NO841594L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater.Info
- Publication number
- NO841594L NO841594L NO841594A NO841594A NO841594L NO 841594 L NO841594 L NO 841594L NO 841594 A NO841594 A NO 841594A NO 841594 A NO841594 A NO 841594A NO 841594 L NO841594 L NO 841594L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- salt
- general formula
- defined above
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- IMHBYKMAHXWHRP-UHFFFAOYSA-N anilazine Chemical class ClC1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 IMHBYKMAHXWHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- -1 hydroxy, protected hydroxy, amino, cyano, mercapto Chemical group 0.000 claims abstract description 64
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005281 alkyl ureido group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 12
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- YNPAOSOETIZCMW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CCC1 YNPAOSOETIZCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YAHCTQVWAJPJLH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1CC1 YAHCTQVWAJPJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NQAVHYJMTQALNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C NQAVHYJMTQALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- YTWOFQCKCSDJHP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(NC(=O)NC)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C YTWOFQCKCSDJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RFIKVHSAMRFXOM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 RFIKVHSAMRFXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTQASZCLLKBGKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 WTQASZCLLKBGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- IYTOHJAHDWYTPH-ONEGZZNKSA-N (e)-n-[2-chloro-4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]but-2-enamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)/C=C/C)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C IYTOHJAHDWYTPH-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- UBBKHGWUZBYVIB-ONEGZZNKSA-N (e)-n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]but-2-enamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)/C=C/C)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C UBBKHGWUZBYVIB-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- OLSTXSCUNUJZFA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)COC)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C OLSTXSCUNUJZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSWACKUWUJLKBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(C)C)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C ZSWACKUWUJLKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBKHMSRGMRMXQD-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 KBKHMSRGMRMXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- QFLHHYRVTIOCDZ-UHFFFAOYSA-N 6-(3-amino-4-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 QFLHHYRVTIOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYUKAGCWZWOOEP-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 RYUKAGCWZWOOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229960004486 desoxycorticosterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- KJAUOJYUIXYAME-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(Cl)C(NC(C)=O)=C1 KJAUOJYUIXYAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCQDNGZRMZEOAI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FCQDNGZRMZEOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNECAPXJIBUKQG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]-2-phenylacetamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 RNECAPXJIBUKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUSKZXSMQZGXHM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]-3-phenylurea Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 WUSKZXSMQZGXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJDSYYCRXITBF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-phenylmethoxypropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)OCC1=CC=CC=C1 YLJDSYYCRXITBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQGQPWSTFJBHY-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-(4-acetamidophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazin-3-yl]sulfanyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=NN=C(SCC(O)=O)N=C1C OBQGQPWSTFJBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYRFEQPOWSSHQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 DNYRFEQPOWSSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKXDBZXBZYNNMS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-1-(2-phenylmethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound ON=C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QKXDBZXBZYNNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HFBHPHBIBAUDNE-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical class O=C1N=CC=NN1 HFBHPHBIBAUDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- ZBNZSSKXKJFSDP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 ZBNZSSKXKJFSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPXOBVQQPYSAL-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)benzonitrile Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 BYPXOBVQQPYSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILMTEKQNUWVII-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(2-phenylmethoxyphenyl)-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CILMTEKQNUWVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWYIBOXMZHOANA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(4-methylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C LWYIBOXMZHOANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOUHXSHRRURVTN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(4-phenylmethoxyphenyl)-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SOUHXSHRRURVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTLPBAVPKYQEH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(4-phenylsulfanylphenyl)-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 AUTLPBAVPKYQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJKXDDBHKXANZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(4-sulfanylphenyl)-4,5-dihydro-2H-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(S)C=C1 HCJKXDDBHKXANZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXKKHPIMZLGXON-UHFFFAOYSA-N 6-(2-amino-4-tetradecanoylphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound NC1=CC(C(=O)CCCCCCCCCCCCC)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C YXKKHPIMZLGXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQEDFGCHTICCEY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=CC=C1O PQEDFGCHTICCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDTQBRNXXDCMMY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-3-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(N)C(Br)=C1 MDTQBRNXXDCMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIJNGNYJFHCIHZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazine-3-thione Chemical compound CC1NC(=S)NN=C1C1=CC=C(N)C=C1 YIJNGNYJFHCIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBFPPHFYFSTKAT-UHFFFAOYSA-N 6-(4-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-2H-1,2,4-triazin-3-one Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(O)C=C1 KBFPPHFYFSTKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N Potassium-45 Chemical compound [45K] ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BFFADXMECRRPEN-UHFFFAOYSA-N [[2-hydroxyimino-1-(2-phenylmethoxyphenyl)propylidene]amino]thiourea Chemical compound NC(=S)NN=C(C(=NO)C)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BFFADXMECRRPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VRZVPALEJCLXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC(C)=C1 FBGJJTQNZVNEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNWJWHTQDQNPQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C(Cl)=C1 QCNWJWHTQDQNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVIRAFPGUCRUPN-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(5-methyl-3-methylsulfanyl-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC1=NC(SC)=NN=C1C1=CC=C(Cl)C(NC(C)=O)=C1 IVIRAFPGUCRUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMTYXHJGCQXHX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]adamantane-1-carboxamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 GVMTYXHJGCQXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNMPKULLTFAJGG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]butanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CCC)=CC=C1C1=NNC(=O)NC1C YNMPKULLTFAJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKKDOGTRICQTO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]formamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC=O)C=C1 NIKKDOGTRICQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGARFMQPSNHFF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 IBGARFMQPSNHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLIUORYJTYOLHP-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound CC1NC(=O)NN=C1C1=CC=C(NC(=O)C=C)C=C1 DLIUORYJTYOLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNQFHHGKSTXSFO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(5-methyl-3-sulfanylidene-4,5-dihydro-2h-1,2,4-triazin-6-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC1NC(=S)NN=C1C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 WNQFHHGKSTXSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- NLEUXPOVZGDKJI-UHFFFAOYSA-N nickel(2+);dicyanide Chemical compound [Ni+2].N#[C-].N#[C-] NLEUXPOVZGDKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000010454 slate Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Color Electrophotography (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for frem-
stilling av hittil ukjente triazinderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav. Mer spesielt angår den fremstilling av hittil ukjente 6-substituerte 1,2,4-triaziner og farmasøytisk godtagbare salter derav, som har antihypertensiv virkning,
inhiberende virkning på blodplateaggregering samt antiulcervirk-
ning, og som kan anvendes til behandling av hypertensjon, trom-
bose og ulcer hos mennesker og dyr.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er således å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente 6-substituerte 1,2,4-triaziner og farmasøytisk godtagbare salter derav, som er nyttige som antihypertensivmiddel, antitrombotisk middel og antiulcer-legemiddel, og som kan anvendes til behand-
ling av hypertensjon, trombose og ulcer hos mennesker og dyr.
Med hensyn til den kjente teknikk på dette område beskriver
f.eks. europeisk patentpublikasjon nr. 0052442 følgende 1,2,4-triazin-3(2H)-on-forbindelser
(hvor R betyr nitro, cyano, amino, metylureido, acetamido, karboksy, lavere alkyl, karbamoyl eventuelt substituert med lavere alkyl, tiokarbamoyl eller morfolinokarbonyl).
Det har nu vist seg, at visse 6-substituerte 1,2,4-triazinforbindelser, som ikke er beskrevet i litteraturen,
har sterk antihypertensiv virkning, inhiberende virkning på blodplateaggregering samt antiulcervirkning.
De nye forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter slike som har den generelle formel I hvor r"* betyr hydrogen eller halogen;
R 2 betyr hydroksy, beskyttet hydroksy, amino, cyano, merkapto, lavere alkyltio, aryltio, sulfamoyl, lavere alkylsulfonylamino, lavere alkylureido, arylureido, lavere alkyltioureido, aryltioureido, lavere alkenoylamino.. Lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkoksy(tio-karbonyl)tio eller cyklisk eller acyklisk alkanoylamino, hvor den cykliske og acykliske alkanoylaminogruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl; og
X betyr 0 eller S;
og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Egnede illustrasjoner og eksempler på ovenstående definisjoner er forklart nedenfor.
Uttrykket "lavere" skal betegne en gruppe med 1-6 karbon-atomer, med mindre annet er angitt.
"Halogen" kan omfatte klor, brom, jod og fluor.
"Beskyttet hydroksy" kan hensiktsmessig omfatte vanlige beskyttelsesgrupper såsom substituert eller usubstituert aralkyl (f.eks. benzyl, trityl, 4-nitrobenzyl, etc), substituert eller usubstituert lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, kloracetyl, etc), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbo-nyl, etoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, etc), substituert eller usubstituert aralkyloksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbo-nyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, etc) og lignende.
"Lavere alkyltio" kan hensiktsmessig omfatte metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio og lignende.
"Aryltio" kan hensiktsmessig omfatte fenyltio, tolyltio, xylyltio, naftyltio og lignende.
"Lavere alkylsulfonylamino" kan hensiktsmessig omfatte mesylamino, etansulfonylamino, propansulfonylamino, propan-2-sulfonylamino, butansulfonylamino, pentansulfonylamino, heksan-sulfonylamino og lignende.
"Lavere alkylureido" kan hensiktsmessig omfatte 1-metylureido, 3-metylureido, 3-etylureido, 3-propylureido, 3-isopropylureido, 3-pentylureido, 3-heksylureido og lignende.
"Arylureido" kan hensiktsmessig omfatte 1-fenylureido, 3-fenylureido, 3-tolylureido, 3-xylylureido, 3-naftylureido og lignende.
"Lavere alkyltioureido" kan omfatte 1-metyltioureido, 3-metyltioureido, 3-etyltioureido, 3-isopropyltioureido, 3-butyl-tioureido, 3-pentyltioureido, 3-heksyltioureido og lignende.
"Aryltioureido" kan hensiktsmessig omfatte 1-fenyltioureido, 3-fenyltioureido, 3-tolyltioureido, 3-xylyltioureido, 3-naftyl-tioureido og lignende.
"Lavere alkenoylamino" kan hensiktsmessig omfatte akryloyl-amino, metakryloylamino, krotonoylamino, isokrotonoylamino, 4-pentenoylamino, 5-heksenoylamino og lignende.
"Lavere alkoksykarbonylamino" kan hensiktsmessig omfatte metoksykarbonylamino, i sopropoksykarbonylamino, butoksykarbony1-amino, pentyloksykarbonylamino, heksyloksykarbonylamino og lignende.
"Lavere alkoksy(tiokarbonyl)tio" kan hensiktsmessig omfatte metoksy(tiokarbonyl)tio, etoksy(tiokarbonyl)tio, isopropoksy-(tiokarbonyl)tio, butoksy(tiokarbonyl)tio, pentyloksy(tiokarbonyl)-tio, heksyloksy(tiokarbonyl)tio og lignende.
"Acyklisk alkanoylamino" kan hensiktsmessig omfatte lineær eller forgrenet alkanoylamino såsom formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, pivaloylamino, 2,3-dimetylpentanoylamino, dekanoylamino, unde-kanoylamino, tetradekanoylamino og lignende.
"Cyklisk alkanoylamino" kan hensiktsmessig omfatte cyklo-propankarbonylamino, cyklobutankarbonylamino, cykloheksankarbonyl-amino, norbornankarbonylamino, adamantankarbanoylamino og lignende.
Den ovenfor anførte "cykliske og acykliske alkanoylamino"-gruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl.
"Lavere alkoksy" kan hensiktsmessig omfatte metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy og lignende.
"Aryl" kan hensiktsmessig omfatte fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl, naftyl og lignende.
"Hydroksyaryl" kan hensiktsmessig omfatte 2-, 3- eller 4-hydroksyfenyl, 2-hydroksy-4-metylfenyl, 2,6-dimetyl-4-hydroksy-fenyl, 3-hydroksynaftyl og lignende.
"Beskyttet hydroksyaryl" er hydroksyaryl substituert med en beskyttelsesgruppe som nevnt ovenfor ved hydroksygruppen.
"Beskyttet hydroksyaryl" kan hensiktsmessig omfatte benzyloksyfenyl, trityloksyfenyl, acetoksyfenyl, 4-benzyloksy-2-metylfenyl og lignende.
Hva angår forbindelsene med den generelle formel I, er det klart at forbindelsene med den generelle formel I omfatter alle de optiske og/eller geometriske isomerer som er mulige på grunn av asymmetriske karbonatom(er) og/eller dobbeltbinding(er) i molekylene.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med den generelle formel I er vanligvis ikke-toksiske salter og kan omfatte et syreaddisjonssalt såsom et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. klorid, bromid, sulfat, fosfat, etc), et organisk syreaddisjonssalt (f.eks. oksalat, maleat, laktat, tartrat, fumarat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc.) eller et salt med en aminosyre (f.eks. argininsalt, asparagin-syresalt, glutaminsyresalt, etc), et salt med en base såsom et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc.) og lignende.
De nye forbindelsene med den generelle formel I kan ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved nedenstående fremgangsmåter .
Fremgangsmåtevariant a
Fremgangsmåtevariant b
Fremgangsmåtevariant c Fremgangsmåtevariant d Fremgangsmåtevariant e Fremgangsmåtevariant f
Fremgangsmåtevariant g
Fremgangsmåtevariant h Fremgangsmåtevariant i Fremgangsmåtevariant j
hvor R 1 , R 2 og X hver er som definert ovenfor;
Ra<1>betegner halogen,
Ra<2>betegner lavere alkylsulfonyl, lavere alkenoyl, lavere alkoksykarbonyl eller cyklisk eller acyklisk alkanoyl, hvor den cykliske og acykliske alkanoylgruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl,
hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl,
Rk<2>betegner lavere alkylureido, arylureido, lavere alkyltioureido eller aryltioureido,
Rc 2betegner hydroksy, cyano, merkapto, lavere alkyltio,
aryltio eller lavere alkoksy(tiokarbonyl)tio,
Rd<2>betegner beskyttet hydroksy eller cyklisk eller acyklisk alkanoylamino, hvor den cykliske og acykliske alkanoylaminogruppe kan ha en substituent balgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl,
Rg 2betegner hydroksy, amino eller cyklisk eller acyklisk
alkanaylamino, som er substituert med hydroksyaryl, 2 betegner lavere alkoksy(tiokarbonyl)tio,
2
Rg betegner lavere alkyltio,
R^ 2betegner halogensulfonyl,
R2^ betegner hydroksy, beskyttet hydroksy, amino, cyano,
merkapto, lavere alkyltio, aryltio, sulfamoyl, lavere alkylsulfonylamino, lavere alkylureido, arylureido, lavere alkyltioureido, aryltioureido, lavere alkenoylamino eller cyklisk og acyklisk alkanoylamino, hvor den cykliske og acykliske alkanoylaminogruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl; og
Y betegner en avspaltbar gruppe.
"Halogensulfonyl" kan hensiktsmessig omfatte klorsulfonyl, bromsulfonyl, fluorsulfonyl og jodsulfonyl.
"En avspaltbar gruppe" kan hensiktsmessig omfatte lavere alkyltio såsom metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio, etc, karboksy-lavere alkyltio såsom karboksymetyltio, 2-karboksyetyltio, 3-karboksypropyltio, 2-karboksypropyltio, 4-karboksybutyltio, 5-karboksypentyltio, 6-karboksyheksyltio, etc, hydroksy og lignende.
De andre definisjoner av symbolene er som beskrevet ovenfor.
Foretrukne reaksjonsbetingelser for ovenstående fremgangsmåter er forklart nedenfor, men oppfinnelsen omfatter slike endringer i betingelsene som kan foretas av fagfolk innenfor dette område.
Fremgangsmåtevariant a
Forbindelsen med den generelle formel Ib og salter derav kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ia eller saltet derav acyleres med et tilsvarende acyleringsmiddel med den generelle formel R 2 -Z (hvor R 2 er som definert
clcl
ovenfor, og Z betyr hydroksy eller en syrerest).
Det i denne fremgangsmåte anvendte acyleringsmiddel kan omfatte en karboksylsyre, sulfonsyre eller et reaktivt derivat derav.
"En syrerest" er hensiktsmessig et reaktivt derivat av en
karboksylsyre eller sulfonsyre.
"Et reaktivt derivat av karboksylsyre eller sulfonsyre" kan hensiktsmessig omfatte et syrehalogenid såsom et syreklorid, et syrebromid, etc., et syreanhydrid såsom et blandet syreanhydrid med en syre (f.eks. fosforsyre, dialkylfosforsyre, svovel-syrling, svovelsyre, alkylkarbonat, alifatisk karboksylsyre, aromatisk karboksylsyre, etc), et aktivert syreamid med en heterocyklisk forbindelse (f.eks. imidazol, triazol, etc), en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, 2,4-dinitrofenylester, etc.) og lignende.
Acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel under avkjøling eller oppvarming på vanlig måte.
Egnede baser kan omfatte en amin (f.eks. trietylamin, pyridin, M,N-dimetylanilin, etc), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, etc), et salt av en organisk syre (f.eks. natriumacetat, etc.) og lignende. Hvis basen er flytende, kan den anvendes som opp-løsningsmiddel .
Egnede oppløsningsmidler kan omfatte acetonitril, kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel eller en eventuell blanding derav som ikke påvirker reaksjonen i ugunstig retning.
Når acyleringsmidlet anvendes i form av den frie syre eller saltet derav i denne reaksjon, utføres reaksjonen videre fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondenseringsmiddel såsom en karbodiimidforbindelse, en keteniminforbindelse, en fosfor-forbindelse og lignende.
Fremgangsmåtevariant b
Forbindelsen med den generelle formel Ic og saltet derav
kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ia eller saltet derav omsettes med et isocyanat eller isotiocyanat, som er substituert med alkyl eller aryl. Reaksjonen kan utføres på vanlig måte og kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base som anført under fremgangsmåtevariant a under oppvarming. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som anført under fremgangsmåtevariant a, men denne reaksjon kan utføres i en flytende base som oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåtevariant c
Forbindelsen med den generelle formel Id og saltet derav,
kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ia eller saltet derav omsettes med en organisk eller uorganisk salpetersyrling eller et salt derav (f.eks. amylnitritt, isoamylnitritt, natriumnitritt, etc.) for å danne et diazoniumsalt etterfulgt av en substitusjonsreaksjon av diazoniumsaltet.
Fremstillingen av diazoniumsaltet fra et primært amin kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved at forbindelsen med den generelle formel Ia eller saltet derav omsettes med salpetersyrling eller saltet derav i nærvær av en mineralsyre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc.) under avkjøling eller ved omgivelsestemperatur.
Egnede oppløsningsmidler omfatter vann, eddiksyre, kloroform og lignende. Den ovenfor utvundne diazoniumforbindelse kan eventuelt isoleres og renses, men den kan anvendes i det annet trinn uten isolering.
Substitusjonsreaksjonen av diazoniumsaltet kan utføres på vanlig måte.
For å ° fremstille cyanogruppen for Rc 2 omsettes diazoniumsalt-forbindelse f.eks. med en cyanidforbindelse (f.eks. koppercyanid, nikkelcyanid, etc). For å fremstille merkapto, lavere alkyltio, aryltio eller lavere alkoksy(tiokarbonyl)tio for RQ 2 omsettes diazoniumsaltforbindelsen videre med en tilsvarende tiolforbin-delse i nærvær av en syre eller en base. Substitusjonsreaksjonen kan eventuelt utføres etter nøytralisering ved tilsetning av en base såsom et alkalimetallkarbonat eller et alkalimetallhydrogen karbonat som anført under fremgangsmåtevariant a. Reaksjons-temperaturen er ikke kritisk, men vanligvis utføres reaksjonen under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming. Oppløsningsmidlet er det smame som anført under det innledende trinn.
Fremgangsmåtevariant d
Forbindelsen med den generelle formel le og saltet derav kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel II eller saltet derav behandles med en base, og at reaksjons-produktet deretter reduseres.
En egnet base for anvendelse i første trinn kan omfatte et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. kalsiumhydroksyd, etc), et alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, etc), et salt av en organisk syre (f,eks. natriumacetat, etc.) og lignende.
Behandlingen av forbindelsen med den generelle formel II eller saltet derav med en base, kan fortrinnsvis utføres i et polart oppløsningsmiddel såsom en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), vann, en eter (f.eks. dimetyleter, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etc), et aromatisk opp-løsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen, etc).
Det i det innledende trinn utvundne reaksjonsprodukt er forbindelsen med den generelle formel IV eller saltet derav.
(hvor R 1 og R2^ hver er som ovenfor definert, og M er et alkali-metall- eller jordalkalimetallion).
Forbindelsen med den generelle formel IV og saltet derav kan eventuelt isoleres og renses, men kan også anvendes i annet trinn uten isolering og rensing.
Reduksjonen av forbindelsen med den generelle formel IV kan utføres på vanlig måte, f.eks. ved å anvende er reduksjonsmiddel såsom litiumborhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natrium-cyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, etc.; ved kjemisk reduksjon under anvendelse av et metall (f.eks. zink, jern, kopper, etc.) og en syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc.) eller et metall (f.eks. natrium, litium, sink, etc.) og en base (f. eks. ammoniakk, natriumhydroksyd, etc); eller ved katalytisk reduksjon. Den katalytiske reduksjon utføres vanligvis i nærvær av en vanlig katalysator såsom Raney-nikkel, palladium, platina, rodium, kopper, etc, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur under atmosfærisk trykk og i et vanlig oppløsningsmiddel. Reduksjonen under anvendelse av et reduksjonsmiddel utføres vanligvis i et vanlig oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel såsom vann, en alkohol og lignende.
Reaksjonen kan utføres under avkjøling eller ved lett for-høyet temperatur.
Fremgangsmåtevariant e
Forbindelsen med den generelle formel I og saltet derav
kan fremstilles ved å redusere forbindelsen med den generelle formel If eller saltet derav. Reduksjonen kan utføres på lignende måte som det annet trinn av fremgangsmåtevariant d.
Fremgangsmåtevariant f
Forbindelsen med den generelle formel Ih og saltet derav
kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel lg eller saltet derav omsettes med et halogeneringsmiddel. Et egnet halogeneringsmiddel kan omfatte klor, brom, jod, N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid og lignende. Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel som anført under fremgangsmåtevariant a under avkjøling eller oppvarming.
Fremgangsmåtevariant g
Forbindelsen med den generelle formel Ij og saltet derav
kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel li
eller slatet derav utsettes for en elimineringsreaksjon av beskyttelsesgruppen. Elimineringsreaksjonen av beskyttelsesgruppen kan utføres ved solvolyse (f.eks. hydrolyse, aminolyse, alkoholyse, etc), hydrogenolyse eller lignende alt etter arten av beskyttelsesgruppen.
Hvis beskyttelsegruppen er en acylgruppe såsom lavere alkanoyl, er solvolyse i nærvær av en base eller en syre en av de vanlige og foretrukne metoder blant de ovennevnte metoder. Mer foretrukket er aminolyse under anvendelse av hydrazin eller ammoniakk.
Hvis beskyttelsesgruppen er ar-lavere alkyl, er hydrolyse i nærvær av en syre eller reduksjon, en av de foretrukne metoder. Reudksjonen kan utføres på lignende måte som under fremgangsmåtevariant d, mer foretrukket ved katalytisk reduksjon. En egnet syre for anvendelse i hydrolysen kan omfatte hydrogen-halogenid (f.eks. hydrogenjodid, hydrogenbromid, etc), bortri-halogenid (f.eks. bortribromid, bortriklorid, etc) og lignende.
Reaksjonen kan utføres under temperatirbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming i et vanlig oppløsningsmiddel,
som ikke påvirker reaksjonen ugunstig, såsom vann, alkohol,
diklormetan, kloroform og lignende.
Fremgangsmåtevariant h
Forbindelsen med den generelle formel Iw og saltet derav kan fremstilles ved solvolyse av forbindelsen med den generelle formel Ik eller saltet derav. Solvolysen kan utføres på lignende måte som under fremgangsmåtevariant g.
Fremgangsmåtevariant i
Forbindelsen med den generelle formel Im og saltet derav kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Iw eller saltet derav omsettes med et alkyleringsmiddel.
Et egnet alkyleringsmiddel kan omfatte et lavere alkyl-halogenid såsom lavere alkylklorid (f.eks. propylklorid, butyl-klorid, etc), lavere alkylbromid (f.eks. metylbromid, etyl-bromid, propylbromid, etc), lavere alkyljodid (f.eks. metyljodid, etyljodid, propyljodid, etc), lavere alkylsulfat (f.eks. dimetylsulfat, dietylsulfat, etc), lavere alkansulfonat (f.eks. metylmesylat, etylmesylat, etc), lavere alkantosylat (f.eks. metyltosylat, etyltosylat, etc.) og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom
en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc.) ved romtemperatur eller under oppvarming og fortrinnsvis i nærvær av en base såsom alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), alkalimetallalkoksyd (f.eks. natrium-metoksyd, kaliummetoksyd, etc), alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, etc.) og lignende.
Fremgangsmåtevariant j
Forbindelsen med den generelle formel In og saltet derav
kan fremstilles ved at forbindelsen med den generelle formel III eller saltet derav omsettes med ammoniakk.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, alkohol (f.eks. metanol, etanol, isopropylalkohol, etc.)
og lignende. Reaksjonen utføres ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming.
Utgangsforbindelsene i de ovenfor angitte fremgangsmåtevarianter inneholder hittil ukjente og kjente forbindelser, og de hittil ukjente forbindelser kan fremstilles ved de i eksemp-lene viste fremgangsmåter eller ved kjemisk ekvivalente fremgangsmåter .
Som eksempel på salter av utgangsforbindelsene kan nevnes
de samme som de som er anført for forbindelsene med den generelle formel I.
Tittelforbindelsene med den generelle formel I, som er utvunnet ved de ovenfor anførte fremgangsmåtevarianter a-j, kan isoleres og renses på vanlig måte, f.eks. ved ekstraksjon, ut-felling, fraksjonert kromatografi, fraksjonert krystallisasjon, omkrystallisasjon og lignende.
Den således fremstilte forbindelse med den generelle formel
I kan. hvis det ønskes, omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt ved en konvensjonell fremgangsmåte.
Hvis forbindelsen med den generelle formel I er en blanding av optiske isomerer, kan optisk spalting eventuelt utføres ved en vanlig fremgangsmåte.
Nedenstående antihypertensive testdata, data for inhiberende virkning på blodplateaggregering og antiulcertestdata viser at forbindelsene med den generelle formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, har antihypertensiv virkning, inhiberende virkning på blodplateaggregering og antiulcervirkning, og er nyttige som antihypertensive midler til behandling av hypertensjon og som antitrombotiske midler til behandling av trombose og også som antiulcer-legemidler til behandling av ulcer hos mennesker og dyr.
Testmetode A
Fem uker gamle Wistar-hanrotter fikk fjernet den ene nyre under bedøvelse. Deoksykortikosteronacetat (DOCA) (30 mg/kg), som var suspendert i jordnøttolje, ble injisert subkutant to ganger i uken, og drikkevannet ble erstattet med en 1 % saltopp-løsning. Dyr med et gjennomsnittlig blodtrykk på 150-200 mm Hg ble anvendt til forsøket mellom 5 og 7 uker efter inngrepet.
Testforbindelsene ble administrert oralt.
Blodtrykket ble målt ved femoralarterien ved hjelp av en trykktransducer og opptegnet som elektrisk integrerte verdier av det gjennomsnittlige arterietrykk.
Testforbindelse
Eksempel 1-3)
Eksempel 6 Eksempel 24-4) og eksempel 25-3) Eksempel 24-10) og eksempel 25-9)
Testresultater A
Gjennomsnittstall for den maksimale nedgang i blodtrykket (mm Hg) er vist i nedenstående tabell.
Testmetode B
Blodplaterikt plasma (PRP), som inneholdt 6,5-7,5 x 10g blodplater/ml, ble fremstilt fra kaninblod. Til 200 yl PRP ble satt suksessivt 5 ul kalsiumklorid (1 millimol) og 50 yl Tris-acetatoppløsning (5 millimol, pH-verdi 7,4) inneholdende 120 millimol natriumklorid og testforbindelse, og oppløsningen ble omrørt i 2 minutter ved 37°C. Til oppløsningen ble satt 5 yl adenosindifosfat (ADP) (2,5 yM) eller kollagen (2,5 yg/ml) som aggregasjonsfremkallende middel. Aggregeringen ble målt under anvendelse av et aggregometer (NKK HEMA TRACER 1). ID5Q-verdien er vist i tabell 2.
Testmetode C
Fem uker gamle Sprague-Dawley hanrotter med en vekt på ca. 200 g ble anvendt pr. gruppe til testen for etanolulcer etter faste i 24 timer.
Testforbindelsen ble suspendert i en 0,1% vandig metyl-celluloseoppløsning, og suspensjonen (5 ml/kg) ble gitt oralt til hver rotte.
Kontrollgruppen ble gitt en bærer, dvs. en 0,1% vandig metylcelluloseoppløsning (5 ml/kg) på samme måte. 5 ml/kg absolutt etanol ble administrert oralt 30 minutter etter dosering med testforbindelsen, og 1 time senere ble rot-tene avlivet, og deres maver ble fjernet. Området med ulcer i hver rotte ble målt. Det gjennomsnittlige areal (mm ) hos den behandlede gruppe ble sammenlignet med arealet hos kontrollgruppen .
Testforbindelse
Eksempel 23-3)
Som det fremgår av ovenstående testresultater, er tittelforbindelsene med den generelle formel I ifølge foreliggende oppfinnelse nyttig som antihypertensiv medisin, antitrombotisk medisin og antiulcermedisin.
Den virksomme bestanddel kan vanligvis administreres i en dose på 0,01-500 mg/kg 1-4 ganger daglig i preparater såsom
tabletter, granuler, pulvere, kapsler, siruper, injeksjoner, suppositorier og lignende. Den ovenfor anførte dose kan imidler-tid økes eller minskes alt etter pasientens alder, vekt eller tilstand eller administrasjonsmetoden.
Det farmasøytiske preparat kan fremstilles på vanlig måte. Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
1) En blanding av 1,87 g 4<1->acetamido-2-hydroksyimino-propiofenon, 1 g tiosemikarbazid, 15 ml metanol, 3 ml vann og 0,1 ml eddiksyre ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 39 timer og ble deretter avkjølt. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, hvilket ga 1,7 g 4<1>acetamido-2-hydroksyiminopropiofenontiosemikarbazon.
(NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,08 (3H, s), 2,17
(3H, s), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (2H, d, J=8Hz), 8,13 (1H, bred s), 8,63 (2H, bred s), 9,10+10,23 (2 bred s, 1H), 11,69 ♦ 12,26 (2 s, 1H). 2) En blanding av 34,74 g av den ovenfor under 1) utvundne forbindelse, 35,88 g kaliumkarbonat og 300 ml vann ble tilbake-løpsbehandlet under omrøring i 3 timer. Etter avkjøling til-sattes 20,6 g natriumkloracetat, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med kloroform, surgjort med saltsyre og sto under avkjøling natten over. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, hvilket ga 16,7 g 6-(4-acetamidofenyl)-3-karboksymetyltio-5-metyl-1,2,4-triazin.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 2,10 (3H, s), ca.
2,5 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,58 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 10,35 (1H, s). 3) En blanding av 10,61 g av den ovenfor under. 2) utvundne forbindelse, 46 ml 10%-ig vadig kaliumhydroksyd og 45 ml metanol ble oppvarmet under omrøring ved 60°C i 2 timer. 1,64 g natriumborhydrid ble satt, i små porsjoner under avkjøling og omrøring, til oppløsningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time og behandlet med 10%-ig HC1 for å nedbryte det overskytende natriumborhydrid, etterfulgt av inndamping.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 6,12 g 6-(4-acetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 272-273°C (omkrystallisert fra 60%-ig etanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,22 (3H, d,
J=7Hz), 2,08 (3H, s), 4,64 (1H, m), 7,43 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,96 (1H, d, J=2Hz), 10,10 (1H, s).
Analyse:
4) En blanding av 3,35 g av den ovenfor under 3) utvundne forbindelse og 33 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet under omrøring ved 120°C i 2 timer og sto ved romtemperatur natten over. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra metanol. Det første og annet utbytte ble kombinert og omkrystallisert fra 60%-ig vandig etanol, hvilket ga 1,61 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 248-249,5°C.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) =1,16 (3H, d,
J=7Hz), 4,52 (1H, d, q, J=3,5, 7Hz), 5,41 (2H, s), 6,58 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, bred s), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 9,67 (1H, d, J=2Hz).
Analyse:
EKSEMPEL 2
1) 70,75 g 3<1>acetamido-4'klor-2-hydroksyiminopropiofenon ble omsatt med 28,4 g tiosemikarbazid på samme måte som i eksempel 1-1), hvilket ga 84,36 g 3'acetamido-4<1->klor-2-hydroksy-iminopropiofenontiosemikarbazon. NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg)': 6 (ppm) = 2,13 (3H, s), 2,17
(3H, s), 7,03 (1H, d, d, J=2 og 8Hz), 7,63 (TH, d, J=8Hz), 7,65 (1H, d, J=2Hz), 7,95-8,26 (1H, m), 8,43-8,90 (2H, m), 9,53 (1H, m), 11,74 (1H, s). 2) En blanding av 84,36 g av den ovenfor under 1) utvundne forbindelse, 84,36 g natriumkarbonat, 500 ml vann og 250 ml metanol ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 2 timer. Etter tilsetning av 1000 ml vann ble 82,2 g metyljodid tilsatt dråpevis under omrøring og ved romtemperatur, etterfulgt av om-røring i ytterligere 30 minutter. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 64,13 g 6-(3-acetamido-4-klorfenyl)-5-metyl-3-metyltio-1 ,2,4-triazin.
NMR-Spektrum (CDCLj): 6 (ppm)=2,27 (3H, s), 2,61 (3H, s), 2,70 (3H, s), 7,26-7,64 (2H, m), 7,68-7,94 (1H, m), 8,56-8,67 (1H, m). 3) 56,6 g av den ovenfor under 2) utvundne forbindelse ble opparbeidet på samme måte som i eksmepel 1-3), hvilket ga 38,68 g 6-(3-acetamido-4-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 251-253°C (omkrystallisert fra vandig etanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,21 (3H, d,
J=7Hz), 2,11 (3H, s), 4,58 (1H, d, q, J=3,7Hz), 7,47 (3H, s), 8,06-8,19 (1H, m), 9,45-9,56 (1H, m), 10,03-10,18 (1H, m).
EKSEMPEL 3
1) En blanding av 25,8 g 2<1>hydroksypropiofenon, 21,8 g benzylklorid, 2,6 g natriumjodid, 23,8 g kaliumkarbonat og 260 ml tørt dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 80°C i 23 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med eter, og ekstrakten ble vasket med vann, 1N vandig natriumhydroksyd, vann, 10%-ig saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, tørket og inndampet til tørrhet, hvilket ga 37,9 g 2<1>benzyloksypropiofenon som en olje.
K maks
IR-Spektrum (rent): v , = 1670 cm ^.
NMR-Spektrum (CCI4): 6 (ppm) = 1,06 (3H, t, J=7Hz), 2,88 (q, 2H, J=7Hz), 5,08 (2H, s), 6,95 (2H, m), 7,30 (1H, m, og 5H, s), 7,60 (1H, dd, J=8Hz og 2Hz). 2) HCl-gass ble under avkjøling boblet inn i en oppløsning av 37,8 g av den ovenfor under 1) utvundne forbindelse i 120 ml tørr dietyleter, og 22,2 g isoamylnitritt ble tilsatt dråpevis 1 løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, inndampet under redusert trykk og oppløst i en blanding av dietyleter og heksan. Oppløsningen ble ekstrahert med 1N vandig natriumhydroksyd, og ekstrakten ble surgjort med 10%-ig saltsyre, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra heksan, hvilket ga 33,1 g 2'benzyloksy-2-hydroksyiminopropiofenon, smp. 78-80°C (omkrystallisert fra isopropyleter/heksan).
IR-Spektrum (Nujol): v,aaks= 3230, 1690, 1600 cm"<1>.
NMR-Spektrum (CDCIg): 6 (ppm) = 1,94 (3H, s), 4,89 (2H, s), 6,9 (3H, m), 7,23 (5H, s), 7,35 (1H, m), 8,55 (1H, bred s). 3) En blanding av 32,3 g av den ovenfor under 2) utvundne forbindelse, 12,0 g tiosemikarbazid, 130 ml metanol og 1 ml konsentrert saltsyre ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 4,5 timer. Etter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, hvilket ga 36,37 g 2'benzyloksy-2-hydroksyiminopropiofenontiosemikarbazon, smp. 212-213°C (dekomp.). 4) 1 0,0 g av den ovenfor under 3) utvundne forbindelse ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 2-2), hvilket ga 4,35 g 6-(2-benzyloksyfenyl)-5-metyl-3-metyltio-1 ,2,4^triazin.
IR-Spektrum (rent): v mak, s= 3070, 3030, 2970, 2920, 2860, 1600, 1580,
1495 cm"<1>.
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 2,36 (3H, s), 2,70 (3H, s), 5,07 (2H, s), 7,0-7,6 (9H, m). 5) 4,3 g av den ovenfor under 4) utvundne forbindelse ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 1-3), hvilket ga 4,07 g 6-(2-benzyloksyfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 200-203°C (omkrystallisert fra DMF/etanol).
IR-Spektrum: v tnak, s= 3220, 3080, 1695 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm)=1,07 (3H, d,
J=7Hz), 4,55 (1H, m), 5,20 (2H, s), 7,0-7,7 (10H, m), 9,92 (1H, s).
6) 3,1 g av den ovenfor under 5) utvundne forbindelse ble oppløst i 50 ml eddiksyre, og det ble tilsatt 3,1 g palladium- på-kull. Blandingen ble omrørt under hydrogengass ved 2,5 at-mosfærers trykk ved romtemperatur i 8,5 timer og deretter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 1,37 g 6-(2-hydroksyfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 257-261°C (omkrystallisert fra DMF/etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v mak = 3210, 3090, 1700 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,25 (3H, d,
J=7,5Hz), 4,75 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,2-7,6 (3H, m), 10,13 (1H, bred s), 11,53 (1H, s).
EKSEMPEL 4
Under isavkjøling ble 1,76 g smørsyreanhydrid satt gradvis til en oppløsning av 2,07 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on i 90 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og inndampet under redusert trykk. Til residuet ble satt fortynnet saltsyre, og de resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra 50%-ig vandig etanol, hvilket ga 2,15 g 6-(4-butyrylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 232-234°C.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,92 (3H, t,
J=7Hz), 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,64 (2H, sekstetU=7Hz), 2,34 (2H, t, J=7Hz), 4,64 (1H, d, q, J=3,5 og 7Hz), 7,40 (1H, bred s), 7,68 (4H, s) , 9,8-10,1 (2H, m).
EKSEMPEL 5
Under isavkjøling og omrøring ble en oppløsning av 2,83 g tetradekanoylklorid i 25 ml dimetylformamid satt dråpevis til en oppløsning av 2,34 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro- 1,2,4-triazin-3(2H)-on og 1,53 g N,N-dimetylanilin i 23 ml dimetylformamid i løpet av 10 minutter. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1,5 time. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk, og 10%-ig saltsyre ble satt til residuet. Det resulterende krtsallinske pulver ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 3,82 g 6-(4-tetradekanoyl-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 206-209°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v = 3300, 3200, 3100, 1725, 1660 cm"<1>.
na k s
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm)=0,84 (3H, t,
J=5Hz), 1,0-2,0 (25H, m), 2,31 (2H, t, J=6Hz), 4,59 (1H, d, q, J=3Hz og 7Hz), 7,35 (1H, s), 7,61 (4H, s), 9,89 (2H, s).
EKSEMPEL 6
En blanding av 1,5 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 0,48 ml metylisocyanat og 40 ml pyridin ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer, og det ble tilsatt 5 ml etanol. Oppløsningsmidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Til det oljeaktige residuum ble satt 10%-ig HC1, og de således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med avnn, tørket og omkrystallisert fra vandig dimetylf ormamid, hvilket ga 1,43 g 6-^.4-( 3-metylureido ) f enyl] - 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 145-150°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d,
J=6,4Hz), 2,69 (3H, d, J=4,4Hz), 4,63 (1H, d, q, J=3 og 6,4Hz), 6,10 (1H, q, J=4,4Hz), 7,35 (1H, bred s), 7,45 (2H, d, J=9,6Hz), 7,66 (2H, d, J=9,6Hz), 8,69 (1H, s), 9,90 (1H, bred s).
EKSEMPEL 7
1,5 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble omsatt med 0,88 ml fenylisocyanat på samme måte som i eksempel 6, hvilket ga 1,26 g 6-[4-(3-fenylureido)fenyl] - 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. >140°C (dekomp, omkrystallisert fra vandig dimetylformamid).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,22 (3H, d,
J=7Hz), 4,64 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,8-7,9 (10H, m), 8,70 (1H, s), 8,84 (1H, s), 9,92 (1H, bred s).
EKSEMPEL 8
En oppløsning av 3 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 1,8 ml fenylisocyanat i 30 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter inndampet under redusert trykk. Til residuet ble satt vann, og de således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 5,32 g 6-[^4-(3-f enyltio-ureido) f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v mak, s= 3200, 3080, 1700, 1680 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,22 (3H, d,
J<=>6,4Hz), 4,66 (1H, m), 7,0-8,0 (10H, m), 9,87 (3H, bred m).
EKSEMPEL 9
En oppløsning av 2 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 0,788 metylisotiocyanat i 20 ml dimetylformamid ble oppvarmet under omrøring ved 110°C i 4 timer, etterfulgt av etterbehandling på samme måte som i eksempel 8, hvilket ga 2,7 g 6-jji-( 3-metyltioureido) f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3215, 3060, 1680, 1670 cm"<1>.
maks
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d,
J=6,6Hz), 2,53 (3H, d, J=2Hz), 4,63 (1H, d, q, J=2 og 6,6Hz), 7,1-8,1 (6H, m), 9,68 (1H, bred s), 9,91 (1H, bred s).
EKSEMPEL 10
Under isavkjøling og omrøring ble 1,4 ml eddiksyreanhydrid satt dråpevis til 0,7 ml maursyre, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 15 minutter. Denne oppløsning ble satt til en oppløsning av 2,28 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on i 6 ml maursyre under isavkjøling og omrøring, etterfulgt av ytterligere omrøring under isavkjøling i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det faste stoff ble omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd, hvilket ga 1,36 g 6-(4-formylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 258-263°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,24 (3H, d,
J=6,6Hz), 4,64 (1H, d, q, J=3 og 6,6Hz), 7,39 (1H, bred s), 7,62 (4H, s), 8,29 (bred s) 8,81 (d, J=10,2Hz) (1H), 9,92 (1H, bred s), 10,15 (d, J=10,2Hz) 10,23 (bred s) (1H).
EKSEMPEL 11
En oppløsning av 0,5 g 6-(4-acetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 0,41 g N-klorsuccinimid i 7 ml dimetylformamid ble omrørt ved 40°C i 3 timer og deretter helt i vann. De således dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,331 g 6-(4-acetamido-3-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 250-252°C (omkrystallisert fra metanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d,
J=6,2Hz), 2,13 (3H, s), 4,65 (1H, m), 7,47 (1H, bred s), 7,60 (1H, d, d, J=2 og 8Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 7,86 (1H, d, j=8Hz), 9,49 (1H, bred s), 10,04 (1H, bred s).
EKSEMPEL 12
En blanding av 0,2 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 0,135 g N-klorsuccinimid og 3 ml dimetylformamid ble omrørt under isavkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert fra kloroform, hvilket ga 0,02 g 6-(4-amino-3-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 229-231°C (omkrystallisert fra metanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d,
J=6,6Hz), 4,52 (1H, m), 5,64 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,38 (1H, d, d, J=2 og 8Hz), 7,53 (1H, d, J=2Hz), 9,73 (1H, bred s).
EKSEMPEL 13
5 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble omsatt med 4,36 g N-bromsuccinimid på samme måte som i eksempel 12, hvilket ga 5,76 g 6-(4-amino-3-bromfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 222-224°C (omkrystallisert fra metanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,16 (3H, d,
J=6,6Hz), 4,53 (1H, m), 5,62 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, bred s), 7,43 (1H, d, d, J=2 og 8Hz), 7,67 (1H, d, J=2Hz), 9,76 (1H, bred s).
EKSEMPEL 14
1,5 g 6-(4-benzyloksyfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, som var utvunnet ved fremgangsmåten i eksempel 3-1) til 3-5), ble oppløst i 36 ml eddiksyre, og den hydrogeno-
lytiske reaksjon ble utført med 1,6 g 5%-ig palladium-på-kull ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Etter at den teoretiske mengde hydrogengass var absorbert, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Til residuet ble satt vann, og det dannede faste stoff ble oppsamlet og omkrystallisert fra 90%-ig etanol, hvilket ga 0,42 g 6-(4-hydroksyfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 256-259°C.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm)=1,19 (3H, d,
J=7,2Hz), 4,57 (1H, d, q, J=3,8 og 7,2Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, bred s), 7,56 (2H, d, J=8,4Hz), 9,6-9,8 (2H, m).
EKSEMPEL 15
3,63 g 6-[4-(4-benzyloksyfenylacetamido)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 14, hvilket ga 2,27 g 6 - [_4-(4-hydroksyf enylavet-amido)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v ITlcl K S=<3>230, 3180, 3090, 1690, 1660 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksud -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=6,2Hz), 3,53 (2H, s), 4,61 (1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,2Hz), 7,14 (2H, d, J=8,2Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,63 (4H, s), 9,21 (1H, s), 9,90 (1H, bred s), 10,16 (1H, bred s).
EKSEMPEL 16
En blanding av 34,75 g 6-(3-acetamido-4-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 100 ml hydrazinhydrat ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling ble de resulterende krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket med vandig metanol, hvilket ga 28,04 g 6-(3-amino-4-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 226-228,5°C (omkrystallisert
fra vandig etanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d,
J=6,5Hz), 4,52 (1H, d, q, J=3 og 6,5 Hz), 5,27-5,60 (2H, m), 6,88 (1H, d, d, J=2 og 8,4Hz), 7,22 (1H, d, J=2Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4Hz), 7,30-7,49 (1H, m), 9,92-10,07 (1H, m).
EKSEMPEL 17
0,388 g 6-(4-acetamido-3-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-I. 2.4-triazin-3(sH)-on ble opparbeidet på samme måte som i eksempel 16, hvilket ga 0,21 g 6-(4-amino-3-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 229-231°C (omkrystallisert fra metanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,16 (3H, d,
J=6,6Hz), 4,52 (1H, m), 5,64 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,38 (1H, d, d, J=2 og 8Hz), 7,53 (1H, d, J=2Hz), 9,73 (1H, bred s).
EKSEMPEL 18
1) Under avkjøling og omrøring ble en oppløsning av 3,97 g natriumnitritt i 12 ml vann satt dråpevis til en blanding av II, 18 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 12 ml konsentrert saltsyre og 48 ml vann. Etter at tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen, som inneholdt det tilsvarende diazoniumsalt, satt dråpevis til en oppløsning av 10,62 g kalium-O-etylditiokarbonat i 13 ml vann under omrø-ring ved 40-45°C i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt ved smame temperatur i 1,5 time og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, 1N vandig natriumhydroksyd og vann i nevnte rekkefølge, tørket og fordam-pet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 130 g silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol (20:1)), hvilket ga 7,0 g 6-[_4-[etoksy -(tio-karbonyl ) tio]] f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H) -on.
NMR-Spektrum (CDCI-j): 6 (ppm)=1,34 (3H, t, J=7Hz), 1,42 (3H, d, J=7Hz), 4,63 (2H, q, J=7Hz), 4,74 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,85-7,16 (1H, m), 7,50 (2H, d, J=9Hz), 7,74 (2H, d, J=9Hz), 8,80-9,13 (1H, m). 2) En blanding av 6,5 g av den ovenfor under 1) utvundne forbindelse, 2,66 g kaliumhydroksyd og 50 ml metanol ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det resulterende faste stoff ble vasket med etylacetat og metanol og oppløst i vann. Opp-løsningen ble behandlet med aktivert kull og surgjort med eddiksyre, og de dannede krystaller ble oppsamlet, vasket med vann og tørket, hvilket ga 3,31 g 6-(4-merkaptofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 202-204°C (omkrystallisert fra 60%-ig vandig etanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) =1,18 (3H, d,
J=6,5Hz), 4,62 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 5,40-5,75 (1H, m), 7,17-7,90 (1H, m), 7,33 (2H, d, J=8Hz), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 9,87-10,16 (1H, m). 3) Under omrøring ble 0,57 g metyljodid satt dråpevis til en oppløsning bestående av 0,64 g av den ovenfor under 2) utvundne forbindelse, 0,5 ml mettet vandig natriumkarbonat, 3 ml metanol og 6 ml vann, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 0,48 g 6-(4-metyltiofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 210-211°c.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=7Hz), 2,48 (3H, s), 4,62 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,24 (2H, d, J=9Hz), 7,25-7,54 (1H, m), 7,65 (2H, d, J=9Hz), 9,88-10,07 (1H, m).
EKSEMPEL 19
Ved å anvende 1 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on på lignende måte som i eksempel 18-1)
ble det fremstilt en diazoniumsaltholdig vandig oppløsning.
Denne oppløsning ble under omrøring ved 80°C dråpevis satt til
en oppløsning bestående av 1,04 g tiofenyl, 0,45 g natriumhydroksyd og 5 ml vann, og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 15 minutter. Etter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og oppløst i en blanding av kloroform og metanol. Oppløsningen ble vasket med vandig natriumhydroksyd og vann i nevnte rekkefølge, og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 30 g silikagel (elueringsmiddel: etylacetat), hvilket ga 0/46 g 6-(4-fenyltiofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=7Hz), 4,61 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,2-7,9 (1H, m), 7,27 (2H, d, J=9Hz), 7,40 (5H, s), 7,71 (2H, d, J=9Hz), 9,93-10,14 (1H, m).
EKSEMPEL 2 0
1) På samme måte som beskrevet i eksempel 18-1), ble det fremstilt en oppløsning inneholdende diazoniumsalt avledet fra 4,08 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on. Under isavkjøling ble oppløsningen i løpet av 10 minutter satt dråpevis til en blanding bestående av 0,88 g kobber(II)klor-iddihydrat, 1,82 ml vann og en mettet oppløsning av svoveldioksyd i 20 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt ved 15°C i 1,5 time og filtrert, og filtratet ble helt i isvann. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i kloroform, og oppløs-ningen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk. Det oljeaktige residuum ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga 4,27 g 6-(4-klorsulfonylfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (CDCIg): 6 (ppm)=1,45 (3H, d, J=6,5Hz), 4,75 (1H, m), 6,33 (1H, m), 7,90 (2H, d, J=9Hz), 8,09 (2H, d, J=9Hz), 8,6 (1H, m). 2) En blanding av 4,27 g 6-(4-klorsulfonylfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 30 ml konsentrert ammoniumhydroksyd ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter ved 50°C i 1 time og inndampet under redusert trykk. Til residuet ble satt vann, og blandingen ble omrørt under isav-kjøling i 10 minutter. De dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 2,91 g 6-(4-sulfamoylfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 259-264°C.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,62 (3H, d,
J=6,5Hz), 4,72 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 7,35 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,68 (4H, s), 10,15 (1H, m).
EKSEMPEL 21
På samme måte som beskrevet i eksmepel 18-1) ble det fremstilt en oppløsning inneholdende diazoniumsaltet avledet fra 4 g 6-(3-amino-4-klorfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on. Under isavkjøling og omrøring ble oppløsningen , i løpet av 20 minutter, satt dråpevis til en blabding av 0,75 g kobber(II)kloriddihydrat, 15 ml vann og en mettet oppløsning av svoveldioksyd i 20 ml eddiksyre. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time, helt i isvann og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet under redusert trykk, hvilket ga 3,91 g 6-(4-klor-3-klorsulfonylfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on. Denne forbindelse ble satt til en oppløsning av 50 ml konsen-terert ammoniumhydroksyd i 30 ml metanol, og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 50°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 1,96 g 6-(4-klor-3-sulfomoylfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 275-277°C.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,21 (3H, d,
J=6,5Hz), 4,67 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 7,48-7,79 (3H, m), 7,65 (1H, d, J=8,5Hz), 7,92 (1H, d, d, J=2 og 8,5Hz), 8,38 (1H, d, J=2Hz), 10,20-10,33 (1H, bred m).
EKSEMPEL 22
På smame måte som beskrevet i eksempel 18-1) ble det fremstilt en oppløsning inneholdende diazoniumsaltet avledet fra 3,06 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on. Oppløsningen ble omhyggelig næytralisert med mettet vandig natriumkarbonat etterfulgt av tilsetning av en isavkjølt opp-løsning av 1,88 g kaliumcyanid og 1,17 g kobbercyanid i 12 ml vann. Blandingen ble omrørt i 1 time, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, 1N vandig natriumhydroksyd, 1N saltsyre og vann i nevnte rekkefølge og oppløst i vandig etanol. Oppløsningen ble behandlet med aktivt kull og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 190 g silikagel (elueringsmiddel: kloroform/metanol (20:1)), hvilket ga 1,469 g 6-(4-cyanofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 268-269°C (omkrystallisert fra vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): vm£)ks<=>2220 cm
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d,
J=6,8Hz), 4,73 (1H, d, q, J=3,5 og 6,8Hz), 7,46-7,73 (1H, bred m), 7,89 (4H, s), 10,16-10,43 (1H, bred m).
EKSEMPEL 2 3
1) En oppløsning av 5 g 4<1>acetamido-2-hydroksyiminopropio-fenontiosemikarbazon og 5,2 g kaliumkarbonat i 40 ml vann ble tilbakeløpsbehandlet i 24 timer og behandlet med aktivt kull. Filtratet ble surgjort med fortynnet saltsyre, og de dannede krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 2,69 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-1,2,4-triazin-3(2H)-tion.
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:>y>. = 3300, 3200, 1610, 1520, 1460, 1370 cm"<1>.
111 cl A. o
2) Under isavkjøling ble 0,38 g natriumborhydrid satt i små porsjoner til en oppløsning av 2,6 g av den ovenfor under 1) utvundne forbindelse i 13 ml metanol samt 13 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved smame temperatur i 1 time, surgjort med 10%-ig saltsyre og inndampet under redusert trykk. Det faste residuum ble vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra dimetylformamid/etanol/vann (1:1:3), hvilket ga 0,77 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-tion.
IR-Spektrum (Nujol): v_ rna Ks= 3450, 3310, 3180, 1620, 1590, 1560 cm"<1.>3) 0,7 g av den ovenfor under 2) utvundne forbindelse ble omsatt med 0,39 g eddiksyreanhudrid på samme måte som i eksempel 4, hvilket ga 0,51 g 6-(4-acetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2 , 4-triazin-3(2H)-tion, smp. 222-226°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v mak, s= 3170, 1690, 1600 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) = 1,21 (3H, d,
J=6,5Hz), 2,09 (3H, s), 4,65 (1H, m), 7,77 (4H, s), 9,23 (1H, m), 10,18 (1H, s), 11,35 (1H, s).
EKSEMPEL 2 4
På samme måte som beskrevet i eksempel 4 eller 5 ble følgen-de forbindelser utvunnet. 1) 6-(4-acetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 73,0%), smp. 272-273°C.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d,
J=7Hz), 2,08 (3H, s), 4,64 (1H, m), 7,43 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,96 (1H, d, J=2Hz), 10,10 (1H, s). 2) 6-(4-metoksyacetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 74,9%), smp. 225,5-228°C (omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): 3390, 3210, 3080, 1700 (skulder),
1685 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=7,2Hz), 3,38 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,62 (1H, d, q, J=3 og 7,2Hz), 7,38 (1H, bred s), 7,62 (2H, d, J=8,2Hz), 7,77 (2H, d, J=8,2Hz), 9,84 (1H, bred s), 9,91 (1H, d, J=2Hz). 3) 6-(4-isobutyrylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 23,5%), smp. 235-239°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v mak, s=<3>310, 3220, 3160, 3100, 3050, 1685 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg ) : 6 (ppm)<=>1,10 (6H, d,
J=6,4Hz), 1,19 (3H, d, J=6,8Hz), ca. 2,4-2,8 (1H, m), 4,60 (1H, d, q, J=3,2 og 6,8Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,64 (4H, s), 9,90 (2H, bred s). 4) 6-(4-etoksykarbonylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 231-235°C (omkrystallisert fra 80%-ig vandig etanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,1-1,5 (6H,komp-leks, 4,15 (2H, q, J=6Hz), 4,60 (1H, d, q, J=3,8 og 6,2Hz), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,48 (2H, d, J=10Hz), 7,68 (2H, d, J=10Hz), 9,72 (1H, s), 9,86 (1H, bred s). 5) 6-(4-fenylacetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 67,7%), smp. 204-207°C (omkrystallisert fra vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): vnaks= 3250, 3100, 1710, 1660 cm'<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d,
J=7Hz), 3,68 (2H, s), 4,61 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,31 (5H, s), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,65 (4H, s), 9,91 (1H, bred s), 10,25 (1H, s). 6) 6-(4-akryloylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 90,1%).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6 (ppm)=1,20 (3H, d,
J=7Hz), 4,63 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 5,76 (1H, d, d, J=4,5 og 8,5Hz), 6,35 (1H, d, J=4,5Hz), 6,39 (1H, d, J=8,5Hz), 7,29-7,51 (1H, m), 7,69 (4H, s), 9,85-10,01 (1H, m), 10,20-10,31 (1H, m).
7) 6-(4-krotonoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 51,3%), smp. 259-263°C (dekomp.)
(omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v mak. s= 3220, 3080, 1680, 1585 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d,
J=6,8Hz), 1,88 (3H, d, J=6,4Hz), 4,64 (1H, d, q, J=3,6 og 6,8Hz), 6,14 (1H, bred d, J=15,2Hz), 6,85 (1H, d, q, J=15,2 og 6,4Hz), 7,39 (1H, bred s), 7,69 (4H, s), 9,94 (1H, bred s), 10,05 (1H, bred s).
8) 6-(3-klor-4-krotonoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 17,8%), smp. 260-264°C (dekomp.)
(omkrystallisert fra 70%-ig etanol).
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:>v maks= 3400, 3200, 3080, 1700, 1690 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d,
J=7Hz), 1,88 (3H, d, J=6,4Hz), 4,65 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,31 (1H, bred d, J=15Hz), 6,87 (1H, d, q, J=15 og 6,4Hz), 7,46 (1H, bred s), 7,63 (1H, d, d, J=2 og 8,4Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 7,93 (1H, d, J=8,4Hz)>9,48 (1H, bred s), 10,05 (1H, d, J=2Hz). 9) 6- 4-(4-benzyloksyfenylacetamido)fenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 36,6%).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6 (ppm) = 1,19 (3H, d,
J=7Hz), 1,71 (6H, bred s), 1,92 (9H, bred s), 4,61 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,19 (1H, s), 9,89 (1H, bred s). 13) 6-(4-mesylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-Lriazin-3(2H)-on, smp. 261 -264°c (omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6 (ppm) = 1,22 (3H, d,
J=6,6Hz), 3,04 (3H, s), 4,61 (1H, d, q, J=3,4 og 6,6Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,3 (1H, bred s), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 9,90 (2H, bred s). 14) 6- 1.4 - ( 2 , 3 - sime ty lpentanoy lamino ) f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 242-244°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-Sp r ektrum (Nujo<l>)<:>v mak, s= 3330, 3200, 3100, 1690, 1665 c<m>"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,66-1,8 (12H, m),
1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,1-2,5 (1H, m), 4,59 (1H, d, q, J=3Hz og 7Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,63 (4H, s), 9,89 (2H, bred s).
EKSEMPEL 25
På samme måte som beskrevet i eksmepel 1-3), 2-3) eller 3-5) fås følgende forbindelser.
1 ) 6-(4-metoksyacetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 225,5-228°C (omkrystallisert fra 70%-ig
IR-Spektrum (Nujol): v mak, s= 3210, 1710, 1660 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=6,2Hz), 3,62 (2H, s), 4,62 (1H, m), 5,08 (2H, s) 6,96 (2H, d, J=8,4Hz), 7,1-7,9 (12H, m), 9,92 (1H, bred s), 10,30 (1H, bred s). 1 0) 6-(4-cyklopropankarbonylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 35,6%), smp. 288-291°C (omkrystallisert fra vandig dimetylformamid).
IR-Spektrum (<Nu>j<ol>): 3320, 3280, 3160, 3100, 1695,1655cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,87 (4H, bred d,
J=5,2Hz), 1,27 (3H, d, J=6,6Hz), 1,86 (1H, bred kvintet, J=6Hz), 4,66 (1H, d, q, J=3,4 og 6,6Hz), 7,41 (1H, bred s), 7,66 (4H, s), 9,92 (1H, bred s), 10,28 (1H, bred s). 11 ) 6-(4-cyklobutankarbonylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 32,1%), smp. 260-262°C (omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v = 3300, 3200, 3090, 1686, 1672 cm"1.
mak f
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6 (ppm)=1,17 (3H, d,
J=7Hz), 1,5-2,5 (6H, m), 3,20 (1H, m), 4,62 (1H, m), 7,37 (1H, bred s), 7,66 (4H, s), 9,82 (1H, bred s), 9,91 (1H, bred s). 12) 6-^4-(1-adamantankarbonylamino)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 10,9%), smp. >300°C (omkrystallisert fra vandig dimetylformamid).
vandig etanol) .
IR-Spektrum (Nujol): v mak, s=<3>390, 3210, 3080, 1700 (skulder),
1685 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=7,2Hz), 3,38 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,62 (1H, d, q, J=3 og 7,2Hz), 7,38 (1H, bred s), 7,62 (2H, d, J=8,2Hz), 7,77 (2H, d, J=8,2Hz), 9,84 (1H, bred s), 9,91 (1H, d, J=2Hz). 2) 6-(4-isobutyrylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 235-239°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v mak, s= 3310,3220, 3160, 3100, 3050, 1685 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6(ppm) =1,10 (6H, d,
J=6,4Hz), 1,19 (3H, d, J=6,8Hz), ca. 2,4-2,8 (1H, m), 4,60 (1H, d, q, J=3,2 og 6,8Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,64 (4H, s), 9,90 (2H, bred s). 3) 6-(4-etoksykarbonylaminofenyl)-e-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 231-235°C (omkrystallisert fra 80%-ig vandig etanol). NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,1-1,5 (6H,i<onp_
leks, 4,15 (2H, q, J=6Hz), 4,60 (1H, d, q, J=3,8 og 6,2Hz), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,48 (2H, d, J=10Hz), 7,68 (2H, d, J=10Hz), 9,72 (1H, s), 9,86 (1H, bred s). 4) 6-(4-fenylacetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 204-207°C (omkrystallisert fra vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v = 3250, 3100, 1710, 1660 cm"1.
maks
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d,
J=7Hz), 3,68 (2H, s), 4,61 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,31 (5H, s), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,65 (4H, s), 9,91 (1H, bred s), 10,25 (1H, s). 5) 5-(4-akryloylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=7Hz), 4,63 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 5,76 (1H, d, d, J=4,5 og 8,5Hz), 6,35 (1H, d, J=4,5Hz), 6,39 (1H, d, J=8,5Hz), 7,29-7,51 (1H, m), 7,69 (4H, s), 9,85-10,01 (1H, m), 10,20-10,31 (1H, m). 6) 6-(4-krotonoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 259-263°C (dekomp.) (omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v maks=3220, 3080, 1680, 1585 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d,
J=6,8Hz), 1,88 (3H, d, J=6,4Hz), 4,64 (1H, d, q, J=3,6 og 6,8Hz), 6,14 (1H, bred d, J=15,2Hz), 6,85 (1H, d, q, J=15,2 og 6,4Hz), 7,39 (1H, bred s), 7,69 (4H, s), 9,94 (1H, bred s), 10,05 (1H, bred s). 7) 6-(3-klor-4-krotonoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 260-264°C (dekomp.) (omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v=3400, 3200, 3080, 1700, 1690 cm"<1>.
maks
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm)=1,21 (3H, d,
J=7Hz), 1,88 (3H, d, J=6,4Hz), 4,65 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,31 (1H, bred d, J=15Hz), 6,87 (1H, d, q, J=15 og 6,4Hz), 7,46 (1H, bred s), 7,63 (1H, d, d, J=2 og 8,4Hz), 7,80 (1H, d, J=2Hz), 7,93 (1H, d, J=8,4Hz), 9,48 (1H, bred s), 10,05 (1H, d, J=2Hz). 8) 6-[4-(4-benzyloksyfenylacetamido)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:><vm>aks<=>3210, 1710, 1660 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d,
J=6,2Hz), 3,62 (2H, s), 4,62 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,96 (2H, d, J=8,4Hz), 7,1-7,9 (12H, m), 9,92 (1H, bred s), 10,30 (1H, bred s). 9) 6-(4-cyklopropankarbonylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 288-291°C (omkrystallisert fra vandig dimetylformamid).
IR-Spektrum (Nujol): vfaakg= 3320, 3280, 3160, 3100, 1695, 1655 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,87 (4H, bred d,
J=5,2Hz), 1,27 (3H, d, J=6,6Hz), 1,86 (1H, bred kvintet, J=6Hz), 4,66 (1H, d, q, J=3,4 og 6,6Hz), 7,41 (1H, bred s), 7,66 (4H, s), 9,92 (1H, bred s), 10,28 (1H, bred s). 10) 6-(4-cyklobutankarbonylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 260-262°C (omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
IR-Spektrum (<N>ujo<l>)<:>3300, 3200, 3090, 1686, 1672 cm"<1>.
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d,
J=7Hz), 1,5-2,5 (6H, m), 3,20 (1H, m), 4,62 (1H, m), 7,37 (1H, bred s), 7,66 (4H, s), 9,82 (1H, bred s), 9,91 (1H, bred s). 11 ) 6-|^4- (1 -adamantankarbonylamino) f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. >300°C (omkrystallisert fra vandig diemtylformamid).
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) =1,19 (3H, d,
J=7Hz), 1,71 (6H, bred s), 1,92 (9H, bred s), 4,61 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,19 (1H, s), 9,89 (1H, bred s). 12) 6-(4-mesylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 261-264°C (omkrystallisert fra 70%-ig vandig etanol).
NMR-SPektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d,
J=6,6Hz), 3,04 (3H, s), 4,61 (1H, d, q, J=3,4 og 6,6Hz), 7,22 (2H, d, J=9Hz), 7,3 (1H, bred s), 7,70 (2H, d, J=9Hz), 9,90 (2H, bred s). 13) 6- 4-(2,3-dimetylpentanoylamino)fenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smp. 242-244°C (omkrystallisert fra etanol).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v mak. s= 3330, 3200, 3100, 1690, 1665 cm"<1.>
NMR-Spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):6 (ppm) = 0,66-1,8 (12H, m),
1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,1-2,5 (1H, m), 4,59 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,63 (4H, s), 9,89 (2H, bred s).
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I
hvor R <1> betyr hydrogen eller halogen;
R 2betyr hydroksy, beskyttet hydroksy, amino, cyano,
merkapto, lavere alkyltio, aryltio, sulfamoyl, lavere alkylsulfonylamino, lavere alkylureido, arylureido, lavere alkyltioureido, aryltioureido, lavere alkenoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, lavere alkoksy(tio-karbonyl)tio eller cyklisk eller acyklisk alkanoylamino, hvor den cykliske og acykliske alkanoylaminogruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl; og
X betyr 0 eller S;
og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel Ia
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor)
eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel
(hvor R a2betyr lavere alkylsulfonyl, lavere alkenoyl, lavere alkoksykarbonyl eller cyklisk eller acyklisk alkanoyl, hvor den cykliske og acykliske alkanoylgruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl, og Z betyr hydroksy eller en syrerest),
eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel Ib
(hvor R 1 , R a2og X hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, ellerb) en forbindelse med den generelle formel Ia
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor)
eller et salt derav omsettes med et isocyanat eller isotiocyanat, som er sub stituert med alkyl eller aryl, for å danne en forbindelse med den generelle formel Ic
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor, R^ 2 betyr lavere alkylureido, arylureido, lavere alkyltioureido eller aryltioureido)
eller et salt derav, ellerc) en forbindelse med den generelle formel Ia
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor)
eller et salt derav omsettes med salpetersyrling eller et salt derav etterfulgt av en substitusjonsreaksjon av diazoniumsaltet for å danne en forbindelse med den generelle formel Id
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor, og Rc 2betyr hydroksy, cyano, merkapto, lavere alkyltio, aryltio eller lavere alkoksy-(tiokarbonyl)tio),
eller et salt derav, ellerd) en forbindelse med den generelle formel II
(hvor R 1 er som definert ovenfor, R^ 2betyr hydroksy, beskyttet hydroksy, amino, cyano, merkapto, lavere alkyltio, aryltio, sulfamoyl, lavere alkylsulfonylamino, lavere alkylureido, arylureido, lavere alktltioureido, aryltioureido, lavere alkenoylamino eller cyklisk eller acyklisk alkanoylamino, hvor den cykliske og acykliske alkanoylaminogruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl; og Y betyr en avspaltbar gruppe),
eller et salt derav behandles med en base og deretter reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel le
1 2
(hvor R og hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, ellere) en forbindelse med den generelle formel If
(hvor R 1 , R 2og X hver er som definert ovenfor) eller et salt derav reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel I
(hvor R 1 , R 2og X hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, ellerf) en forbindelse med den generelle formel lg
(hvor R 2 og X hver er som definert ovenfor)
eller et salt derav omsettes med et halogeneringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel Ih
(hvor R2 og X hver er som definert ovenfor, og Rc1 l betyr halogen) eller et salt derav, ellerg) en forbindelse med den generelle formel li
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor, og R^ 2 betyr beskyttet hydroksy eller cyklisk eller acyklisk alkanoylamino, hvor den cykliske og acykliske alkanoylaminogruppe kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl)
eller et salt derav underkastes en elimineringsreaksjon av beskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den generelle formel Ij
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor, og Rg 2betyr hydroksy, amino eller cyklisk eller acyklisk alkanoylamino, som er substituert med hydroksyaryl)
eller et salt derav, ellerh) en forbindelse med den generelle formel Ik
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor, og R^ 2 betyr lavere alkoksy(tiokarbonyl)tio)
eller et salt derav underkastes solvolyse for å danne en forbindelse med den generelle formel Iw
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor) eller et salt derav, elleri) en forbindelse med den generelle formel Iw
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor) eller et salt derav omsettes med et alkyleringsmiddel for å danne en forbindelse med den generelle formel Im
1 2 (hvor R og X hver er som definert ovenfor, og R^ betyr lavere alkyltio)
eller et salt derav, ellerj) en forbindelse med den generelle formel III
(hvor R og X hver er som definert ovenfor, og R^ 2 betyr halogensulfonyl)
eller et salt derav omsettes med ammoniakk for å danne en forbindelse med den generelle formel In
(hvor R 1 og X hver er som definert ovenfor) eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X betyr 0.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2 betyr cyklisk alkanoylamino, som kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2betyr cyklisk alkanoylamino, fortrinnsvis 6-(4-cyklopropankarbonylaminofenyl)-5 - metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at man fremstiller 6-(4-cyklobutankarbonylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2betyr acyklisk alkanoylamino, som kan ha en substituent valgt blant lavere alkoksy, aryl, hydroksyaryl og beskyttet hydroksyaryl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2betyr acyklisk alkanoylamino, fortrinnsvis forbindelsen 6-(4-acetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2betyr lavere alkylureido, fortrinnsvis forbindelsen 6-[4-(3-metylureido)-f enyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2betyr lavere alkoksykarbonylamino, fortrinnsvis forbindelsen 6-(4-etoksy-karbonylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor X betyr S, fortrinnsvis forbindelsen 6-(4-acetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-tion.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58072013A JPS59196874A (ja) | 1983-04-22 | 1983-04-22 | トリアジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841594L true NO841594L (no) | 1984-10-23 |
Family
ID=13477098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841594A NO841594L (no) | 1983-04-22 | 1984-04-18 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4618610A (no) |
| EP (1) | EP0123254B1 (no) |
| JP (1) | JPS59196874A (no) |
| KR (1) | KR840008341A (no) |
| AT (1) | ATE35259T1 (no) |
| AU (1) | AU2701584A (no) |
| DE (1) | DE3472255D1 (no) |
| DK (1) | DK201684A (no) |
| ES (3) | ES531793A0 (no) |
| FI (1) | FI841527A (no) |
| GR (1) | GR81788B (no) |
| HU (1) | HU192010B (no) |
| NO (1) | NO841594L (no) |
| PH (1) | PH20020A (no) |
| ZA (1) | ZA842700B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898862A (en) * | 1986-03-20 | 1990-02-06 | Sankyo Company Limited | 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| DE4239540A1 (de) * | 1992-11-25 | 1994-05-26 | Asta Medica Ag | Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung |
| DE19929781A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Ag | N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Verwendung |
| MX2009010558A (es) * | 2007-04-03 | 2009-10-22 | Du Pont | Fungicidas de benceno sustituido. |
| EP3661917B1 (en) | 2017-08-04 | 2022-05-11 | Bayer Aktiengesellschaft | 6-((3-trifluoromethyl)phenyl)-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives as pde3a and pde3b inhibitors for treating cancer |
| JOP20200024A1 (ar) | 2017-08-04 | 2020-02-02 | Bayer Ag | مركبات ثنائي هيدروكساديازينون |
| CA3128293A1 (en) | 2019-02-01 | 2020-08-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,2,4-triazin-3(2h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3172252D1 (en) * | 1980-11-14 | 1985-10-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4616014A (en) * | 1981-10-22 | 1986-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US4495185A (en) * | 1981-11-12 | 1985-01-22 | Imperial Chemical Industries, Plc | 1,2,4-Triazin-3(2H) ones |
| GB8310435D0 (en) * | 1983-04-18 | 1983-05-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Triazine derivatives |
-
1983
- 1983-04-22 JP JP58072013A patent/JPS59196874A/ja active Granted
-
1984
- 1984-04-11 ZA ZA842700A patent/ZA842700B/xx unknown
- 1984-04-12 GR GR74405A patent/GR81788B/el unknown
- 1984-04-13 PH PH30552A patent/PH20020A/en unknown
- 1984-04-16 EP EP84104295A patent/EP0123254B1/en not_active Expired
- 1984-04-16 AT AT84104295T patent/ATE35259T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-16 DE DE8484104295T patent/DE3472255D1/de not_active Expired
- 1984-04-17 AU AU27015/84A patent/AU2701584A/en not_active Abandoned
- 1984-04-17 FI FI841527A patent/FI841527A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-18 NO NO841594A patent/NO841594L/no unknown
- 1984-04-18 ES ES531793A patent/ES531793A0/es active Granted
- 1984-04-18 DK DK201684A patent/DK201684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-19 KR KR1019840002067A patent/KR840008341A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-04-20 HU HU841546A patent/HU192010B/hu unknown
- 1984-04-23 US US06/603,173 patent/US4618610A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-01-17 ES ES539654A patent/ES8606305A1/es not_active Expired
- 1985-01-17 ES ES539653A patent/ES539653A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU192010B (en) | 1987-04-28 |
| EP0123254A1 (en) | 1984-10-31 |
| HUT34173A (en) | 1985-02-28 |
| FI841527A (fi) | 1984-10-23 |
| FI841527A0 (fi) | 1984-04-17 |
| JPS59196874A (ja) | 1984-11-08 |
| ES8606305A1 (es) | 1986-04-16 |
| DE3472255D1 (en) | 1988-07-28 |
| DK201684D0 (da) | 1984-04-18 |
| ES539654A0 (es) | 1986-04-16 |
| EP0123254B1 (en) | 1988-06-22 |
| GR81788B (no) | 1984-12-12 |
| JPH0235752B2 (no) | 1990-08-13 |
| ES8507517A1 (es) | 1985-09-01 |
| ES8602706A1 (es) | 1985-11-16 |
| ES539653A0 (es) | 1985-11-16 |
| KR840008341A (ko) | 1984-12-14 |
| AU2701584A (en) | 1984-10-25 |
| PH20020A (en) | 1986-09-01 |
| US4618610A (en) | 1986-10-21 |
| ZA842700B (en) | 1984-11-28 |
| DK201684A (da) | 1984-10-23 |
| ES531793A0 (es) | 1985-09-01 |
| ATE35259T1 (de) | 1988-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BALSIGER et al. | Synthesis of Potential Anticancer Agents. XXV. Preparation of 6-Alkoxy-2-aminopurines2 | |
| AU2004278276B2 (en) | New 2-substituted, 4-amino-thiazolo(4,5-d) pyrimidines, useful as chemokine receptor antagonists, esp. CX3CR1 | |
| Temple Jr et al. | Studies on the Azidoazomethine—Tetrazole Equilibrium. V. 2-and 6-Azidopurines1 | |
| WO2010092966A1 (ja) | 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| US5138057A (en) | Chemical process for the preparation of purine derivatives | |
| BR112014032229B1 (pt) | método para produzir 4-[5-(piridin-4-il)-1h-1,2,4-triazol-3- il]piridina-2-carbonitrila | |
| NO841594L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater. | |
| US4616015A (en) | Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| MXPA03010985A (es) | Derivados d eimidazotriazinonas y su uso contra procesos inflamatorios y/o enfermedades inmunitarias. | |
| EP0041359B1 (en) | Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation | |
| Al-Salahi et al. | Synthesis of novel 2-phenoxybenzo [g][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinazoline and its derivatives starting with diphenyl-N-cyanoimidocarbonate | |
| Kaji et al. | 3‐Alkylthio and 3‐aminopyrazolo [3, 4‐D] pyridazines. Ring contraction of pyridazino [4, 5‐e][1, 3, 4] thiadiazines via extrusion of sulfur | |
| Hung et al. | Central Nervous System Active Compounds. XV. 2-Arylisoxazol-5 (2H)-ones | |
| Takei et al. | A new synthetic method for some pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines. | |
| Kryl’skii et al. | Arylbiguanides in heterocyclization reactions | |
| EP1065202B1 (en) | 6-(alpha-fluoroalkyl)-4-pyrimidones and process for producing the same | |
| Reiter et al. | On triazoles. VIII The reaction of 5‐amino‐1, 2, 4‐triazoles with ethyl 2‐cyano‐3‐ethoxyacrylate and 2‐cyano‐3‐ethoxyacrylonitrile | |
| Solovyev et al. | Synthesis and oxidative aromatization of 5-acetyl-2-cyanoimino-6-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine with manganese dioxide | |
| Wamhoff et al. | Efficient Synthesis of Fused Isothiazole C-Nucleosides. 2. Synthesis of 8-Aza-7, 9-deaza-7-thiaguanosine and 8-Aza-7, 9-deaza-7-thiaadenosine | |
| Mekuskiene et al. | 5-(4, 6-Diphenyl-2-pyrimidinyl)-1, 3, 4-oxa (thia) diazoles and 1, 2, 4-triazoles | |
| McFadden et al. | Synthesis of Pyrazoles and Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines from 3-Arylsulfonylaminoacrylates | |
| Čmelík et al. | Syntheses and Structure Study on 3, 3aλ 4, 4-Trithia-1-azapentalenes and Their 3-Oxa Analogues | |
| Kowalska et al. | Synthesis of the azathiopurine analogs | |
| Tumkevicius et al. | Synthesis and Properties of Ethyl Esters of 4-Dialkylamino-2-methylthiothieno [2, 3-d] pyrimidine-6-carboxylic Acids |