NO803623L - Cyklisk analog av naturlig-forekommende fagocytosestimulerende peptid, treonyl-cyklo-(-nxi-lysyl-prolyl-arginyl) - Google Patents
Cyklisk analog av naturlig-forekommende fagocytosestimulerende peptid, treonyl-cyklo-(-nxi-lysyl-prolyl-arginyl)Info
- Publication number
- NO803623L NO803623L NO803623A NO803623A NO803623L NO 803623 L NO803623 L NO 803623L NO 803623 A NO803623 A NO 803623A NO 803623 A NO803623 A NO 803623A NO 803623 L NO803623 L NO 803623L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- prolyl
- lysyl
- arginyl
- threonyl
- cyclo
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 4
- LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-RITPCOANSA-N 0.000 claims description 4
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 claims description 4
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- 101710177686 Phagocytosis-stimulating peptide Proteins 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 9
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- JHLYAZHQNOZKSJ-BCYZHJNNSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHLYAZHQNOZKSJ-BCYZHJNNSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N Pro-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 5
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 4
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 2 -benzyloxycarbonyl-lysyl-prolyl-arginine Chemical compound 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- GURXTMUZBXIKPA-GJZGRUSLSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-[[(2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoate Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GURXTMUZBXIKPA-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- YXGMZBUOYWYJAH-HNNXBMFYSA-N (2s)-6-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-phenylmethoxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YXGMZBUOYWYJAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PNCBNJDEBRZFAI-UFYCRDLUSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PNCBNJDEBRZFAI-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- XXGZQBLKBSMZPF-UHFFFAOYSA-N O.CCO.CC(O)=O.CCCCO Chemical compound O.CCO.CC(O)=O.CCCCO XXGZQBLKBSMZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000019229 Spleen disease Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700017376 Tuftsin Deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000002581 Tuftsin deficiency Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;pyridine;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.C1=CC=NC=C1 MTEUMURLJRZUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025712 phagocytic cell dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye biologisk aktive forbindelser av peptidtypen, nemlig en ny cyklisk analog av et naturlig-forekommende fagocytosestimuler-
ende treonyl-cyklo-/<=>N-"-lysyl-propyl-arginyl7 med en fagocytosestimulerende virkning og som er brukbar i medisin som immunostimulerende middel som.har et.vidt virkningsområde som som er motstandsdyktig mot karboksypeptidaser.
Oppfinnelsens bakgrunn
Tuftsin med treonyl-cyklo-/-N -lysyl.-prolyl-arginyl-7 som sin analoge omfatter et fragment av en tung kjede av immunoglobuliner, klasse IgG, av human opprinnel-se- (Thr-Lys-Pro-Aig). Dette tetrapeptid viser en betyde-lig stimulerende virkning med henblikk på forskjellige immunologiske responser in yivo og in vitro; således oker det vesentlig en fagocytisk aktivitet av leukocytter og makrofager, aktiverer immunogenese av det sistnevnte, jfr. Proe. Nati. Acad. Sei USA, bind 75, nr. 7, 1978, E. Tzehoval, S. Segal, Y. Stabinsky,'M. Fridkin. Z. Spirer, M. Feldman "Tuftsin (an Ig-associated tetrapeptide) trig-gers the immunogenic function of macrophages: Application for activation of programmed cells", sidene 3400 - 3404.
Det er foreslått at tuftsin er brukbar som tera-peutisk middel for behandling av sykdommer i forbindelse med nedsatt aktivitet av leukocytter, såvel som splenekto-mi og visse miltforstyrrelser ledsaget av en bemerkelses-verdig redusert motstandsevne for organismen mot infek-sjonssykdommer. I slike tilfeller kan tuftsin ersatte Jf-globulin (j. Pediat, bind 80, nr. 4, 1972, D.. Constanto-poulos, V.D. Najjar, J.W. Smith "Tuftsin deficiency: a new syndrome with defective phagocytosis", sidene 464 - 572).
En mangel ved tuftsin som medikament ligger i
den hurtige spalting på grunn av enzymer slik som karboksypeptidaser som således definerer forbindelsens korttids-virkning under in vivo-betingelser.
De cykliske analoge av det naturlig forekommende fagocytosestimulerende peptid, treonyl-cyklo-/-N^-lysyl-prolyl-arginyl-7., er ennu ikke beskrevet i litteraturen.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot å frem-bringe en ny forbindelse som er motstandsdyktig overfor enzymatisk spalting på grunn av karboksypeptidaser.
Dette oppnås ved en ny cyklisk analog av et naturlig-forekommende f agocytosestimulerende. peptid, nemlig treonyl-cyklo-^-N-lysyl-prolyl-arginyl-/ med formelen:
og en fremgangsmåte for fremstilling av denne ved trinnvis oppbygning av peptidkjeden fra C-enden ved bruk av aktiverte etere av benzyloksykarbonylprolin, tert.-butyloksykarbonyl-N -benzyloksykarbonyl-lysin og tert.-butyloksykarbonyl-treonin, fulgt av cyklisering av det resulterende delvis
blokkerte tetrapeptid ved hjelp av Woodwards reagens og isolering av det onskede produkt.
Oppfinnelsens beste utforelsesform
Ifblge oppfinnelsen har den nye forbindelse, dvs. treonyl-cyklo-/_-N' -lysyl-prolyl-arginyl-/ den folgende formel:
Cyklo-/-N -lysyl-prolyl-arginyl=7 er et amorft hvitt pulver som dekomponerer over 100°C, spesifikk rota-sjon /Z7q<2>- 63° (c 0,2; 5°/o CH^COOH) .
Elementanalyse:
Funnet, vekt-% C 40,18, H 7,47, N 14,68
Beregnet for<C>^H^<g>N^ *2CH3C00H* 4H20, vekt-%:
C 44,50, H 8,06, N 16,60..
Aminosyreanalyse:
Thr - 1,0, Lys - 1,1,..Pro - 0,9, Arg - 1,0.
Elektroforetisk analyse:
elektroforetisk mobilitet bestemmes ved forhol-det til histidin i IN eddiksyre på papir FN-15 (GDR) ved en spenningsforskjell på 900 volt-; For den hye forbindelse ifolge oppfinnelsen er E, . = 0,9 (pH2,4).
Kromatografisk analyse:
kromatografisk mobilitet R f = 0,07 (n-butanol-etanol-vartn-eddiksyre 80:10:30:5), Rf = 0,22 (n-butanol-pyridin-vann-eddiksyre 30:20:24:6) ble bestemt på "Merck"-plater.
Den biologiske aktivitet av treonyl-cyklo-^-N<c>'-lysyl-p.rolyl-arginyl-7 ble studert ved in vitro-forsbk. Virkningen av denne forbindelse på den fagocytiske evne for rotters blodsegmenterte noytrofiler studeres i sammen-ligning med virkningen av et kjent stimulerende middel for fygocytose, tuftsin (Thr. Lys. Pro. Arg. 2CH^C00H<*>3H20) fremstilt ved instituttet for organisk syntese i Latvia, SSR vitenskapsakademi. Den fagocytiske evne av segmenterte noytrofiler bestemmes i henhold til Gostev's prosedyre (jvf. Proe. USSR Acad. Med. Sei.,- Nutrition Problems, "Role of Protein in Nutrition", bind 13, utgave 2, 1950, Moskva; V.S. Gostev, M.N. Petriashina, S.A. Popovkina,-A.K. Saakov "Phagocytosis, complement and blood coagula-tion with protein deficiency in food", sidene 110 - 116).
Ifolge denne prosedyre blir rotteblod fortynnet med 2% natriumcitrat i et forhold på 1:1 og opplosninger av proveforbindelsene benyttes. En 1-dag gammel kultur av den koagulasopositive patogene stamme Staphylococcus aureus i en konsentrasjon på 1 bin i 1 ml tilsettes til denne.'Blandingen inkuberes i en termostat ved en temperatur på 37°C i 30 minutter. Deretter prepareres utsmbr-inger, disse fikseres med metanol og tijrkes i henhold til Romanovsky-Gymza. 100 segmenterte noytrofiler telles, an-tall bakterieabsorberende beregnes blant disse (% av aktive fago.cytter) samt et gjennomsnittstall for bakterier i én segmentert nbytrofil (fagocyttallet). De fagocytiske para-metre er vist i tabellen nedenfor.
Slik det fremgår av tabellen, viser treonyl-cyklo-/-N -l<y>s<y>l-<p>rol<y>l-ar<g>in<y>l-7i konsentrasjoner fra 3*10~ og 3"10 M en stimulerende virkning på den fagocytiske aktivitet' av leukocytter og viser ingen inhiberende virkning i forhold til virkningen av tuftsin.
Fremstilling av treonyl-cyklo-/_ -N g.-lysyl-prolyl-arginyl=7gjennomfbres på fblgende måte.
p-nitrofenyleteren av benzyloksykarbonylprolin omsettes med arginin hvorved man oppnår benzyloksykarbonyl-prolyl-arginin.
Den således fremstilte forbindelse blir deretter opplost i iseddik, behandlet med en opplbsning av hydrogenbromid i iseddik og man oppnår prolyl-argihin.
Den således oppnådde prolyl-arginin•omsettes deretter med pentafluorfenyleteren av tert-butyloksykarbonyl-benzyloksykarbonyl-lysin under dannelse av tert-butyloksykarbonyl-N^-benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-arginin som behandles med 70% vandig opplbsning av trifluoreddiksyre hvorved man oppnår N^-benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-arginin. Deretter utfores det en reaksjon for gjensidig på-virkning mellom pentafluorfenyleteren av tert-butyloksykarbonyl-treonin og N^-benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-arginin under dannelse av tert-butyloksykarbonyl-treonyl-N^-benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-arginin. Det således oppnådde produkt hydrogeneres hvorved man oppnår tert-butyloksykarbonyl-treonyl-lysyl-prolyl-arginin.
Tert-butyloksykarbonyl-treonyl-lysyl-prolyl-arginin cykliseres for å oppnå tert-butyloksykarbonyl-treonyl-cyklo-^N^-lysyl-prolyl-arginyl^• Det resulterende produkt behandles med en opplbsning av hydrogenklorid i iseddik for fremstilling' av treonyl-cyklo-^N^-lysyl-prolyl-arginyl-;7.
Det generelle synteseskjerna er vist i den fblgende figur.
Fig. Synteseskjerna for treonyl-cyklo-/N<c>'-lysyl-prolyl-arginyl=7•
Den nye analoge av tuftsin, treonyl-cyklo-/=N - lysyl-prolyl-arginyl-7, bibeholder et hoyt nivå av fagocytosestimulerende virkning i forhold til segmenterte noytrofiler fra rotteblod in vitro karakteristisk for tuftsin, men til forskjell fra den sistnevnte er den motstandsdyktig overfor enzymatisk hydrolyse på grunn av karboksypeptidaser.
For en bedre forståelse av oppfinnelsen gis det nedenfor et eksempel som illustrerer denne.
For syntese av treonyl-cyklo-/-N -lysyl-prolyl-arginyl-7 bruker man aminosyrer og derivater derav som er tilgjengelige fra selskapet "Reakal" i Ungarn. Alle amino-syrene hadde L-konfigurasjon..Smeltepunktene bestemt i åpne kapillarer gis uten korreksjon. Homogeniteten av de resulterende forbindelser sjekkes på plater "Silufol W-254", "Eastman", og "Merck". Også vises de kromatografiske mo-bilitetsverdier R~i de folgende systemer: A -r n-butanol-etanol-vann-eddiksyre (80:10:30:5); B - n-butanol-pyridin-vann-eddiksyre (30:20:24:6), såvel som elektroforetisk mobilitet i forhold til histidin ) på papir"FN-15"
(GDR) i IN (pH 2,4) og 5N (pH 1,4) eddiksyre. Rotasjons-vinklene bestemmes i polarimeter "Perkin Eimer 140". For-dampingen gjennomføres i en vakuumrotasjonsfordamper under et gjenværende trykk på 1 - 10 mm Hg ved en temperatur på 30°C.
BgEyloksykarbonyl- prolyl- arginin ( I).
Til en opplbsning av 37 g eller 0,1 mol p-nitro-fenyleter av benzyloksykarbonylprolin i 360 ml dioksan tilsettes en opplbsning av 16 g eller 0,09 mol arginin i 160'ml vann under heftig omrbring. Etter 2 timer fordampes opplbsningsmidlet og resten opplbses i 100 ml dimetylformamid. Opplbsningen omrbres ved romtemperatur (25°C) i 72 timer og helles deretter i 1 liter etylacetat. Etter en oppholdstid for reåksjonsblandingen i 12 timer i en kjoler.blir det resulterende bunnfall filtrert av, vasket på filteret med etylacetat og dietyleter.. Etter omkrystallisering av produktet fra en blanding av etahol og dietyleter (1:5) oppnås 35 g eller 96% benzyloksykarbonyl-prolyl-arginin med de folgende egenskaper: smeltepunkt 137 - 140°C, /L7j5° - 46,6° (c 1,0; H20), Rf 0,53 (A, "Eastman");.0,66 (B, "Eastman") ,; Ehis 0,56 (pH 2,4).
Funnet, vekt-»/:' C 53,17, H 6,08, N 15,91. Beregnet for C]_9H27N5°5' H2°» vekt-%: C 56,28, H 6,71, N 17,27.
Prolyl- arginin ( II)
Dette fremstilles ved å behandle forbindelse (I) med IN hydrogenbromid i iseddik. Opplbsningen av hydrogen-bromidsalt av prolyl-ariginin (II) i 500 ml vann behandles med en anionitt til negativ reaksjon på Br -ioner. Utbyttet av prolyl-arginin er 23 g (kvantitativt). ' aT rer gt in- lbu nt-y(l Io Ik Is)ykarbonyl-N -benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-Til en opplbsning av 53 g eller 0,1 mol penta-fluorf enyleter av tert-butyloksykarbonyl-N&-benzyloksykarbonyl-lysin i 300 ml dioksan tilsettes under heftig omrbring en opplbsning av 23 g eller 0,08 mol prolyl-arginin (II) i 100 ml vann. Etter 2 timer fordampes opplbsningsmidlet og resten opplbses i 150 ml dimetylformamid. Opplbsningen omrbres i 48 timer ved romtemperatur (25°C), dimetylformamid destilleres av til en tredjedels volum,. hvoretter reaksjonsblandingen helles i 1 liter dietyleter. En ytterligere behandling gjennomfbr.es som beskrevet i forbindelse med for bindelse (I). Etter omkrystallisering av produktet fra en blanding av etylacetat-etanol-dietyleter (3:1:30) oppnås det 47 g eller 75% tert-butyloksykarbonyl-N -benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-arginin med de folgende egenskaper: Smeltepunkt 90°C, [ 17^ ° - 39° (c 1,0; 10% CH^COOH); Rf = 0,51 (A,. "Eastman"), 0,82 (B, "Eastman"), Ehis= 0,34 (pH 2,4).
Funnet, vekt-%: C 54,66, H 7,98, N 15,89, Beregnet for C^øH^yNyOg, vektprosent: C 56,86, H 7,48, N 15,47. N^- benzyloksykarbonyl- lysyl- prolyl- arginin ( IV)
Denne forbindelse fremstilles ved å behandle forbindelse (III) med en 70%-ig vandig opplbsning av trifluoreddiksyre og en anionitt for å fjerne trifluoracetat. Utbyttet av det bnskede produkt er 11 g (kvantitativt)."Tert-butyloksykarbonyl-treonyl-N c-benzyloksykarbonyl-lysyl-^ prolyl- arginin ( V)
2,18 g eller 4,1 mmol N -benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-arginin (IV) i 30 ml vann tilsettes under omrbring til en opplbsning av 2,10 g eller 5,3 mmol pentafluorfenyl-eter av tert-butyloksykarbonyl-treonin i 70 ml dioksan. Deretter blir reaksjonsblandingen behandlet ved å folge
den prosedyre som er beskrevet for syntesen av forbindelse (III). Utbyttet av det bnskede produkt, tert-butyloksykarbonyl-treonyl-N c-benzyloksykarbonyl-lysyl-prolyl-arginin, . er 2,65 g (188%).
Den resulterende forbindelse (V) renses på en kolonne (3 x 100) med silikagel ("Chemapol" CSSR, L 40/100^u) i system A. De samlede fraksjoner konstrolleres ved TLC-teknikker. Fraksjonene med Rf = 0,45.(A, "Silufol") kombineres. Utbyttet fra produkt (V) er 180 g eller 60%. Den således fremstilte forbindelse har folgende egenskaper: Smeltepunkt 175°C; [ TJ^ - 64,6° (c 1,0; H2), Rf = 0,65 (B, "Merck"); EMs 0,41 (pH 1,4).
Funnet, vekt-%: C 52,44, H 7,26, N 14,42; beregnet for C34<H>55<N>8°io'2H °»vekt-%: C 52,98, H 7,59, N 14,54.
Tert- butyloksykarbonyl- treonyl- lysyl- prolyl- arginin ( VI) 1.23 g eller 1,67 mol tert-butyloksykarbonyl-treonyl-N^-benzyloksykarbonyl-l-lysyl-prolyl-arinin (V) hydrogeneres under atmosfærisk trykk i nærvær av palla-diumsort i en opplbsning av 20 ml metanol i 10 timer. Der-^etter blir opplbsningen filtrert,,fordampet til torr til-stand og tbrket under torr dietyleter. Den resulterende substans tbrkes over fosforpentoksyd i vakuum under et gjenværende trykk på 1 mm Hg.
Utbyttet av tert-butyloksykarbonyl-treonyl-lysyl-prolyl-arginin er l,05g eller 99%; produktet har folgende- egenskaper: Smeltepunkt 170°C; { Tj- 66° (c 1,0;H20); Rf = 0,05 (A, "Silufol"), 0,16 (A, "Merck"); EMs = 0,84 (pH 1,4).
Funnet vektprosent: C 49,26, H 8,30, N 16,82; Beregnet for<C>^H^<NqOq>, vekt-% C. 49,48, H.8,35, N 16,58. Tert-butyloksykarbonyl-treonyl-cyklo-^-N^-lysyl-prolyl-arginyl-/(VIT): 0,85 g eller 1,34 mmol tert-butyloksykarbonyl-treonyl-lysyl-prolyl-arginin (VI) opplbses under omrbring i 260 ml dimetylformamid hvoretter opplbsningen avkjbles til 0°C og en opplbsning av 1,86 ml eller 1,34 mmol trietyl-amin i 200 ml dimetylforamid tilsettes dråpevis il time. Deretter, mens temperaturen holdes ved 0°C, tilsettes en suspensjon av 0,33 g eller 1,34 mmol Woodward-reagens (N-etyl-5-fenylisooksazolium-3'-sulfonat) i 150 ml dimetylformamid i 2 timer og kjblingen fortsettes i ytterligere 30 minutter. Deretter omrbres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 170 timer. Opplbsningsmidlet fordampes, resten behandles med torr eter, filtreres fra og tbrkes under 1 mm Hg. Utbyttet er 1,18 g (blanding av utgangsproduktet, dannet substans og Woodward-reagens). Etter rensing i en kolonne 3 x 100 med silikagel .("Chemapol", CSSR, L 40/100 ^ u] i system A samles fraksjoner med R^= 0,34 (A, "Merck") og man oppnår 0,17 g eller 20% tert-butyloksykarbonyl-treonyl-cyklo-/-N. -lysyl-propyl-arginyl=7 me<i folgende egenskaper: IL7^ ° - 46,6° (c 0,03; MeOH); Rf - 0,73 (B, "Merck"), EMs = 0,38 (ph 2,4).
Funnet, vekt-%: C 46,93, H 7,03, N 13,70; beregnet for CggH^N<g>O<y>'<2>CH3c6oH* 2H20, vekt-%: C 48,77, H 7,91, N 15,16. Treonyl- cyklo- Z- N - lysyl- prolyl- arginyl- 7 ( VIII) 0,13 g eller 0,21 mmol tert-butyloksykarbonyl-cyklo-^-N^-lysyl-prolyl-arginyl-/ (VII) opplbses i 5 ml iseddik og behandles med 0,5 ml 9,2N hydrogenklorid i dioksan. 20 minutter deretter fordampes opplbsningsmidlet, resten behandles med torr dietyleter, tbrkes. under 1 mm Hg over kaustisk kalium. Produktet resnes i en kolon-, ne. med CM-cellulose (Whatman "CM-32") ved en gradient for ammoniumacetat fra 0,01 M (pH 4,5) til 0,25 M (pH 6,5). Utbyttet av rent treonyl-cyklo-/=N^'-lysyl-prolyl-arginyl=7er 0,03 g eller 23%, og forbindelsen har folgende egenskaper: /l7q° = -63° .(c 0,2; 5% OH^COOH); •Rf = 0,07 (A, "Merck"), 0,22 (B, "Merck"), Eh±s .=<0>,9(pH ' 2,4).
Funnet, vekt-%: C.40,18, H 7,47, N 14,68; beregnet for C21H38N8°5'2CH3C00H<*>4H2°>vekt-%: C '44,50, H 8-,06, N 16,60.
Hydrolyse av treonyl-cyklo-/-N^-lysyl-prolyl-arginyl-7 (VIII) med karboksypeptidase B under optimale betingelser har vist motstandsevne for C-avsluttet arginin mot spalting i motsetning- til tuftsin.
Industriell anvendelse
Treonyl-cyklo-Z-N^-lysyl-prolyl-arginyl-/ kan benyttes i medisinen som et immunostimulerende middel med et vidt virkningsområde og det er motstandsdyktig overfor enzymatisk spalting under in vivo-betingelser. Dette muliggjbr anvendelse som farmasbytisk middel per os.
Claims (2)
1. Cyklisk analog av et naturlig-forekommende fagocytosestimulerende peptid, treonyl-cyklo-/-N -lysyl-prolyl-arginyl=7jkarakte.ris'ert ved at det har
formelen
2. Fremgangsmåte for fremstilling av treonyl-cyklo-/-N^-lysyl-propyl-arginyl-7 ifolge krav 1,karakterisert vedat syntesen av treonyl-cyklo-^N^-lysyl-prolyl-arginyl-7 gjennomføres ved hjelp av en trinnvis oppbygning av peptidkjeden fra C-enden ved bruk av aktiverte etere av benzyloksykarbonyl-prolin, tert-butyloksykarbonyl-N^-benzyloksykarbonyl-lysin og tert-butyloksykarbonyl-treonin, fulgt av cyklisering av det resulterende delvis blokkerte tetrapeptid ved hjelp av Woodward-reagens i et overskudd av dimetylformamid samt isolasjon av det onskede produkt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU2744960 | 1979-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803623L true NO803623L (no) | 1980-12-01 |
Family
ID=20818742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803623A NO803623L (no) | 1979-04-02 | 1980-12-01 | Cyklisk analog av naturlig-forekommende fagocytosestimulerende peptid, treonyl-cyklo-(-nxi-lysyl-prolyl-arginyl) |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434095A (no) |
| JP (1) | JPS5811426B2 (no) |
| BE (1) | BE882602A (no) |
| DK (1) | DK513880A (no) |
| FR (1) | FR2453136A1 (no) |
| GB (1) | GB2058085B (no) |
| IT (1) | IT8021120A0 (no) |
| NL (1) | NL8020143A (no) |
| NO (1) | NO803623L (no) |
| SE (1) | SE8008415L (no) |
| WO (1) | WO1980002141A1 (no) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59186947A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-10-23 | Kowa Co | 新規ペプチド |
| FR2601957B1 (fr) * | 1986-07-22 | 1988-11-10 | Pf Medicament | Derives tetrapeptidiques, procede pour leur preparation, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques obtenues |
| FR2610934B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-05-05 | Adir | Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2616663B1 (fr) * | 1987-06-16 | 1989-08-18 | Adir | Nouveaux tripeptides a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| ATE125548T1 (de) * | 1988-03-28 | 1995-08-15 | British Tech Group | Peptide. |
| GB8807427D0 (en) * | 1988-03-28 | 1988-05-05 | National Biological Standards Board | Peptides |
| US5028593A (en) * | 1989-08-15 | 1991-07-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Tuftsin analogs |
| EP0454302A3 (en) * | 1990-03-30 | 1992-10-14 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tuftsin derivatives |
| US6177405B1 (en) * | 1992-07-22 | 2001-01-23 | Kenji Nishioka | Cyclic analogs of tuftsin |
| US5569745A (en) * | 1994-02-25 | 1996-10-29 | Resolution Pharmaceuticals Inc. | Peptide-Chelator conjugates |
| US8039026B1 (en) | 1997-07-28 | 2011-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc | Methods for treating skin pigmentation |
| US8106094B2 (en) * | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
| US8093293B2 (en) * | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
| US20020197244A1 (en) * | 1998-12-07 | 2002-12-26 | Miri Seiberg | Compositions and methods for regulating phagocytosis and ICAM-1 expression |
| US7985404B1 (en) * | 1999-07-27 | 2011-07-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Reducing hair growth, hair follicle and hair shaft size and hair pigmentation |
| US7309688B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-12-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| US8431550B2 (en) * | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| US7192615B2 (en) * | 2001-02-28 | 2007-03-20 | J&J Consumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
| US20030224075A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-12-04 | Jue-Chen Liu | Soy composition for balancing combination skin |
| US20050004561A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-06 | Lynn Halas | Method for removing hair |
| EP1677748A1 (en) * | 2003-10-29 | 2006-07-12 | Johnson & Johnson Consumer France SAS | Compositions comprising soy products and dioic acids |
| US20080008818A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-01-10 | Miri Seiberg | Partially denatured whole soybean extracts and methods of use thereof |
| US20080089960A1 (en) * | 2006-10-16 | 2008-04-17 | Miri Seiberg | Use of Legume Products for the Treatment and Prevention of Radiotherapy-Induced Skin Damage |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3778426A (en) * | 1970-12-16 | 1973-12-11 | Research Corp | Therapeutically useful polypeptides |
-
1980
- 1980-04-01 IT IT8021120A patent/IT8021120A0/it unknown
- 1980-04-02 GB GB8038342A patent/GB2058085B/en not_active Expired
- 1980-04-02 FR FR8007504A patent/FR2453136A1/fr active Granted
- 1980-04-02 WO PCT/SU1980/000060 patent/WO1980002141A1/ru active Application Filing
- 1980-04-02 US US06/227,055 patent/US4434095A/en not_active Expired - Fee Related
- 1980-04-02 NL NL8020143A patent/NL8020143A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-02 BE BE0/200092A patent/BE882602A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-02 JP JP55500900A patent/JPS5811426B2/ja not_active Expired
- 1980-12-01 SE SE8008415A patent/SE8008415L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-12-01 NO NO803623A patent/NO803623L/no unknown
- 1980-12-02 DK DK513880A patent/DK513880A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1980002141A1 (en) | 1980-10-16 |
| GB2058085B (en) | 1983-01-26 |
| FR2453136A1 (fr) | 1980-10-31 |
| BE882602A (fr) | 1980-10-02 |
| FR2453136B1 (no) | 1983-03-11 |
| JPS56500340A (no) | 1981-03-19 |
| GB2058085A (en) | 1981-04-08 |
| IT8021120A0 (it) | 1980-04-01 |
| JPS5811426B2 (ja) | 1983-03-02 |
| SE8008415L (sv) | 1980-12-01 |
| US4434095A (en) | 1984-02-28 |
| DK513880A (da) | 1980-12-02 |
| NL8020143A (nl) | 1981-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO803623L (no) | Cyklisk analog av naturlig-forekommende fagocytosestimulerende peptid, treonyl-cyklo-(-nxi-lysyl-prolyl-arginyl) | |
| Bentley et al. | Action of nitrogen trichloride on certain proteins I. Isolation and identification of the toxic factor | |
| DK148752B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cyclosporinderivater | |
| NO844422L (no) | Nye polypeptider med alfa-amylasehemmende virkning, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoeytiske preparater | |
| CN111533786A (zh) | 色氨酸和精氨酸跨链交互作用的β发卡抗菌肽及制备方法 | |
| CN115028704A (zh) | 一种抗酶解抗菌肽n1及其制备方法和应用 | |
| US4489159A (en) | Process for preparing esters of human insulin | |
| RU2032693C1 (ru) | N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противогрибковой активностью, соединение в качестве промежуточного соединения в синтезе n-алкилпроизводных антибиотиков и способ получения n-алкилпроизводных антибиотика или их фармацевтически приемлемых солей | |
| Katsoyannis et al. | The synthesis of the histidine analog of the vasopressins | |
| DK154704B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et sesquiterpenderivat eller salte deraf | |
| US4353823A (en) | Synthetic analog of tuftisin | |
| SU772481A3 (ru) | Способ получени пентапептидов или их эфиров или их амидов или их солей | |
| US4639333A (en) | Process for converting preproinsulin analogs into insulins | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| US2978444A (en) | Polypeptides and process of preparing same | |
| Wolfrom et al. | Action of heat on D-fructose. Isolation of diheterolevulosan and a new di-D-fructose dianhydride | |
| CN115028703A (zh) | 一种抗酶解抗菌肽u1-2wd及其制备方法和应用 | |
| Manning et al. | 4-β-Alanine-oxytocin: an oxytocin analog containing a twenty-one-membered disulfide ring | |
| Blout et al. | Synthesis of polypeptides and oligopeptides with the repeating sequence L-alanyl-L-prolylglycine | |
| Chipens et al. | Cyclic analogue of naturally-occurring phagocytosis-stimulant peptide-threonyl-cyclo-[-N ε-lysyl-prolyl-arginyl] | |
| US3691147A (en) | (4-l-threonine)-oxytocin | |
| US3264195A (en) | Process for the preparation of septacidin and derivatives | |
| Zaoral et al. | Preparation and some biological properties of N-acetylmuramyl-alanyl-D-isoglutamine (MDP) analogues | |
| US3234201A (en) | Octadecapeptides and derivatives thereof |