NO801132L - Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med hypoglykemisk aktivitet - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med hypoglykemisk aktivitet

Info

Publication number
NO801132L
NO801132L NO801132A NO801132A NO801132L NO 801132 L NO801132 L NO 801132L NO 801132 A NO801132 A NO 801132A NO 801132 A NO801132 A NO 801132A NO 801132 L NO801132 L NO 801132L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
methyl
compound
Prior art date
Application number
NO801132A
Other languages
English (en)
Inventor
Barrie Christian Char Cantello
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of NO801132L publication Critical patent/NO801132L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en klasse av nye dihydropyridin-derivater som er nyttige ved behandling av diabetes.
er beskrevet som nyttig ved behandling av diabetes, i belgisk patentskrift nr. 852.565 og i Diabetes, 27, 856 og 868 (1978).
Vi har nå fremstilt en ny klasse av dihydropyridyliden-forbindelser som har hypoglykemisk aktivitet.
Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen, en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) eller et farmasøytisk akseptabelt kvaternært ammonium- eller syreaddisjonssalt derav:
hvor R 1 og R 2 er substituenter som er knyttet til hvilket som helst av karbonatomene i dihydropyridinringen og representerer hydrogen, ^-alkyl, halogen, karbo-C^ ^-alkoksy eller karboksy. 3 R representerer hydrogen, C, ,-alkyl, fenyl eller benzyl; 4 hydrogen, J--0 benzyl;
R representerer hydrogen eller c^_g-alkylj
R^ representerer C-^_g-alkyl, fenyl eventuelt substituert med opp til .3 grupper utvalgt blant halogen, C-^ g-alkyl ogC^_6~alkoksy; eller benzyl eventuelt substituert med opp til
3 grupp4 er utva5lgt blant halogen, C ,-alkyl og C, ,-alkoksy; eller R og R representerer sammen de gjenværende ledd i en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen-, svovel- eller ytterligere nitrogenatom og eventuelt er substituert med C-^_6-alkyl; og
R6 representerer C^._g-alkyl, fenyl, eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, nitro-, amino-eller trifluormetyl, C1_6~alkyl ogC1_6-alkoksy; eller benzyl eventuelt substituert med.opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, C-L_g-alkyl ogC^_g-alkoksy.
Egnede syreaddisjonssalter av forbindelse (II) inkluderer uorganisk salter, f.eks. sulfat, nitrat, fosfat og borat, hydrohalogenider, f.eks. hydroklorid, hydrobromid og hydrojodid, og organiske syreaddisjonssalter, f.eks. acetat, oksalat, tartrat, maleat, citrat, suksinat, benzoat, askorbat, metan-sulfonat og p-toluensulfonat.
Foretrukne salter er hydrohalogenidsalter.
Egnede kvaternære salter er C-^_g-alkylhalogenidene, spesielt metylhalogenidet, f.eks. metyljodidsaltet.
° 16 Eksempler på egnede C^_g-alkylgrupper som R til R kan representere, inkluderer metyl, etyl, n- og iso-propyl, og sek.-, iso- og tert.-butyl.
Egnede substituenter for fenyl- og benzylgruppene for
R"* og R^ inkluderer orto-, meta- og para-metyl, metoksy, klor, brom, fluor, nitro og amino.
1 2
passende representerer R og R hydrogen, metyl eller halogen, spesielt hydrogen.
Passende er R 3 metyl, etyl, n-propyl eller fenyl, men fortrinnsvis er R<3>metyl.
<p>assende er R 4hydrogen, metyl, etyl eller n-propyl, og
R~* representerer metyl, etyl, n-propyl, fenyl eller benzyl. Fortrinnsvis er både R4 og R^ etyl. Når R4 og R^ kompletterer en ring, inkluderer gjerne slike ringer pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiamorfolin-, piperazin- og 4-metylpiperazinringer.
4 5
Fortrinnsvis kompletterer R og R en morfolinring.
<p>assende érR^ metyl, etyl, n-propyl eller fenyl, men
6
fortrinnsvis er R fenyl eller substituert fenyl.
Én undergruppe av forbindelser som faller innen rammen
for oppfinnelsen, omfatter forbindelser av formel (III) og farmasøytisk akseptable kvaternære ammonium- eller syreaddisjonssalter derav:
1 2
hvor R og R, er de samme som henholdsvis R og R som definert
ao~j'
for formel (II), R representerer c^_g-alkyl, fortrinnsvis metyl;
Q
R9representerer hydrogen eller C, fi-alkyl;8
R representerer ^-alkyl eller benzyl; eller R og
R^ danner sammen de gjenværende ledd i en pyrrolidin-, tiamorfolin- eller morfolinring, og
R representerer fenyl eventuelt substituert med opp
til 3 grupper utvalgt blant C, fi-alkyl, halogen eller nitro.
Fortrinnsvis er båo de R og R etyl, og sammen kan de danne en morfolinring.
Eksempler på forbindelser av formel (II) inkluderer følgende: N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N<1->fenyl-l-pyrro-lidinkarboksamidin-hydrojodid, N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N<1->fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N,-fenyl-4-(2,6-dimetyl-morfolin)karboksamidin, N-benzyl-N'-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N"-fenylguanidin, N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyri-dyliden)-N'-(4-metylfenyl)-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid,N'-(4-klorfenyl)-N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-(4-fluorfenyl)-4-morfolinkarboksamidin-hydro jodid,N,N-dietyl-N'-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N"-(4-fluorfenyl)guanidin-hydrojodid, N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-(4-nitrofenyl)-4-morfolinkarboksamidin-hydro jodid, N,N-dietyl-N'-(1,2-dihydro-l,3-dimetyl-2-pyridyl-iden)-N"-fenylguanidin-hydrojodid, N-(1,2-dihydro-l,4-dimetyl-2-pyridyliden)-N<1->fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, N-(5-brom-l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, N-(5-karbometoksy-l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N<1->fenyl-4-morfolinkarboksamidin- hydrojodid, N-(1,2-dihydro-l,5-dimetyl-2-pyridyliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin, N,N—dietyl-N1 -(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N"-fenylguanidin, N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N<1->fenyl-4-tiamorfolinkarboksamidin, N-(l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-fenyl-l-pyrrolidinkarboks-amidin-metjodid.
Forbindelser av formel (II) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (IV) eller et salt derav:
12 3 6 hvor R , R , R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og R"<*>"<0>representerer C, ,-alkyl; med et amin av 4 5 4 5 formel R R NH, hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og deretter, om ønskes, omdannelse av én fri base av formel (II) som. således er oppnådd, til et farma-søytisk akseptabelt salt eller omdannelse av et salt av en forbindelse av formel (il) som således er oppnådd, til den frie base.
Reaksjonen utføres bekvemt i polart organisk løsnings-middel, og valget av dette er ikke kritisk for at reaksjonen skal bli vellykket, forutsatt at det danner en homogen løsning av reagenset og er i alt vesentlig inert overfor reagenset og produktet. passende løsningsmidler inkluderer alkanoler, f.eks. isopropanol, og alkansyrer, f.eks. iseddik.
Reaksjonen utføres generelt ved moderat temperatur, dvs. over romtemperatur, idet tilbakeløpstemperaturen til løsnings-midlet velges for bekvemmelighets skyld.
Det tidsrom i hvilket reaksjonen skal få skride frem, er avhengig av de spesielle utgangsmaterialer som anvendes.Reak-sjonsforløpet kan følges ved konvensjonelle metoder, f.eks. tynnsjiktkromatografi, og avsluttes når en optimal mengde produkt er til stede i reaksjonsblandingen. Imidlertid har vi generelt funnet at det er bekvemt å la reaksjonsblandingen være under tilbakeløp natten over.
Mellomprodukter av den generelle formel (IV) er nye og representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Eksempler påC1_6~alkylgrupper somR<10>kan representere, inkluderer metyl, etyl, n-propyl eller n-butyl, men fortrinnsvis representerer R^° metyl.
Mellomproduktene av formel (IV) kan fremstilles ved den rute som er vist på følgende skjema:
Således fremstilles mellomprodukter (IV) ved alkylering av et tiourea (VI) under anvendelse av et alkyleringsmiddel R ,Z hvor R er som definert med hensyn til formel (IV) og
Z er en uttredende gruppe, f.eks. klorid, bromid eller jodid. passende' utføres reaksjonen i et polart organisk løsnings-middel, og valget av dette er ikke kritisk. Egnede løsnings-midler inkluderer lavere alkanoner. Reaksjonen utføres gjerne ved løsningsmidlets kokepunkt.
Tiourea (VI) fremstilles på sin side ved omsetning av
et isotiocyanat R .NCS med en tilsvarende iminoforbindelse
3-2 3 6 (V), hvor R , R , R og R er som definert med hensyn til formel (II). Denne reaksjon utføres i et slikt løsnings-middel som etanol, toluen, benzen, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres ved ikke-ekstreme temperaturer, dvs.
opp til og inklusive løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Forbindelser av formel (II) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (VII):
4 5 6 hvor R , R og R er som definert med hensyn til formel (II) 12 3 ovenfor; med en lmmoforbindelse (V), hvor R , R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og deretter, om ønskes, omdannelse av en fri base av formel (il) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt eller.omdannelse av et salt av en forbindelse av formel (II) som således er oppnådd ,til den frie base.
Reaksjonen utføres bekvemt i et ikke-hydroksylisk løsnings-middelsystem som en eter, et klorert hydrokarbon eller en blanding derav.Egnede løsningsmiddelsystemer inkluderer blandinger av dietyleter og kloroform. Reaksjonen utføres bekvemt ved omgivelsestemperatur. Det tidsrom i hvilket reaksjonen skal tillates å skride frem, kan bestemmes ved metoder som er beskrevet ovenfor. Imidlertid har vi funnet det bekvemt å la reaksjonsblandingen henstå natten over.
Mellomproduktene av formel (VII) kan fremstilles ved om-se6tning av et isocyanid-diklorid av formel: R 6-N=CCl~ hvor R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor; med et
4 5 4 5
amin av formel R R NH, hvor R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor. Reaksjonen utføres gjerne i eter-løsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen utføres gjerne ved omgivelsestemperatur. Det tidsrom i hvilket reaksjonen tillates å skride frem kan bestemmes ved metoder som beskrevet ovenfor. Imidlertid har vi funnet en 2 timers reaksjonstid tilstrekkelig.
I den hensikt å anvende forbindelsene (II) som medisinske midler for behandling av diabetes, presenteres de som farma-søytiske preparater i et utvalg av doseringsformer. Eksempel-vis kan det anvendes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (II) sammen med en farmasøytisk aksep-tabel bærer eller eksipient.
Preparatene kan tillages for administrering ad hvilken
som helst vei, selv om oral administrering foretrekkes.Preparatene kan være i form av tabletter, kapsler, pulver, granulat, halspastiller, eller de kan være flytende, f.eks. orale eller steril-parenterale løsninger eller suspensjoner.
Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdose-presentasjonsform, og de kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, f.eks. sirup, akasiegummi, gelatin, sorbitol, tragant eller pplyvinylpyrrolidon; fyll-stoffer, f.eks. laktose, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glycin; tabletteringssmøremidler, f.eks. magnesium-stearat, talk, polyetylenglykol eller silisiumdioksyd; smuldre-midler, f.eks. potetstivelse; eller akseptable fuktemidler, f.eks. natriumlaurylsulfat.Tablettene kan være belagt i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form. av f.eks. vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstituering med vann eller andre egnede legemiddel-bærere før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, f.eks. sorbitol, sirup, metylcellulose, gelatin, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminiumstearat-gel eller hydro-generte spiselige fett, emulgeringsmidler, f.eks. lecitin,. sorbitan-monooleat, eller akasiegummi; vannfrie legemiddel-bærere (som kan inkludere spiselige oljer), f.eks. mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, f.eks. glycerol, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og om ønskes, konvensjonelle aroma- og farvemidler. Forbindelsen kan også, om ønskes, innarbeides i et næringsmiddel, f.eks. i form av en kjeks.
For par.enteral administrering fremstilles fluide enhets-doseformer under anvendelse av forbindelsen og en steril legemiddelbærer, og den anvendte konsentrasjon kan enten være suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen bli oppløst i vann for injeksjon og filtersterilisert før fylling i en egnet glassbeholder eller ampulle, og forsegling.Fordelaktig kan slike hjelpe- stoffer som et lokal-anestetikum, konserveringsmiddel samt pufringsmidler være oppløst i legemiddelbæreren. For forbed-ring av stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i glassbeholderen og vannet fjernes under vakuum.<p>arenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst, og at sterilisering ikke kan foretas ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved eksponering for etylenoksyd før suspendering i den sterile legemiddelbærer. Det er en fordel at et overflateaktivt middel eller fukte-middel inkluderes i preparatet for å lette ensartet fordeling av forbindelsen.
Preparatene kan inneholde fra 0,1 til 99 vekt%, fortrinnsvis 10-60 vekt%, av det aktive materiale, avhengig av admini-streringsmetoden. Den dosering som anvendes for behandling av voksne personer, vil naturligvis være avhengig av de dose-responskarakteristika som den spesielle aktive ingrediens har, men vil normalt ligge i området0,1-150 mg/kg/dag.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av en rekke forbindelser under anvendelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-( 1, 2- dihydro- l- mety1- 2- pyridyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksamidin- hydro jodid
a) 1-( 1, 2- dihydro- l- metyl- 2- pyridyliden)- 3- fenyl- 2-
tiourea
0,71 g natrium-metoksyd ble tilsatt til 3,1 g 1,2-dihydro-2-imino-l-metylpyridin-hydrojodid i 30 ml etanol og ble oppvarmet til tilbakeløp, hvor 1,96 g fenyl-isotiocyanat i 20 ml etanol bie tilsatt i løpet av 5 minutter. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp, under røring, i 50 minutter, avkjølt i is, filtrert, vasket godt med etanol og tørket slik at man fikk produktet, smp. 186,5-188°, av analytisk renhet. Rekrystallisasjon ut fra etanol ga en prøve med smp. 186-18 7°.
b) 3-( 1, 2- dihydro- l- metyl- 2- pyridyliden)- 2- metyl- 1- fenyl-2- tiopseudourea- hydrojodid
En blanding av 15,5 g 1-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyl-iden)-3-fenyl-2-tiourea, 11,93 g.metyljodid og 175 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp, under røring, i 40 minutter, avkjølt i is og filtrert slik at man fikk det analytisk rene produkt, smp. 150-151°.
c) N-( 1, 2- dihydro- l- metyl- 2- pyridyliden)- N'- fenyl- 1-pyrrolidenkarboksamidin- hydrojodid
En blanding av 2,55 g 3-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-2-metyl-l-fenyl-2-tiopseudourea-hydrojodid og 3,24 g pyrrolidin i 60 ml tørr isopropanol ble oppvarmet under tilbakeløp, under røring, i 20 timer, avkjølt i is, filtrert, vasket godt med isopropanol og deretter dietyleter slik at man fikk det analytisk rene produkt i form av sitt hydrojodidsalt,
smp. 239-240°.
Eksempler 2- 4
Ved en. fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel l(c), ble følgende, produkter oppnådd ved omsetning av 3-(l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-2-metyl-1-fenyl-2-tiopseudo-urea-hydrojodid, beskrevet i eksempel l(b), med det passende amin: Eksempel 2
N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N<1->fenyl-4-morfolin-karboksamidin-hydro jodid, smp. 213,5-215°.
Eksempel 3
N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-fenyl-4-(2,6-dimetylmorfolin)karboksamidin, smp. 142-144°.
Eksempel 4
N-benzyl-N'-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N"-fenyl-guanidin i form av en olje som ble renset ved kolonnekromato-grafi på silisiumdioksyd under anvendelse av 1% av (33% di-metylamin i etanol) i diklormetan.
Eksempler 5- 13
Følgende tioureaforbindelser ble fremstilt, ved en frem gangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel l(a), ut fra det passende imin og isotiocyanat: 1- (1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-3-(4-metylfenyl)-2- tiourea.
3- (4-klorfenyl)-1-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-2-tiourea, smp. 164-166°.
1-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-3-(4-fluorfenyl)-2-tiourea, smp. 179-180°.
1-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-3-(4-nitrofenyl)-2-tiourea, smp. 204-208°.
1-(1,2-dihydro-l,3-dimetyl-2-pyridyliden)-3-fenyl-2-tiourea, smp. 202,5-203,5°.
1-(1,2-dihydro-l,4-dimetyl-2-pyridyliden)-3-fenyl-2-tiourea, smp. 207-209°.
1-(5-brom-l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-3-fenyl-2-tiourea, smp. 183-186° (kloroform/dietyleter).
1- (5-karbometoksy-l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-3-fenyl-2- tiourea, smp. 176-178°.
Omsetning av disse tioureaforbindelser med metyljodid ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel l(b) ga følgende 2-metyl-2-tiopseudoureaforbindelser: 3- (1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-2-metyl-1-(4-metylfenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 147-150°.
1- (4-klorfenyl)-3-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-2-metyl-2- tiopseudourea-hydrojodid, smp. 163-164° (isopropanol).
3- (1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-1-(4-fluorfenyl)-2-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 114-115,5°.
3-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-2-metyl-l-(4-nitro-fenyl)-2-tiopseudburea-hydrojodid, smp. 173-176°.
3-(1,2-dihydro-l,3-dimetyl-2-pyridyliden)-2-metyl-l-fenyl-2- tiopseudourea-hydrojodid.
3- (1,2-dihydro-l,4-dimetyl-2-pyridyliden)-2-metyl-l-fenyl-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 168-172° (metanol/dietyleter).
3-(5-brom-l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-2-metyl-l-fenyl-2-tiopseudourea-hydrojodid, smp. 184-186°.
3- (5-karbometoksy-l,2-dihydrq-l-metyl-2-pyridyliden)-2-metyl-l-f enyl-2-tiopseudour.ea-hydrojodid, smp. 168-169°.
Omsetning av det passende 2-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid og amin ga følgende guanidiner ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel l(c): Eksempel 5
N- (1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-(4-metylfenyl)-4- morfolinkarboksamidin-hydrojodid, smp. 206-207° (etanol/- dietyleter).
Eksempel 6
N ' -(4-klorfenyl)-N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, smp. 207-209° (metanol/- dietyleter).
Eksempel 7
N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-(4-fluorfenyl)-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, smp. 171-173°.
Eksempel 8
N,N-dietyl-N1 -(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden) -N" -
(4-fluorfenyl)guanidin-hydrojodid, smp. 129,5-130,5 (metanol/- dietyleter).
Eksempel 9
N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-(4-nitrofenyl)-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, smp. 221-223°.
Eksempel- 10
N,N-dietyl-N'-(1,2-dihydro-l,3-dimetyl-2-pyridyliden)-N"-fenylguanidin-hydrojodid, smp. 215-216, (metanol/dietyleter).
Eksempel 11
N-(1,2-dihydro-l,4-dimetyl-2-pyridyliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, smp. 181-182° (metanol/- dietyleter j.
Eksempel 12
N-(5-brom-l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-fenyl-4-
morfolinkarboksamidin-hydrojodid, smp. 226-228°.
Eksempel 13
N-(5-karbometoksy-l,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N'-fenyl-4-morfolinkarboksamidin-hydrojodid, smp. 214-215°
(metanol/dietyleter).
Eksempel 14
N-( 1, 2- dihydro- l, 5- dimetyl- 2- pyridyliden)- N'- fenyl- 4-morfolinkarboksamidin
2,70 g morfolin i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, ved 0°C, under røring til en løsning av 2,70 g fenylisocyanid-diklorid i 40 ml tetrahydrofuran, omrørt i 1 time og deretter filtrert.Filtratet ble tilsatt til en blanding av 3,79 g 1,5-dimetyl—1,2-dihydro-2-iminopyridin i 50ml tetrahydrofuran, 50 ml metylenklorid og blandingen omrørt natten over og deretter filtrert.Filtratet ble inndampet til tørrhet, inndampningsresten oppløst i fortynnet saltsyre, vasket med dietyleter 1 gang, gjort basisk med fortynnet nat-riumhydroksydløsning og ekstrahert med dietyleter 2 ganger.
De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, 1 gang, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble krystallisert ut fra isopropanol og ga det analytisk rene produkt, smp. 98-99°.
Eksempler 15&16
Ved anvendelse av det passende imin og amin ble de følg-ende forbindelser fremstilt ut fra fenylisocyanid-diklorid ved en fremgangsmåte analog den som er beskrevet i eksempel 14.
Eksempel 15
N,N-dietyl-N'-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden) -N"-fenylguanidin, smp. 113-114° (petroleter, kp. 60-80°).
Eksempel 16
N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyliden)-N<1->fenyl-4-tia-morfolinkarboksamidin, smp. 208-210°.
Eksempel 17
N-( 1, 2- dihydro- l- metyl- 2- pyridyliden)- N'- fenyl- l- pyrrolidin-karboksamidin- metjodid
En blanding av 1,78 g N-(1,2-dihydro-l-metyl-2-pyridyl-iden)-N<1->fenyl-l-pyrrolidinkarboksamidin og 1,30 g jodmetan i 25 ml tetrahydrofuran fikk henstå i 24 timer.Filtrering ga det ønskede metjodid, smp. 188-189°, av analytisk renhet.
Biologiske data
Aktivitet på glukosetoleranse hos fastende mus
For denne undersøkelse ble mus bragt til å faste i 24 timer før eksperimentet og deretter randomisert slik at hver behandlingsgruppe inneholdt 8 mus.Forbindelsene ble dosert oralt i 1% vandig karboksymetylcellulose (10 ml/kg kroppsvekt) , og 30minutter senere ble glukose (1 g/kg) administrert ad subkutan vei. Blodprøver for glukoseanalyse ble tatt fra halen 60 minutter etter glukoseadministreringen. Resultatene er vist i nedenstående tabell.
Bemerk
Et standardsystem for indikering av signifikansen av resultater med hensyn til kontrollprøvene (dose = null mmol/kg) som mottok bare den 1% vandige karboksymetylcellulose-legemiddelbærer, er som følger:
I følgende tabell representerer kolonne A dosen av forbindelse (mmol/kg kroppsvekt), og kolonne B representerer blod-glukosekonsentrasjonen (mmol/liter) 60 minutter etter subkutan glukosebehandling.

Claims (6)

1.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II ) eller et farmasøytisk akseptabelt kvaternært ammonium- eller syreaddisjonssalt derav:
hvor R 1 og R 2 er substituenter som er knyttet til hvilket som helst av karbonatomene i dihydropyridinringen og representerer hydrogen, C-^ 6~alkyl, halogen, karbo-C^ 6~alkoksy eller karboksy; R 3representerer hydrogen, C. ,-alkyl, fenyl eller benzyl; R 4representerer hydrogen eller C ,-alkyl; 5 l-" R representerer^ -alkyl, fenyl eventuelt substituert med opp til. 3 grupper utvalgt blant halogen,^ -alkyl og ^-alkoksy; eller benzyl eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, C-^ ^-alkyl og C-^ _g-alkoksy; ellerR<4> ogR ^ representerer sammen de gjenværende ledd i en 5- eller 6-leddet ring som eventuelt inneholder et oksygen-, svovel- eller ytterligere nitrogenatom og eventuelt er substituert med C-^ g-alkyl; og R^ representerer^ -alkyl, fenyl eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, nitro, amino eller trifluormetyl,& -alkyl og C.^ ^-alkoksy; eller benzyl eventuelt substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant halogen, C1_6-alkyl og C-^ -alkoksy, karakterisert ved at:(a) en forbindelse av formel (IV) eller et salt derav:
12 3 6 hvor R , R , R og R er som definert med hensyn til formel (II ) ovenfor, og R"^ representerer' c,_fi-alkyl; omsettes med et amin av formel R 4 R 5 NH, hvor R 4 og R er som definert for formel (II) ovenfor, og deretter, om ønskes, omdannes en fri base av formel (II ) som således ér oppnådd, til et farmasøyt-isk akseptabelt salt, eller et salt av en forbindelse av formel (II) omdannes til den frie base, eller (b) en forbindelse av formel (VII ):
4 5 6 hvor R , R og R er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor; omsettes med en iminoforbindelse (V):
12 3 hvor R , R og R er som definert med hensyn til formel (II ) ovenfor, og deretter, om ønskes, omdannes en fri base av formel (II ) som således er oppnådd, til et farmasøytisk akseptabelt salt, eller et salt av en forbindelse av formel (II ) omdannes til den frie base.
2.F remgangsmåte som angitt i krav l, karakterisert ved at R <3> er metyl, etyl, n-propyl eller fenyl.
3.F remgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at R representerer fenyl som eventuelt er substituert med halogen, C -alkyl eller nitro. 1-6
4.F remgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 4 5 1 til 3, karakterisert ved at R og R sammen representerer en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, tiamorfolin- eller piperazinring, eventuelt substituert medC1 _6 -alkyl.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at forbindelsen av den generelle formel (II) har formel (III) :
1 2 hvor R og R, er de samme som henholdsvis R og R som definert a d y i form8 el (II), R representerer C-, ,-alkyl; R representerer hydrogen eller C-, ,-alkyl; 9 R representerer C-, ,-alkyl eller benzyl; eller 8 9 R og R danner sammen de gjenværende ledd i en pyrrolidin-eller morfolinring, og R"^ representerer fenyl som eventuelt er substituert med opp til 3 grupper utvalgt blant C^ _6~ alkyl, halogen eller nitro.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakteri- 8 9 sert ved at R og R begge er etyl.
NO801132A 1979-04-21 1980-04-18 Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med hypoglykemisk aktivitet NO801132L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7913950 1979-04-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO801132L true NO801132L (no) 1980-10-21

Family

ID=10504698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801132A NO801132L (no) 1979-04-21 1980-04-18 Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med hypoglykemisk aktivitet

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0018134B1 (no)
JP (1) JPS55143968A (no)
AU (1) AU5759080A (no)
DE (1) DE3066911D1 (no)
DK (1) DK167680A (no)
ES (2) ES8105286A1 (no)
FI (1) FI801223A (no)
GR (1) GR67302B (no)
IL (1) IL59824A0 (no)
NO (1) NO801132L (no)
ZA (1) ZA802360B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903592D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
JP2001261652A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Suntory Ltd 二置換イミノヘテロサイクリック化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933836A (en) * 1974-09-26 1976-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridinylidene guanidines
CS225804B2 (cs) * 1976-03-19 1984-02-13 Mcneilab Inc Způsob výroby heterocyklických derivátů guanidinu
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1201119A (en) * 1978-09-18 1986-02-25 Mcneilab, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine

Also Published As

Publication number Publication date
GR67302B (no) 1981-06-29
JPS55143968A (en) 1980-11-10
AU5759080A (en) 1980-10-30
ES490753A0 (es) 1981-05-16
ES8200661A1 (es) 1981-11-16
ES497775A0 (es) 1981-11-16
EP0018134A3 (en) 1981-01-07
EP0018134A2 (en) 1980-10-29
ZA802360B (en) 1981-04-29
ES8105286A1 (es) 1981-05-16
EP0018134B1 (en) 1984-03-14
IL59824A0 (en) 1980-06-30
DK167680A (da) 1980-10-22
DE3066911D1 (en) 1984-04-19
FI801223A (fi) 1980-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
US3634410A (en) Amides of benzoic acids with amine substituted piperidines
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
JPS6230780A (ja) １，７−ナフチリジン誘導体及びこれを含有する薬剤
US3961056A (en) Substituted morpholine guanidines for the treatment of arrhythmic conditions
US4250173A (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical use
US3998953A (en) 1,3,7-Trisubstitued xanthine peripheral vasodilators
US3177211A (en) 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines
NO801132L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av dihydropyridinderivater med hypoglykemisk aktivitet
US4333929A (en) Carboxamidine derivatives and hypoglycemical use
US2899434A (en) Z-phenylamino-l
US4061637A (en) Certain 4-aryl-5-(4-phenylpiperazino)alkyl-4-thiazolin-2-ones
US3920691A (en) 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)-1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation
US3041331A (en) N-alkanoylbenzenesulfonyl
US4281004A (en) Phenylguanidine therapeutic agents
CA1055044A (en) Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity
JPS5839829B2 (ja) スルホニルニヨウソカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ
US4247705A (en) 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
EP0018107B1 (en) Oxazoline and thiazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3965112A (en) Imidazoline derivatives
US3836535A (en) N-methyl-n&#39;-(2-amino ethyl sulfonyl)-piperazine
NO124309B (no)
US3998965A (en) 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters
US4355004A (en) Benzimidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SE442510B (sv) 4-fenyl-tieno/2,3-c/-piperidiner, forfarande for deras framstellning samt anvendning av foreningarna i farmaceutiska beredningar