NO845275L - Tilberedninger av tungt vannopploeselige antelmintika og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
Tilberedninger av tungt vannopploeselige antelmintika og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO845275L NO845275L NO845275A NO845275A NO845275L NO 845275 L NO845275 L NO 845275L NO 845275 A NO845275 A NO 845275A NO 845275 A NO845275 A NO 845275A NO 845275 L NO845275 L NO 845275L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparations
- specific surface
- water
- suspension
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 title 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 39
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 25
- 229960005473 fenbendazole Drugs 0.000 claims description 21
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims description 19
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003973 paint Substances 0.000 claims description 14
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 claims description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZVIDWFUBDDXAJA-UHFFFAOYSA-N [2-(methoxycarbonylamino)-3h-benzimidazol-5-yl] 4-fluorobenzenesulfonate Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZVIDWFUBDDXAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2,3-dichlorophenoxy)-2-(methylthio)-1H-benzimidazole Chemical compound ClC=1C=C2NC(SC)=NC2=CC=1OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl NQPDXQQQCQDHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960000323 triclabendazole Drugs 0.000 claims description 2
- MYNKPRUQPQVVFZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylcarbamic acid Chemical class C1=CC=C2SC(NC(=O)O)=NC2=C1 MYNKPRUQPQVVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEYSQARHSRZNTC-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-ylcarbamic acid Chemical class C1=CC=C2NC(NC(=O)O)=NC2=C1 WEYSQARHSRZNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 IRHZVMHXVHSMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N fenbendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HDDSHPAODJUKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007593 dry painting process Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- -1 e.g. aqueous Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QABSAPZPFVUVJP-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazol-2-yl benzenesulfonate Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QABSAPZPFVUVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylguanidine Chemical class NC(=N)NC1=CC=CC=C1 QRJZGVVKGFIGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 241000893172 Chabertia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001499731 Gyrosigma fasciola Species 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000920462 Heterakis Species 0.000 description 1
- 241000545744 Hirudinea Species 0.000 description 1
- 241001547406 Hyostrongylus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000243789 Metastrongyloidea Species 0.000 description 1
- 241001137878 Moniezia Species 0.000 description 1
- YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N N-(6-butyl-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCCC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 YRWLZFXJFBZBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- MMVPGTHPAYZXFR-UHFFFAOYSA-N [4-(benzenesulfonyloxy)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamic acid Chemical class C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC2=CC=CC3=C2N=C(N3)NC(=O)O MMVPGTHPAYZXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960003475 cambendazole Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960001020 ciclobendazole Drugs 0.000 description 1
- OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N ciclobendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1CC1 OXLKOMYHDYVIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- 229960004500 flubendazole Drugs 0.000 description 1
- CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N flubendazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CPEUVMUXAHMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 OPXLLQIJSORQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229950007337 parbendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[2-(1,3-thiazol-4-yl)-3h-benzimidazol-5-yl]carbamate Chemical compound N1C2=CC(NC(=O)OC(C)C)=CC=C2N=C1C1=CSC=N1 QZWHWHNCPFEXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N thiophanate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OCC YFNCATAIYKQPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører tilberedninger med øket biodisponerbar-
het, og virkning av tungt, vannopløselige antelmintika, og fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.
Det er kjent at oralt appliserte antelmintika resorberes i fordøyelseskanalen, trer over i blodkretsløpet og fra dette til organer og utholder der over lengre tidsrom deres virkning. Antelmintika er for det meste tungt, vannoppløselig stoffer
av hvilke det er kjent at deres fysiologiske virkning kan økes ved økning av den spesifikke overflate. Den større spesifikke overflate forårsaker en høyere oppløsningshastighet. Oppløsnings-hastigheten er imidlertid ofte det trinn som bestemmer resorp-sjonen og som følger derav virkningen. Sammenhengen mellom kornstørrelse og virkning, er allerede omtalt (W.A. Ritschel, Angewandte Biopharmazie, side 293 ff, Wisselschaftliche Verlags-gesellschaft, Stuttgart (1973)).
Spesifikke overflater inntil ca. 10 m 2 pr. g, lar seg frembringe ved tørrmaling som f. eks. luftstrålemaling av grovere materialer, en annen fremgangsmåte til oppnåelse av store spesifikke overflater er utfellingen av stoffet, som f. eks. betinger seg i oppløsning i et med vann blandbart oppløsningsmiddel ved tilsetning av vann, adskillelse av sedimentet og eventuelt tørk-ning. Har et f. eks. ved felling dannet stoff spesifikk overflate på ca. 5 til 10 m pr. g, så lar denne seg bare i det vesen-tlige øke ved tørrmaling.
Forsøk viser vandige suspensjoner inneholdende antelmintika av fenbendazoltypen med en ved tørrmaling dannet større spesifikke overflater (5-10 m 2 pr. g, bestemt med gassadsorpsjonsmetoden ifølge B.E.T), har en høyere virkning, med slike inneholder det virksomme stoff med en spesifikk overflate på ca. 1 m pr. g.
De visuelt synlige virksomme stoffpartikler i førstnevnte suspensjon var større enn det som kiinne ventes på grunn av den spesifikke overflate.
Enøkning av den spesifikke overflate av tungt, vannoppløsiige antelmintika med modifiserte fellingsmetoder inntil ca. 25 m pr. g, medførte en ytterligere økning av virkningen i for-
hold til stoffer av lavere spesifikke overflater. De for fellingen anvendte oppløsningsmidler må fjernes kvantitativt etter utfellingen. -I henhold til angivelser i litteraturen er spesifikke overflate av denne størrelsesorden mulighet for virksom-hetsøkning, tungt vannoppløselig legemidler, uttømt. Videre er ifølge angivelsen i litteraturen nedgang av partikkelstørrelsen teknisk begrenset. Ved mindre partikkelstørrelse enn ca. 10 ym er bare vanskelig å håndtere. En partikkelstørrelse på 10 ym tilsvarer imidlertid bare en spesifikk overflate av størrelses-orden lm 2pr. g (sml. f. eks. overnevnte publikasjon av W.A Ritschel).
Det er nå overraskende funnet at ved en ekstra våtmaling kan den biologiske virkning av tungt, vannoppløselig antelmintika mak-simeres også når disse antelmintika allerede har en ved hjelp av tørrmaling eller utfelling frembragt stor spesifikk overflate.
Oppfinnelsen vedrører følgelig tilberedning av tungt, vannoppløse-lige antelmintika, med stor spesifikk overflate dannet ved felling og/eller tørrmaling og ekstra våtmaling. De utmerker seg ved en maksimal biodisponerbarhet og virkning.
Oppfinnelsen vedrører videre en fremgangsmåte til fremstilling
av disse tilberedninger, idet fremgangsmåten erkarakterisertved at tungt, vannoppløselig antelmintika overføres til slike med stor spesifikk overflate, idet man underkaster dem en felling og/eller tørrmaling, i vann eller en væske hvori de virksomme stoffer oppløser seg tungt, suspenderer og våtmaler suspensjonen i tillegg og eventuelt deretter tørker. Våtmaleeffekten , kontrolleres ved sammenlignende kornstørrelsesanalyse f. eks. med "Coulter-Counter"-apparat (CounterR]ectronics, Krefeld, Tyskland).
Ifølge oppfinnelsen kommer det spesielt i betraktning tungtoppiøseiige antelmintika av følgende stoffklasser. Benzimidazoi- og Denzrriazoj.-2-Karca-minater (som eksempler skal nevnes: fenbendazol, albenaazoi, oxsytienclazox, oks-. fendazol, parbendazol,mebendazol, flubendazol, ciclobendazol tioksydazol eller substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazol-2-karbaminater, slik de f. eks. omtalt tysk offenlegungsschrift 24 41 201 (tilsvarende US-patent 3 996 386) eller i tysk søknad nr. P 32 47 615.9, andre antelmintika virksomme benzimidazoler (f. eks. triclabendazol, cambendazol, tiabendazol) eller substituerte fenylsulfonyloksybenzimidazoler, slik de er omtalt i det tyske offenlegungschrift 31 32 167 (tilsvarende europeisk søknad med publikasjonsnummer 72 532) eller antelmintisk virksomme såkalte benzimidazol-prodrugs (benzimidazol-fortrinn) (f. eks. febantel, tiofanat, substituerte fenylguanidiner (sml. f. eks.
tysk offenlegungschrift 26 08 238, 26 53 766 eller 28 36 385), nitroforbindelser, f. eks. ifølge tysk patent 25 41 742, eller ureidoforbindelser tilsvarende tysk søknad P 32 32 959.8).
Tilberedningen ifølge oppfinnelsen inneholder de nevnte antelmintika alene eller i kombinasjon med hverandre eller med ytterligere virksomme stoffer. En foretrukket kombinasjon er f. eks. fenbendazol med triklorabendazol.
Fremstillingen av antelmintika med øket overflate foregår ved fellingsfremgangsmåter idet det med fellingsfremgangsmåter for-stås såvel utfelling- som også krystalliseringsfremgangsmåter.
Her kan prinsipielt alle kombinasjoner med virksom stoffoppløs-ning med det virksomme stoff ikke oppløsende solventier eller også oppløsningsmiddelblandinger anvendes.
Eksempelvis skal det nevnes noen foretrukkede kombinasjoner av oppløsningsmidiler til krystallisering av antelmintika: Dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, eller dioksan, resp. i forbindelse med vann eller alkoholer, som f. eks. metanol eller etanol, isopropanol, amylalkohol,. metylglykol eller organiske syrer, som iseddik, propionsyre eller trifluoreddiksyre, resp. i forbindelse med vann eller alkoholer, som metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, metylglykol. Alt etter om-stendighetene kan disse oppløsningsmidler også finne anvendelse alene til krystallisering.
Det er videre mulig å oppløse antelmintika ved saltdannelse
i et egnet oppløsningsmiddel og deretter ved nøytralisering igjen å ufelle i den ønskede overflates beskaffenhet.
Hertil går man f. eks. frem som følger: Man oppløser stoffet i vann eller i en alkohol som f. eks. metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, metylglykol eller aceton eller butan, a) under tilsetning av syrer, som f.eks. vandig, saltsyre, HC1-gass, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, isoeddik, propionsyre, trifluoreddiksyre eller b) under tilsetning av baser, som natrium-, kalium-, kalsium-, bariumhydroksyd, natriummetylat, natriumetylat, natrium- .
hydrid, trietylamin, pyridin, ammoniakk.' .
Deretter nøytraliserer man i tilfellet a) f. eks. med en under
b) nevnte base, i tilfelle av b) f. eks. med en under a) nevnt syre.
I syrer eller baser som kommer til anvendelse kan derved enten anvendes i ren gassformet, flytende eller fast form, eller i blanding resp. oppløsning med et egnet oppløsningsmiddel som f. eks. vann, metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, metylglykol ,' aceton, butanon.
Ved valget av den optimale fremgangsmåte, retter seg etter de for fagmannen kjente fysikalske kjemiske egenskaper av det anvendte virksomme stoff. Man arbeider derfor f. eks. ved lave eller høye temperaturer, med en nøyaktig definert rørerhastighet eller også uten røring, og med bestemte mengdeforhold av det anvendte oppløsningsmiddel, i forhold til hverandre, og i forhold til anvendelse som stoffmengde.
Tørrmalingen er kjent og foregår f. eks. med hammer-, slagkryss-, stift-, eller luftstrålemøller.
Ved våtmaling males suspensjoner av det tungt oppløselige virksomme stoff, f. eks. i kulemøller, som roterer rundt en horisontal eller vertikal akse, i kulemøller som vibrerer på et sving-bord eller i røreverkskulemøller, de såkalte perle- eller sand-møller med vertikal eller horisontal akse.
Møllene kan bestå av forskjellige materialer, som av hårdgass, hårdporselen, eller hårdmetaller og kan drives porsjonsvis eller i gjennomstrømningsfremgangsmåte.
Som suspensjonsmedium egner det seg alle væsker hvori stoffet
som skal males er tungt oppløselig. Av praktiske grunner fore-trekkes vann. Våtmalingen kan foregå i suspensjoner som foruten det virksomme stoff resp. virksom stoffblanding bare inneholder suspensjonsmedium. Hensiktsmessig inneholder disse suspensjoner imidlertid allerede et eller flere hjelpestoffer som eksempel-
vis følgende:
Pufferstoffer som acetater, fosfater, eller citrater, suspen-sjonsstabilisatorer som cellulose, celluloseetere, polyvinylpyrrolidon, eller høydispers silisiumdioksyd, fuktemidler som polyetylenglykol, eter eller alkansulfonater, konserveringsmidler som parabener, sorbinsyre eller benzylalkohol.
Suspensjonsmedium ved våtmaling kan være identisk med applika-sjonsmedier, spesielt når det virksomme stoff skal administreres i form av en suspensjon. Det er imidlertid også mulig å komme alle det eller de virksomme stoffer eksempelvis i en fluor-hydrokarbonsuspensjon og å utveksle suspensjonsmidlet deretter for applikasjonsformål ved fordampning og'resuspendering mot vann.
Tilberedningene har fortrinnsvis flytende eller pastaformet konsi-stens. Det er imidlertid også mulig faste tilberedninger som pulvere, granulater, kapsler eller tabletter. For dette formål fjernes fra de ved våtmaling dannede suspensjoner suspensjons-mediet ved egnede tørkemetoder, f. eks. fordampning. Suspensjoner kan også trekkes over på faste stoffer, som silisiumdioksyd, maisstivelse, cellulose eller lactose, og derpå foregår en tørkning. På denne måte fremstilte faste tilberedninger inneholdende antelmintika i formen ifølge oppfinnelsen av even-
tuelt hjelpestoffer, kan enten appliseres direkte eller etter ytterligere fremgangsmåte.trinn som granulering eller tabletter-ing, hvor eventuelt dessuten også tilsettes ytterligere vanlige hjelpestoffer.
Tilberedningen ifølge oppfinnelsen av verdifulle chemotera-peutika med høy biodisponerbarhet og virkning egner seg til be-kjempelse av parasitære sykdommer på mennesker og dyr.
De er spesielt virksomme mot et stort antall helminter, f. eks. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Meta-strongylider, Chabertia, Strongyloider, Oesophagostomum, Hyos-trongylus, Ancylostoma, Askarider og Heterakis, imidlertid også
f. eks. Fasciola og Moniezia. Spesielt utpreget er virkningen overfor mage-tarmstrongylider, lungeorm, båndorm og leverigler, hvorav fremfor alt hus- og nyttedyr angripes. Derfor anvendes tilberedningen ifølge oppfinnelsen f. eks. på mennesker, spesielt også i veterinærmidler.
Tilberedningen ifølge oppfinnelsen administreres på grunn av
deres høye virkninger i mindre doseringer av det virksomme stoff, ifølge vanlige fremgangsmåter fremstilte tilberedninger.
Konsentrasjonen av det virksomme stoff i formen ifølge oppfinnelsen, i dermed fremstilte preparater, ligger fortrinnsvis for bruk som veterinærmiddel mellom 0,5 og 25 vekt-%, forbruk som human-legemiddel, ligger konsentrasjonen av de virksomme stoffer fortrinnsvis mellom 20 og 80 vekt-%.
Fremgangsmåteproduktene er ikke bare oralt applisert . utmerket virksomme, men kan også appliseres parenteralt.
Kombinasjonen av de to fremgangsmåtetrinn medfører i forhold til
de enkelte trinn følgende betraktelige fordeler:
1. Ved den forankloblede felling eller tørrmaling forkortes våtmalingstiden betraktelig. Risikoen av slitasje fra malelegemene som kommer inn i tilberedningene er derved be-tydelig. 2. De virksomme stoffpartikler viser en irreversibel agglo-merisering.
3. Følgen er en uventet høy virkning.
Oppfinnelsen skal forklares eksempelvis ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
630 g fenbendazol (oppløses ved værelsestemperatur i en blanding av 2000 g metanol og 288 g (37 %-ig saltsyre) til den dannede oppløsning setter man under intens omrøring ("Ultra-Turrax",
firma Janke&Kunkel) 354 g 33 %-ig natronlut. Det derved utfelte fenbendazol frafiltreres, vaskes kloridfritt med avsaltet vann, tørkes ved 70°C i vakuum.
Utbytte: 625 g. Spesifikk overflate 18,7 m<2>/g.
Eksempel 2
a) Fremstilling av suspensjonen
a) 25 g fenbendazol (uttatt av en blanding på 550 kg fenbendazol, som ble fremstillet ved felling ifølge eksempel 1, spesifikke overflate 12,6 m 2/g) og 30 g høydispers silisiumdioksyd, suspenderes i en vandig oppløsning av 15 g natriumkarboksymetyl-cellulose, 19 g polyvinylpyrrolidon, 25000 33 g natriumcitrat x 2 H20, 1 g sitronsyre x H20, 1,7 g metyl-4-hydroksybenzoat, 0,2 g propyl-4-hydroksybenzoat og 5 g benzylalkohol. Med vann ble det oppfylt et sluttvolum på 1,0 liter. 3) Ved suspensjonsfremstillingen ble det anvendt fenbendazol ifølge eksempel 1.
b) Våtmaling:
325 ;ml v. suspensjon av a eller fylles i en porselens kule-mølle av 1 liters innhold. Det ble tilsatt 0,5 1 porselen-kuler med en diameter på 8 - 10 mm.
Porse lenskulemøllen ble innspent på en svingmølle "Vibratom" fra firma Siebtechnik, Mulheim/Ruhr og malt i 150 timer. Svingningenes amplitude utgjorde ca. 3-4 mm og deres frekvens betinget ved elektromotors dreietall, ca. 1350.
Eksempel 3
I steden for fenbendazol ble det oppløst 25 5-(4-fluorfenyl-sulf onyloksy) -benzimidazol-2-karbaminsyre-metylester,
a) fremstillet ved felling, spesifikke overflate 5,4 m 2/g, (felling ble gjennomført som følger: 7,3 kg antelmintikum
ble under omrøring oppløst i 8 0 liter metanol og 1,95 liter
.-.saltsyre og sentrert. Oppløsningen ble innstillet mellom 29°C med 30 %-ig vandig natronlut og pH 7-7,5. Det utfelte produkt ble adskilt, vasket med en metanol-vannblaning og tørket. 25 g av produktet ble uttatt for fremstilling av suspensjonen. 3) fremstillet ved tørrmaling (luftstrålemaling) av 3a, spesifikke overflate 8,2 m 2/g.
y) fremstillet ved tørrmaling (stiftmøllemaling) av 3a, spesifikke overflate 6.9 m 2/g
6) fremstillet ved felling, spesifikke overflate 2,5 m 2/g (fellingen ble gjennomført som følger: 75 g antelmintikum ble oppløst varmt i 300 ml dimetylformamid, og blandet med 1000 ml metanol, ved avkjøling falt produktet ut. Det ble vasket med en blanding av metanol og diisopropyleter. 25 g
.av produktet ble uttatt for fremstilling av suspensjonen,
e) fremstillet ved felling, spesifikke overflate 24,8 m /g
(fellingen ble gjennomført som følger: 25 av av en antelmintikum ble oppløst i 250 ml dioksan under, oppvarming og kraftig omrøring, deretter ble det dråpvis tilsatt 2000 ml vann. Det utfélte produkt ble adskilt og vasket med en blanding av vann og metanol). Forøvrig ble det gått frem i eksemplene 2 a)a) eller 2 a)a)+ 2 b).
Eksempel 4
Dyreforsøk
Behandling
Hver gang 3 sauer ble administrert i en tilberedning av A, B,
C resp. D oralt. Tilberedningens virksomme stoffkonsentrasjon utgjorde 2,5 vekt-%,og doseringen 1x6 mg fenbendazol/kg kropps-vekt.
Tilberedninger:
A: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a)a), fenbendazol med
den spesifikke overflate: 12,6 m^/g uten våtmaling.
B: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a)a) med våtmaling ifølge
eksempel 2b).
C.: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a) 6) , spesifikke overflate
av fenbendazolet, 18,7 m 2/g uten våtmaling.
D: Suspensjon tilsvarende eksempel 2a) B), med våtmaling ifølge
eksempel 2b).
Vurdering:
Blodprøver foregikk flytende fra Vena jugularis før preparat-applikasjon samt 1, 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54, 72, 96, 120,
144, 168, 240 og 336 timer post applikasjon.
Prøvene ble oppbevart dypfrossen ved -23°/-24°C inntil under-søkelse .
Høytrykksvæskekromatografiske undersøkelse av serumspeilet foregikk på fenbendazol og metabolittene SO-fenbendazol, SC^-fenbendazol samt p-HO-fenbendazol.
Måledatåene er oppført i tabell 1. Det ble tatt et metrisk middel gruppevis. Før applikasjon av serumspeilet 0. De for fenbendazol (kurve 1), SO-fenbendazol, (kurve 2) og SC^-f enbendazol (kurve 3) målte (aritmetrisk gjennomsnitt) serumspeil i ng/ml sees av fig. 1-4. (fig. 1 viser serumspeilet etter administrering av preparat A, fig. 2 av preparat B, fig. 3 av preparat C, og fig. 4 av preparat D). Metaboliten p-HO-fenbendazol kunne ikke påvises i noen av prøvene.
Resultat
Fordelen ved den høyere overflate av det virksomme stoff frem-
går av sammenligningen C mot A, en uventet høy , innvirkning av våtmaling av sammenligning B/D mot A/C. Som metaboliten av fenbendazol ligger et analogt forhold av resorpsjon og resorpsjons-hastighet.
Eksempel 5
Dyreforsøk
Behandling
Hver gang 3 sauer ble p.o. administrert i en av tilberedningene
A, B, C, D, E resp. F, i en dosering på 1x6 mg 5-(4-fluorfenyl-sulf onyloksy) -benzimidazol-2-karbaminsyre-metylester pr. kg. legemsvekt. Tilberedningen i G og H ble applisert i en dosering på 1x4,5, og 1x3,0 mg/kg legemsvekt. Den virksomme stoffkonsen-trasjonen var i alle tilfelle 2,5 vekt-%.
Tilberedninger: A: Suspensjon tilsvarende eksempel 3a), resp. 2a), spesifikke overflate av det virksomme stoff.5,4 m^/g, uten våtmaling.
B: Suspensjon med våtmaling tilsvarende eksempel 3a) resp. 2 a)+
) b).
C: Suspensjon tilsvarende eksempel 33) resp. 2a), spesifikke overflate av det virksommme stoff 8,2 m 2/g, uten våtmaling.
D: Suspensjon tilsvarende eksempel 3y)/resp. 2a), spesifikke overflate av det virksomme stoff 6,9 m 2/g uten våtmaling.
E: Suspensjon tilsvarende eksempel 3 6), resp. 2a), spesifikke overflate av det virksomme stoff, 2,5 m 2/g, uten våtmaling.
F: Suspensjon med våtmaling tilsvarende eksempel 3B), resp.
2a)+b).
G: Suspensjon tilsvarende eksempel 3e) resp. 2a), spesifikke
overflate av det virksomme stoff 24,8 m /g uten våtmaling.
H: Suspensjon med våtmaling tilsvarende eksempel 3e), resp. '
2a)+b).
Vurdering
Blodprøve foregikk flytende fra Vena jugularis før preparat-applikasjon samt 2, 4, 6, 8, 24, 30, 48, 54, 72, 96, 120, 144
og 168 timer post applikasjon.
Prøvene ble oppbevart ved -23°C/-24°C i dypfrosset tilstand
inntil undersøkelsene. Ved høytrykksvæskekromatografisk under-søkelse ble det bestemt serumspeilet av 5-(4-fluorfenylsulfonyl-oksy)-benzimidazol-2-karbaminsyremetylester.
Måledataene (aritmetisk middel) er oppført i tabell 2. Før applikasjon var verdiene 0.
Det respektive serumspeil (aritmetisk middelverdi i ng/ml) sees
på fig. 5-9. Tilordning av figurene til preparatene A til H
er som følger:
g (Suspensjon A -kurve A
I,Suspensjon B - kurve B
Fig 6 (Suspensjon C - kurve C
(.Suspensjon F - kurve F
^ (Suspensjon D - kurve D
(.Suspensjon E - kurve É
Fig 8 (Suspensjon G, dose 3 mg - kurve G*
ISuspensjon H, dose 3 mg - kurve H*
Fig g ^Suspensjon G, dose 4,5 mg - kurve G**
(^Suspensjon H, dose 4,5 mg - kurve H**
Resultat:
Tilberedningen inneholdende det virksomme stoff med høyere spesifikk overflate viser også høyere blodspeil slik det frem-går av rekken av tilberedningene E, A, B, C og G. Den vesent-lige økning av dosespeilet ble iakttatt sammenlignet med preparatene A, C og G etter administrering av preparatet B, F og H, som i tillegg var blitt våtmalt.
Claims (6)
1. Tilberedninger, tungt vannoppløselige antelmintika, karakterisert ved at de virksomme stoffer har en stor spesifikk overflate frembragt ved utfelling og/ eller tørrmalefremgangsmåten av ekstra våtmaling.
2. Tilberedninger ifølge krav 1, karakterisert ved at de som antelmintika inneholder benzimidazol-2-karbaminater, benztiazol-2-karbaminater, benzimidazol eller benzimidazol-prodrugs med stor spesifikk overflate.
3. Tilberedninger ifølge krav 2, karakterisert ved at tilberedningene inneholder et eller flere antelmintika med stor spesifikk overflate.
4. Tilberedning ifølge krav 2, karakterisert ved at de inneholder fenbendazol, 5-(4-fluorfenylsulfonyl-oksy)-benzimidazol-2-karbaminsyre-metylester og/eller triclabendazol.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av tilberedninger ifølge krav 1, karakterisert ved at tungt, vannopp-løselig antelmintika overføres i slike med stor spesifikk overflate, idet i underkant en utfelling og/eller tørrmaling i vann eller en væske hvori de virksomme stoffer oppløser seg tungt, suspenderes og suspensjonen våtmales i tillegg og eventuelt deretter tørkes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at suspensjonsmidlet er vann, inneholder dessuten ytterligere hjelpestoffer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833347579 DE3347579A1 (de) | 1983-12-30 | 1983-12-30 | Zubereitungen schwer wasserloeslicher anthelminthika und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO845275L true NO845275L (no) | 1985-07-01 |
Family
ID=6218457
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO845275A NO845275L (no) | 1983-12-30 | 1984-12-28 | Tilberedninger av tungt vannopploeselige antelmintika og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0147767A2 (no) |
JP (1) | JPS60158101A (no) |
AU (1) | AU3724284A (no) |
DD (1) | DD233075A5 (no) |
DE (1) | DE3347579A1 (no) |
DK (1) | DK625684A (no) |
ES (1) | ES8605982A1 (no) |
FI (1) | FI845129L (no) |
GR (1) | GR82621B (no) |
HU (1) | HUT37344A (no) |
NO (1) | NO845275L (no) |
PT (1) | PT79773B (no) |
ZA (1) | ZA8410104B (no) |
ZW (1) | ZW22484A1 (no) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1282405C (en) * | 1984-05-21 | 1991-04-02 | Michael R. Violante | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
IL80768A0 (en) * | 1985-11-27 | 1987-02-27 | Syntex Inc | Amorphous benzimidazole derivatives,their preparation and anthelmintic compositions containing them |
DK569786A (da) * | 1985-11-27 | 1987-05-28 | Syntex Inc | Benzimidazolderivater |
HU205861B (en) * | 1986-12-19 | 1992-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material |
JPS6464659A (en) * | 1987-09-03 | 1989-03-10 | Kenbi Kogaku Kenkyusho Kk | Preparation of safe and effective powder formulation |
HU206621B (en) * | 1989-08-10 | 1992-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing veterinary compositions containing lyotrope liquide christalline benzimidazol derivative |
IT1284030B1 (it) * | 1996-06-18 | 1998-05-08 | Solchem Italiana Spa | Metodo per la produzione di sospensioni acquose stabili, utili nelle composizioni farmaceutiche |
SI22751A (sl) | 2008-04-03 | 2009-10-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Toltrazuril z izboljĺ animi lastnostmi za raztapljanje |
-
1983
- 1983-12-30 DE DE19833347579 patent/DE3347579A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-18 EP EP19840115675 patent/EP0147767A2/de not_active Withdrawn
- 1984-12-21 DK DK625684A patent/DK625684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-22 HU HU482984A patent/HUT37344A/hu unknown
- 1984-12-27 JP JP27419084A patent/JPS60158101A/ja active Pending
- 1984-12-27 FI FI845129A patent/FI845129L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-28 NO NO845275A patent/NO845275L/no unknown
- 1984-12-28 ES ES539210A patent/ES8605982A1/es not_active Expired
- 1984-12-28 ZA ZA8410104A patent/ZA8410104B/xx unknown
- 1984-12-28 DD DD27206084A patent/DD233075A5/de unknown
- 1984-12-28 ZW ZW22484A patent/ZW22484A1/xx unknown
- 1984-12-28 PT PT7977384A patent/PT79773B/pt unknown
- 1984-12-28 AU AU37242/84A patent/AU3724284A/en not_active Abandoned
- 1984-12-31 GR GR82621A patent/GR82621B/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT79773B (de) | 1986-11-20 |
DE3347579A1 (de) | 1985-07-11 |
EP0147767A2 (de) | 1985-07-10 |
AU3724284A (en) | 1985-07-04 |
ES539210A0 (es) | 1986-04-01 |
FI845129A0 (fi) | 1984-12-27 |
JPS60158101A (ja) | 1985-08-19 |
HUT37344A (en) | 1985-12-28 |
DK625684A (da) | 1985-07-01 |
DK625684D0 (da) | 1984-12-21 |
ES8605982A1 (es) | 1986-04-01 |
ZA8410104B (en) | 1985-08-28 |
ZW22484A1 (en) | 1985-07-24 |
PT79773A (de) | 1985-01-01 |
DD233075A5 (de) | 1986-02-19 |
GR82621B (en) | 1985-05-07 |
FI845129L (fi) | 1985-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100479521B1 (ko) | N-피페리디노-3-피라졸카르복사미드 유도체, 그것의 염 및 그것들의 용매화물의 경구 투여용 약제학적 조성물 | |
ES2240222T3 (es) | Procedimiento para producir particulas nanometricas mediante secado por pulverizacion en lecho fluidizado. | |
Cheng et al. | Time-and pH-dependent colon-specific drug delivery for orally administered diclofenac sodium and 5-aminosalicylic acid | |
EP0527637B1 (en) | Spheroids containing dittiazem and a spheronizing agent | |
BRPI0612878A2 (pt) | uso de um copolìmero (met) acrilato aniÈnico parcialmente neutralizado como um revestimento para a produção de uma forma farmacêutica que libera substáncia ativa em valores de ph reduzidos | |
JP2003518038A5 (no) | ||
DE60010089T2 (de) | Beta-carbolin arzneistoffprodukte | |
JPH09502972A (ja) | 徐放性のブデゾナイドペレット及びその製造方法 | |
NO845275L (no) | Tilberedninger av tungt vannopploeselige antelmintika og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
EP0128483A2 (de) | Neue galenische Zubereitungsformen von oralen Antidiabetika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JP5232472B2 (ja) | 向上された生体利用効率を備えるプランルカスト固体分散体組成物およびその固体分散体の製造方法 | |
Feng et al. | Rapid recovery of clofazimine-loaded nanoparticles with long-term storage stability as anti-cryptosporidium therapy | |
JP2005532289A (ja) | 持続放出性医薬製剤及びその製造方法 | |
US20030077322A1 (en) | Solid dispersion system of pranlukast with improved dissolution and method for preparing the same | |
Aggarwal et al. | Chitosan microspheres prepared by an aqueous process: release of indomethacin | |
BRPI0619934A2 (pt) | composição farmacêutica de liberação prolongada, processo para a preparação de uma composição, uso de uma composição, e, uso de uma composição | |
RU2767872C2 (ru) | Фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
JP2003512330A (ja) | シクレソニド含有水性医薬組成物 | |
DE3839825A1 (de) | Feststoffdispersionen enthaltend oxipurinol und/oder seine alkali- oder erdalkalisalze | |
Gutmann et al. | The metabolism of 2-aminofluorene in the rat | |
KR100321617B1 (ko) | 항진균제와 유기산류의 공융혼합물 및 이를 함유하는 약학적 제제 | |
JP2003116966A (ja) | 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法 | |
CA2118133C (en) | Aminoguanidine spray drying process | |
KR0172134B1 (ko) | 고형 제제 | |
JP4807687B2 (ja) | 塩基性疎水性医薬化合物の医薬組成物の製造法 |