrykksvæskekromatografiske undersøkelse av serumspeilet foregikk på fenbendazol og metabolittene SO-fenbendazol, SC^-fenbendazol samt p-HO-fenbendazol.

Måledatåene er oppført i tabell 1. Det ble tatt et metrisk middel gruppevis. Før applikasjon av serumspeilet 0. De for fenbendazol (kurve 1), SO-fenbendazol, (kurve 2) og SC^-f enbendazol (kurve 3) målte (aritmetrisk gjennomsnitt) serumspeil i ng/ml sees av fig. 1-4. (fig. 1 viser serumspeilet etter administrering av preparat A, fig. 2 av preparat B, fig. 3 av preparat C, og fig. 4 av preparat D). Metaboliten p-HO-fenbendazol kunne ikke påvises i noen av prøvene.

Resultat

Fordelen ved den høyere overflate av det virksomme stoff frem-

går av sammenligningen C mot A, en uventet høy , innvirkning av våtmaling av sammenligning B/D mot A/C. Som metaboliten av fenbendazol ligger et analogt forhold av resorpsjon og resorpsjons-hastighet.

Eksempel 5

Dyreforsøk

Behandling

Hver gang 3 sauer ble p.o. administrert i en av tilberedningene

A, B, C, D, E resp. F, i en dosering på 1x6 mg 5-(4-fluorfenyl-sulf onyloksy) -benzimidazol-2-karbaminsyre-metylester pr. kg. legemsvekt. Tilberedningen i G og H ble applisert i en dosering på 1x4,5, og 1x3,0 mg/kg legemsvekt. Den virksomme stoffkonsen-trasjonen var i alle tilfelle 2,5 vekt-%.

Tilberedninger: A: Suspensjon tilsvarende eksempel 3a), resp. 2a), spesifikke overflate av det virksomme stoff.5,4 m^/g, uten våtmaling.

B: Suspensjon med våtmaling tilsvarende eksempel 3a) resp. 2 a)+

) b).

C: Suspensjon tilsvarende eksempel 33) resp. 2a), spesifikke overflate av det virksommme stoff 8,2 m 2/g, uten våtmaling.

D: Suspensjon tilsvarende eksempel 3y)/resp. 2a), spesifikke overflate av det virksomme stoff 6,9 m 2/g uten våtmaling.

E: Suspensjon tilsvarende eksempel 3 6), resp. 2a), spesifikke overflate av det virksomme stoff, 2,5 m 2/g, uten våtmaling.

F: Suspensjon med våtmaling tilsvarende eksempel 3B), resp.

2a)+b).

G: Suspensjon tilsvarende eksempel 3e) resp. 2a), spesifikke

overflate av det virksomme stoff 24,8 m /g uten våtmaling.

H: Suspensjon med våtmaling tilsvarende eksempel 3e), resp. '

2a)+b).

Vurdering

Blodprøve foregikk flytende fra Vena jugularis før preparat-applikasjon samt 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54, 72, 96, 120, 144

og 168 timer post applikasjon.

Prøvene ble oppbevart ved -23°C/-24°C i dypfrosset tilstand

inntil undersøkelsene. Ved høytrykksvæskekromatografisk under-søkelse ble det bestemt serumspeilet av 5-(4-fluorfenylsulfonyl-oksy)-benzimidazol-2-karbaminsyremetylester.

Måledataene (aritmetisk middel) er oppført i tabell 2. Før applikasjon var verdiene 0.

Det respektive serumspeil (aritmetisk middelverdi i ng/ml) sees

på fig. 5-9. Tilordning av figurene til preparatene A til H

er som følger:

g (Suspensjon A -kurve A

I,Suspensjon B - kurve B

Fig 6 (Suspensjon C - kurve C

(.Suspensjon F - kurve F

^ (Suspensjon D - kurve D

(.Suspensjon E - kurve É

Fig 8 (Suspensjon G, dose 3 mg - kurve G*

ISuspensjon H, dose 3 mg - kurve H*

Fig g ^Suspensjon G, dose 4,5 mg - kurve G**

(^Suspensjon H, dose 4,5 mg - kurve H**

Resultat:

Tilberedningen inneholdende det virksomme stoff med høyere spesifikk overflate viser også høyere blodspeil slik det frem-går av rekken av tilberedningene E, A, B, C og G. Den vesent-lige økning av dosespeilet ble iakttatt sammenlignet med preparatene A, C og G etter administrering av preparatet B, F og H, som i tillegg var blitt våtmalt.

Claims (6)

1. Tilberedninger, tungt vannoppløselige antelmintika, karakterisert ved at de virksomme stoffer har en stor spesifikk overflate frembragt ved utfelling og/ eller tørrmalefremgangsmåten av ekstra våtmaling.

2. Tilberedninger ifølge krav 1, karakterisert ved at de som antelmintika inneholder benzimidazol-2-karbaminater, benztiazol-2-karbaminater, benzimidazol eller benzimidazol-prodrugs med stor spesifikk overflate.

3. Tilberedninger ifølge krav 2, karakterisert ved at tilberedningene inneholder et eller flere antelmintika med stor spesifikk overflate.

4. Tilberedning ifølge krav 2, karakterisert ved at de inneholder fenbendazol, 5-(4-fluorfenylsulfonyl-oksy)-benzimidazol-2-karbaminsyre-metylester og/eller triclabendazol.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av tilberedninger ifølge krav 1, karakterisert ved at tungt, vannopp-løselig antelmintika overføres i slike med stor spesifikk overflate, idet i underkant en utfelling og/eller tørrmaling i vann eller en væske hvori de virksomme stoffer oppløser seg tungt, suspenderes og suspensjonen våtmales i tillegg og eventuelt deretter tørkes.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at suspensjonsmidlet er vann, inneholder dessuten ytterligere hjelpestoffer.