NO802376L - Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyrederivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyrederivaterInfo
- Publication number
- NO802376L NO802376L NO802376A NO802376A NO802376L NO 802376 L NO802376 L NO 802376L NO 802376 A NO802376 A NO 802376A NO 802376 A NO802376 A NO 802376A NO 802376 L NO802376 L NO 802376L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylclavulanate
- stated
- vivo
- methyl
- hydrolyzable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 silver ions Chemical class 0.000 claims description 18
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims description 10
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 claims description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 3
- AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N benzyl (2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1N2C(=O)C[C@H]2O\C1=C/CO)OCC1=CC=CC=C1 AZUFHGGGPUUXKI-FLFDDASRSA-N 0.000 description 3
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 2
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000972349 Ocoa Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling
av klavulansyrederivater og spesielt eterderivater.
Belgisk patentskrift nr. 864607 åpenbarer en effektiv fremgangsmåte for fremstilling av etere av klavulansyre in-klusive metyleteren, ved alkylering av en ester av klavulansyre i nærvær av sølvioner. Et jordalkalimetalloksyd, f.eks. kalsiumoksyd, er beskrevet som nyttig tilstedeværende i reaksjonen.
Det er nå funnet at hvis kalsiumsulfat eller molekylsikt
er til stede i alkyleringsprosessen i henhold til det belgiske patent, oppnås forbedrede produktutbytter.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av 9-0-metylklavulansyre eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, og fremgangsmåten omfatter omsetning av en spaltbar ester av klavulansyre med metyljodid eller metylbromid i tørt, inert, organisk løsningsmiddel i nærvær av sølvioner og enten molekylsikt eller kalsiumsulfat, og.deretter: I) omdannelse av en eventuell spaltbar estergruppe som ikke er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo-hydrolyserbar estergruppe;
II) eventuelt omdannelse av en eventuell spaltbar estergruppe som er in-vivo-hydrolyserbar, til en fri syre, et farmasøytisk akseptabelt salt eller en annerledes in-vivo-hydrolyserbar estergruppe.
Metyljodid anvendes helst som alkyleringsreagens.
Typisk inerte organiske løsningsmidler for denne fremgangsmåte inkluderer halogenerte alkaner, f.eks. kloroform og metylendiklorid eller esterløsningsmidler, f.eks. metylacetat og etylacetat. Et foretrukket løsningsmiddel for denne fremgangsmåte er. diklormetan.
En spesielt egnet kilde for sølvioner er sølvoksyd.
Typiske molekylsikter for anvendelse ved fremgangsmåten
er alkalimetallaluminiumsilikatene, f.eks. natriumaluminiumsilikat, f.eks. av type 4A. Fortrinnsvis anvendes tilstrekkelig molekylsikt eller kalsiumsulfat til å gjøre reaksjonsblandingen
praktisk talt vannfri. Derfor er molekylsikten eller kalsium-sulfatet som anvendes ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, fortrinnsvis tørt; d.v.s. praktisk talt fritt for fuktighet.
passende anvendes for hver ekvivalent av klavulanatester0,4-1,0 ekvivalent sølvoksyd, mer passende0,5-0,9 ekvivalent og fortrinnsvis0,6-0,8 ekvivalent. Hvis kalsiumsulfat anvendes, så anvendes passende for hver ekvivalent av klavulanatester 1,0-8,0ekvivalenter kalsiumsulfat, mer passende 2,0-6,0ekvivalenter og fortrinnsvis 2,0-4,0 ekvivalenter.
Det er ønskelig å utføre reaksjonen i mørke for å unngå dannelse av metallisk sølv.
Én av fordelene ved denne reaksjon er at den kan utføres ved enhver passende ikke-ekstrem temperatur, f.eks. fra lo til 40°C. En spesiell fordel er at det er mulig å utføre fremgangsmåten ved omgivelsestemperatur (generelt 20-30°C).
Generelt er reaksjonen ved romtemperatur ferdig i løpet
av 48-72 timer, men kan være hurtigere ved høyere temperaturer.
Det ønskede produkt kan oppnås ved frafiltrering av faststoffet og fordampning av løsningsmidlet. Om ønskes, kan dette produkt renses ved enhver bekvem metode, f. eks. kromatografi eller, for en fast ester, krystallisasjon.
Den spaltbare estergruppe som anvendes ved fremgangsmåten
i henhold.til oppfinnelsen, er en som er spaltbar slik at man får mor-metyleteren eller dens salt. En slik spalting kan være ved kjemiske prosesser eller ved biokjemiske prosesser. Egnede kjemiske prosesser er mild basehydrolyse og katalytisk hydrogenolyse. Den biokjemiske fremgangsmåte som betraktes,
er enzymatisk og kan forekomme på isolerte enzymer, men vil normalt finne sted in-vivo etter administrering av forbindelsen til den gjenstand som skal behandles.Egnede spaltbare estere av klavulansyre og dens etere er åpenbart i det før nevnte belgiske patentskrift og i britiske patentskrifter nr. 1508977 og 1508978.
Egnede estergrupper for anvendelse ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen inkluderer dem som har formel (I):
hvor R 1 er en gruppe A eller CHA 2 A 3 hvor A 1er en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, eventuelt substituert med halogen eller 4 4 4 44 en gruppe av formel OA , OCOA , SA eller SO-A hvor A er en hydrokarbongruppe med opp til 6 karbonatomer; A<2>er et hydro-genatom, en alkylgruppe med opp til 4 karbonatomer eller en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med 5 5 5 en gruppe A eller OA hvor A er en alkylgruppe med opp til 6 karbonatomer; og A<3>er en fenylgruppe som eventuelt er substituert med halogen eller med en gruppe A<5>eller OA 5 hvor A<5>er en alkylgruppe? ellerA<1>er en alkenylgruppe med 2-8 karbonatomer, f.eks. allyl.
Spesielt egnesde in-vivo-hydrolyserbare estere inkluderer acetoksymetyl, a-acetoksyetyl, pivaloyloksymetyl, ftalidyl, etoksykarbonyloksymetyl og etoksykarbonyloksyetyl.
Foretrukne estere er de som er spaltbare med mild base og inkluderer metyl-, etyl-, metoksymetyl- og etoksymetyl-esterne.
En spesielt egnet ester for anvendelse ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er metoksymetylesteren.
En foretrukken ester for anvendelse ved fremgangsmåten
i henhold til oppfinnelsen er metylesteren.
En ytterligere egnet ester for anvendelse ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er benzylesteren.
Av ovenstående vil det bli innsett at i et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 9-0-metylklavulansyre, omfattende omsetning av metylklavulanat med metyljodid i et tørt, inert, organisk løs-ningsmiddel i nærvær av sølvoksyd og molekylsikt eller tørt kalsiumsulfat, og hydrolyse av metylestergruppen.
Utgangsmaterialene for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. slike som er åpenbart i britiske patentskrifter 1508977 og 1508978. Spesielt kan. metylklavulanat bekvemt fremstilles ved omsetning av kaliumklavulanat med metyljodid i aceton.
I hver av de ovennevnte fremgangsmåter kan tørremidlet
være en blanding av molekylsikt og kalsiumsulfat.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Metyl- 9- O- metylklavulanat
I)Metylklavulanat
Kaliumklavulanat (el) (1,2 g) ble suspendert i 25 ml aceton, og.1 ml metyljodid ble tilsatt.Blandingen ble om-rørt ved romtemperatur med utelukkelse av fuktighet. Etter 1,5 timer ble 2 ml metyljodid tilsatt, og røringen ble fortsatt i ytterligere 22,5 timer.Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 50°C, 2 ml metyljodid ble tilsatt og røringen fortsatt i 48 timer.Blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat, filtrert og løsningsmidlet fjernet ved fordampning. Fordampningsresten ble oppløst i etylacetat/petroleter (1/1, 100 ml) og løsningen omrørt med trekull og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning slik at man fikk metylklavulanat (e2) (0,91 g) i form av en gul gummi.
II) Metyl- 9- Q- metylklavulanat
Metylklavulanat (e2) (430 mg) ble oppløst i 10 ml tørt metylendiklorid som inneholdt 1 ml metyljodid. Aktivert 4A molekylsiktpulver (1,5 g) og sølvoksyd (0,7 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i mørke under utelukkelse av fuktighet. Etter 64 timer (daTLCunder anvendelse av 1/1 etylacetat/petroleter viste at det ikke var noe ut-gangsmateriale igjen) ble blandingen filtrert og faststoffet vasket med metylendiklorid (3 x lo ml). Det kombinerte filtrat og vaskevann ble inndampet slik at man fikk metyl-9-0-metylklavulanat (e3) i form av en blekgul gummi. Denne ble renset ved søylekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat/petroleter (1:7 som gikk over til 1:2) slik at man fikk rent metyl-9-0-metylklavulanat (e3) (250 mg) som en farveløs gummi.
Eksempel 2
Metyl- 9- Q- metylklavulanat
Sølvoksyd (1,0 g) og kalsiumsulfatpulver (2,0 g, "Drierite") ble suspendert i en løsning av metylklavulanat (el) (850 mg)
i 10 ml tørt metylendiklorid. 1,2 ml metyljodid ble tilsatt til blandingen som så ble omrørt ved romtemperatur i mørke i 48 timer.Blandingen ble filtrert og faststoffet vasket med tørt metylendiklorid (3 x 10 ml). Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved fordampning og den resulterende gummi kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat/petrol-eter (1:7 som gikk over til 1:2).Metyl-9-0-metylklavulanatet (e2) (570mg) ble oppnådd i form av en farveløs gummi.
Eksempel 3
Kalsium- 9- Q- metylklavulanat
I) Benzyl- 9- 0- metylklavulanat
2,5 g kaliumklavulanat ble suspendert i en blanding av
5 ml aceton og 1,2 ml benzylbromid, og blandingen ble omrørt ved 65°C (badtemperatur) i 70 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med 50ml etylacetat og filtrert. Løsningsmidlet ble fordampet fra filtratet, og den resulterende gummi ble oppløst i 50ml etylacetat.Petroleter (k.p. 60-80°) (50ml) ble tilsatt til løsningen som så ble omrørt med trekull og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet slik at man fikk benzylklavulanat i form av en gul gummi (2,46 g).
Benzylklavulanatet (2,46 g) ble oppløst i 25 ml metylendiklorid, og 1,5 ml metyljodid ble tilsatt til løsningen, fulgt av 2,3 g sølvoksyd og 4,5 g vannfritt kalsiumsulfatpulver.Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i mørke i 44 timer.Blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og filtrert. Løsningen ble fjernet fra filtratet, og den resulterende gummi ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/petroleter (k.p. 60-80°) (1:7 som gikk over til 1:4).Benzyl-9-0-metylklavulanat ble således oppnådd i form av en nesten farveløs gummi (0,97 g).
II) Kalsium- 9- Q- metylklavulanat
Ovennevnte benzylester ble omdannet til 9-O-metyl-klavulansyre ved hydrogenolyse over 10% palladium-på-trekull i tetrahydrofuran ved romtemperatur og atmosfæretrykk. Syren ble nøytralisert under anvendelse av kalsiumoksyd, og det resulterende salt ble isolert ved fordampning av løsningsmidlet. Kalsium-9-0-metylklavulanat ble således oppnådd i form av et orangefarvet pulver (0,62 g).
Eksempel 4
Benzyl- 9- Q- metylklavulanat
9,28 g benzylklavulanat og 10ml metyljodid ble oppløst i 100 ml metylendiklorid. 8 g sølvoksyd og 16 g vannfritt kalsiumsulfatpulver ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i mørke i 48 timer.Blandingen ble filtrert, løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet, og den resulterende gummi ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/petroleter (kp. 60-80°).Benzyl-9-0-metylklavulanat ble således oppnådd i form av en blekgul gummi (7,19 g). Eksempel 5 Metoksymetyl- 9- O- metylklavulanat
1,82 g metoksymetylklavulanat i lo ml metylendiklorid ble behandlet med 1 ml metyljodid og 3,5 g vannfritt kalsiumsulfatpulver.Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i mørke i 48 timer.Blandingen ble filtrert, løsningsmidlet fordampet ifra filtratet, og inndampningsresten ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/petroleter (kp. 60-80°).Metoksymetyl-9-0-metylklavulanat ble således oppnådd i form
av blekgule krystaller (600 mg), smp. 50-52°.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 9-0-metylklavulansyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en in-vivo-hydrolyserbar ester derav, karakterisert ved omsetning av en spaltbar ester av klavulansyre med metyljodid eller metylbromid i tørt, inert, organisk løsningsmiddel i nærvær av sølvioner og enten molekylsikt eller kalsiumsulfat, og deretter:
I ) omdannelse av spaltbare estergrupper som ikke er in-vivo-hydrolyserbare, til fri syre, farmasøytisk akseptabelt salt eller in-vivo-hydrolyserbar estergruppe ;
II ) eventuelt omdannelse av spaltbare estergrupper som er in-vivo-hydrolyserbare, til fri syre, farmasøytisk akseptabelt salt eller en annerledes in-vivo-hydrolyserbar estergruppe.
2.F remgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som løsningsmiddel anvendes diklormetan.
3.F remgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som kilde for sølvioner anvendes sølvoksyd.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den utføres ved omgivelsestemperatur.
5.F remgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, tilpasset for fremstilling av metyl-9-0-metylklavulanat, etyl-9-0-metylklavulanat, metoksymetyl-9-0-metylklavulanat eller etoksymetyl-9-0 -metylklavulanat.
6.F remgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det fremstilles benzyl-9-0-metylklavulanat.
7.F remgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at det som molekylsikt anvendes et natriumaluminiumsilikat
8.F remgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at det anvendes kalsiumsulfat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7928020 | 1979-08-11 | ||
| GB7934526 | 1979-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802376L true NO802376L (no) | 1981-02-12 |
Family
ID=26272524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802376A NO802376L (no) | 1979-08-11 | 1980-08-08 | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyrederivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0024123B1 (no) |
| AU (1) | AU531664B2 (no) |
| CA (1) | CA1152999A (no) |
| DE (1) | DE3062347D1 (no) |
| DK (1) | DK344380A (no) |
| ES (1) | ES494158A0 (no) |
| FI (1) | FI802501A (no) |
| GR (1) | GR69936B (no) |
| IE (1) | IE50089B1 (no) |
| IL (1) | IL60690A0 (no) |
| NO (1) | NO802376L (no) |
| NZ (1) | NZ194551A (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5698736A (en) * | 1997-01-31 | 1997-12-16 | Akzo Nobel Nv | High temperature, catalytic Friedel-Crafts synthesis of benzene phosphorus dichloride |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1573503A (en) * | 1975-12-17 | 1980-08-28 | Glaxo Lab Ltd | Clavulanic acid derivatives |
| IL53465A (en) * | 1976-12-11 | 1980-11-30 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of clavulanic acid ethers and some novel compounds of this type |
-
1980
- 1980-07-22 DE DE8080302476T patent/DE3062347D1/de not_active Expired
- 1980-07-22 EP EP80302476A patent/EP0024123B1/en not_active Expired
- 1980-07-28 IL IL60690A patent/IL60690A0/xx unknown
- 1980-08-04 NZ NZ194551A patent/NZ194551A/xx unknown
- 1980-08-07 GR GR62628A patent/GR69936B/el unknown
- 1980-08-08 AU AU61197/80A patent/AU531664B2/en not_active Ceased
- 1980-08-08 DK DK344380A patent/DK344380A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-08 FI FI802501A patent/FI802501A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-08 CA CA000357843A patent/CA1152999A/en not_active Expired
- 1980-08-08 IE IE1675/80A patent/IE50089B1/en unknown
- 1980-08-08 NO NO802376A patent/NO802376L/no unknown
- 1980-08-11 ES ES494158A patent/ES494158A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU531664B2 (en) | 1983-09-01 |
| NZ194551A (en) | 1983-03-15 |
| IE801675L (en) | 1981-02-11 |
| DE3062347D1 (en) | 1983-04-21 |
| ES8106309A1 (es) | 1981-08-01 |
| EP0024123B1 (en) | 1983-03-16 |
| IL60690A0 (en) | 1980-09-16 |
| ES494158A0 (es) | 1981-08-01 |
| EP0024123A1 (en) | 1981-02-25 |
| DK344380A (da) | 1981-02-12 |
| AU6119780A (en) | 1981-02-19 |
| IE50089B1 (en) | 1986-02-05 |
| FI802501A (fi) | 1981-02-12 |
| GR69936B (no) | 1982-07-21 |
| CA1152999A (en) | 1983-08-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH04500077A (ja) | ペネムおよびカルバペネム製造のための中間体化合物の製造法 | |
| CA1144155A (en) | Process for removing an allylic group from allylic esters, carbonates and carbamates | |
| NO165998B (no) | Fremgangsmaate til avbeskyttelse av en allylester av et karbapenemderivat. | |
| NO140069B (no) | Pulverformet, lagringsbestandig vaskemiddelblanding | |
| EP0038087A2 (en) | Beta-lactam containing compounds, their preparation and use | |
| KR20050024318A (ko) | 세팜 유도체로부터의 페남 유도체 제조방법 | |
| NO802376L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av clavulansyrederivater | |
| DK166353B (da) | Penicillansyre-1,1-dioxid-derivater | |
| NO794177L (no) | Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO165107B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater. | |
| NO149353B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 6-klor-alfa-metylkarbazol-2-eddiksyre | |
| EP0015629A1 (en) | New intermediates for the preparation of cephalosporins and process for the preparation of the intermediates | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| Benn et al. | Attempts at the Synthesis of the Penicillin Ring System by Transannular Reactions | |
| US6022980A (en) | Preparation of 4-halo and 6-halomelatonins | |
| KR100292568B1 (ko) | 축합카르바페넴유도체의제조방법 | |
| HU182227B (en) | Process for preparing hexitols containing free carboxyl group | |
| GB2067552A (en) | Anthracycline derivatives | |
| EP0114331B1 (en) | A process for preparing oxanosine | |
| GB2248060A (en) | Process for preparing 1-[(2S)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline | |
| US4288635A (en) | Method for the preparation of (E)-4-bromo-2-methylbut-2-en-1-al | |
| NO300323B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av astaxanthin, samt astaxanthindihemiaminaler og preparater som inneholder et slikt | |
| EP0246605A2 (en) | Conversion of aristeromycin into cyclaradine | |
| HU176218B (en) | Process for preparing apovincamine from vincamine or epivincamine | |
| KR100390549B1 (ko) | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 |