NO792009L - Fremgangsmaate for aa gjoere overflaten av glass ikke-trombogen - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for å gjøre overflaten au glass ikke-trombogen

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for å gjøre overflaten av glass ikke-trombogen og ikke-trombogene glassgjenstander erholdt ved foreliggende fremgangsmåte.

En av de største hindringer for å anvende ikke-fysiologiske materialer på det biomedisinske felt er særlig deres trombogene virkning når slike materialer kommer i kontakt med blodet. Dette gjelder særlig i tilfelle hvor glassbeholdere anvendes for å lagre blod eller plasma for anvendelse ved transfusjoner.

I et slikt tilfelle tilsettes anti-koaguleringsmidler for å forhindre hurtig koagulering av blodet bevirket av kontakt med glassflaten. Denne fremgangsmåte er ikke fri for ulemper og farer idet anti-koaguleringsmidlene tilstede i blodet eller plasmaet utgjør en ytterligere risikofaktor i tilfelle av gjentatte eller stor-skala-transfusjoner, og dessuten synes de å be-grense lagringsstabiliteten av blodet med tid.

Da glass er et mer eller mindre ideelt materiale i lys av dets mekaniske egenskaper, dets ikke-toks is it et , dets bearbeidbar-. het, dets lave pris og gjennomsiktighet, ville en fremgangsmåte som eliminerer dets trombogene natur, og således gjør det egnet ikke bare for fremstilling av blod- eller plasmabeholdere, men også for anvendelse som en bestanddel av kunstige proteser eller medisinsk-kirurgisk beskyttelse, åpenbart utgjøre et stort skritt fremad på det bio-ingeniørmessige felt. En slik fremgangsmåte er nu blitt oppdaget og utgjør grunnlaget for foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende fremgangsmåte består i det vesentlige i å modifisere overflaten av glass ved kjemisk podning av polymer - kjeder som er i stand til å danne et kompleks med, og således stabilt fiksere .eparin. På denne måte dannes et stabilt skikt av eparin på glassoverflåtene, hvilket forhindrer koagulering av blodet som kommer i kontakt med de behandlede overflater, men uten å innføre i blodet fremmedforbindelser som kunne endre dets egenskaper. Dessuten endrer den kjemiske modifikasjon av overflaten av glasset i henhold til foreliggende oppfinnelse på ingen måte dets mekaniske egenskaper, eller noen av de egenskaper som, som allerede nevnt, gjør dets anvendelse meget ønskelig på det medisinske område.

Glassgjenstander kan fremstilles ved de vanlige formnings-metoder før de underkastes epariniseringsbehandlingen, og kan derfor formes på en hvilken som helst ønsket måte..

Den nye fremgangsmåte krever dessuten ikke spesielle typer av glass, men kan anvendes på glass av en hvilken som helst type forutsatt at den inneholder silicium.

Spesielt kan det anvendes på gjenstander av rent silicium-oxyd, som kvartsglass og lignende.

Den nye fremgangsmåte består i det vesentlige i kjemisk binding, til glassflatene, av polyamid-amino-polymerer som er i stand til å danne stabile komplekser med eparin, ved hjelp av molekylbroer over de nevnte podningsflater.

Polyamid-amino-polymerene som anvendes ved den nye fremgangsmåte, er delvis kjente polymerer og delvis nye polymerer.

De fremstilles alle ved polyaddisjon av disekundære diaminer

eller primære monoaminer til bis-acrylamider, og kan uttrykkes ved den generelle formel:

hvor R og R^er lineære eller forgrenede alkylgrupper inneholdende 1-6 carbonatomer, eller sammen med de to nitrogenatomer til hvilke de er bundet, danner en heterocyclisk ring, eventuelt substituert med alkylgrupper med 1 - 3 carbonatomer;

A er en aminogruppe med formelen:

hvor R' og R" er alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, eller sammen med de nitrogenatomer til hvilke de er bundet, danner en hetero-

cyclisk ring som er enten enkel eller er substituert med alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, eller

hvor R"* er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eventuelt substituert med amino-, carboxyl-, alkoxy-silan- eller aminoalkoxy-silan-gruppér.

Polymerene omfattende monome renhet er avledet av primære monoaminer med formelen P^N-R"' hvor R"<*>er en alkyl-alkoxy-silan-eller en amino-alkoxy-silan-gruppe, er nye polymerer.

De andre er kjente polymerer (se F. Danusso, P. Ferruti "Polymer" bind 11, side 88-113 (1970)).

Eparin er vel kjent som et mucopolysaccharid inneholdende ekvimolkylære mengder av glucuronsyre og glucosamin, og kjenne-tegnes ved et stort antall sulfonsyre- og aminosulfonsyre-grupper:

Det store antall sulfonsyregrupper gir det karakteren av et polyanion med høy negativ ladning. Dette forklarer dets evne til å danne stabile komplekser med de førnevnte polyamid-amino-polymerer (M. Marchisio, P. Ferruti et al. European Journal of Pharmacology 12 (1970), 236-242).

Hovedformålet med foreliggende fremgangsmåte er å skape kjemisk stabile molekylbroer mellom glassoverflåtene og polyamid-amino-polymerene, som tillater overflate-eparinisering av glassgjenstander, hvilket kan oppnåes ved forskjellige alternative metoder som beskrevet nedenfor, som alle er ekvivalente med hensyn til de oppnådde resultater. 1) Glassflaten blir, fortrinnsvis efter behandling med sterkt sure oppløsninger som kongevann, konsentrert saltsyre, konsentrert svovelsyre eller konsentrert salpetersyre, behandlet varmt med et kloridiseringsmiddel som thionylklorid, PCl^, POCl^, sulfuryl-/klorid eller lignende.

På denne måte oppnåes kloridisering av glassflaten ved å erstatte hydroxylene bundet til siliciumet med klor. Gjenstandene behandles så igjen varmt med en polyalkohol som reagerer med over-flateatomene av Cl, slik at mono- eller poly-hydroxylerte hydro-carbonkjeder podes på overflaten. Polyalkoholer egnet for dette trinn av fremgangsmåten, er glycoler med 2-11 carbonatomer, glycerol, pentaerythritol, mannitol eller lignende.

Det behandles så til slutt med et overskudd av syreklorider som di- eller polycarboxylsyrer, di- eller polysulfonsyrer, som reagerer med hydroxylgruppene i de polyhydroxylerte kjeder under dannelse av esterbindinger, og innføre kjeder med -C0C1.eller

-SC^Cl endegrupper som ytterligere kan reagere med et polyamid-amin med amino-endegrupper, og binder det stabilt ved hjelp av covalente bindinger av amidtypen. Temperaturen, oppløsningsmidlet og reaksjonstiden anvendt i hvert av fremgangsmåtetrinnene, avhenger selvsagt av det spesielle reagens (kloridiseringsmiddel, polyalkohol, syreklorid, polyamido-amin) som velges, og er karakteristisk for de individuelle produkter. Polyaraid-aminet fremstilles ved å omsette, i oppløsning, blandinger av monomerer valgt fra de følgende grupper: I - disekundære diaminer med formelen

hvor R * og R" er alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, eller som sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, danner en heterocyclisk ring som enten er enkel eller substituert med én eller to alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, - primære monoaminer med formelen I-^N-R"' hvor.R"<*>er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med .1 - 3' carbonatomer, eventuelt substituert med amino-, carboxyl-, alkyl-alkoxy-silan- eller aminoalkoxy-silan-grupper.

11 - bis-acrylamider med formelen:

hvor R, R^og er lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 - 6 carbonatomer, eller sammen med de to nitrogenatomer til hvilke de er bundet, danner en heterocyclisk ring som er enkel eller substituert med én eller to alkylgrupper med 1-3' carbonatomer.

Da polyaddisjonen er praktisk talt kvantitativ, er det for

å erholde polymerer med ende-aminogrupper nødvendig å fremstille monomerblandinger inneholdende et molart overskudd av amin. Fore-trukne oppløsningsmidler er vann. eller lavere alkoholer, og protiske oppløsninger midler i sin alminnelighet. Temperaturer på 15° til 6o°C anvendes, med tider varierende fra noen få timer til noen dager avhengig av blandingen som skal polymeriseres og spesielt av det anvendte amin.

Fremgangsmåten ifølge denne utfør.elsesform representeres f.eks. av følgende serie av reaksjoner hvori spesifikke reagenser er angitt for klarhets skyld:

2) Glassflaten blir, fortrinnsvis efter behandling med sterkt sure oppløsninger, behandlet ved den omgivende temperatur med en oppløsning av tu-aminoalkyl-trialkoxysilan med formelen

. (RO)3Si-(CH2)n NH2eller m d formelen (RO) Si(CH2)n-NH(CH2)n-NH2 hvor R er alkyl med 1-3 carbonatomer, og n er 1 - 3«

Efter 2 til 6.timer, hvilket varierer avhengig av den anvendte silanforbindelse, fjernes overskuddet av reagens, og glassflatene på hvilke aminosilan-gruppene er blitt podet, behandles med et syreklorid i oppløsning, valgt fra gruppen av syreklorider som angitt i foregående avsnitt 1).

Kjedene podet på glasset får således ende-syrekloridgrupper, som, under den påfølgende varme behandling med en oppløsning av polyamid-amin omfattende ende-aminogrupper som ovenfor angitt, reagerer med de nevnte aminogrupper og binder polymerkjedene stabilt ved amidbindinger.

Den kjemiske podningsfremgangsmåte for glasset ved denne ut-førelsesform kan anskueliggjøres ved den følgende serie av reaksjoner, i hvilke spesifikke reagenser er anvendt for klarhets skyld:

3) Glassflaten blir, fortrinnsvis efter behandling med en sterkt sur oppløsning, behandlet ved den omgivende temperatur med oppløs-ningen av en aminosilanforbindelse som angitt i det foregående avsnitt 2). Efter noen få timers reaksjon fjernes overskuddet av reagens, og den kjemisk modifiserte glassflate som omfatter amino-endegrupper, behandles med et polyamid-amin som omfatter aktiverte vinyl-endegrupper.

Et slikt polyamid-amin fremstilles nøyaktig som beskrevet undet avsnitt 1), men denne gang under anvendelse av et molart overskudd av bis-acrylamid slik at disse monomerer utgjør ende-gruppene og således fremskaffer de aktiverte vinyl-endegrupper.

En rekke reaksjoner som belyser fremgangsmåten ifølge foreliggende utførelsesform, er gitt nedenfor under anvendelse av spesifikke reagenser for enkelhets skyld:

4) Et polyamid-amin fremstilles av typen beskrevet i begynnelsen av beskrivelsen egnet for stabilt å fiksere eparin og som utgjøres x det minste delvis av aminogrupper av typen

hvor R"<*>er alkyl

med 1-3 carbonatomer, substituert med en alkyl-alkoxysilangruppe eller en aminoalkyl-alkoxysilangruppe som angitt ovenfor.

Polymerisasjonen utføres i et oppløsning, fortrinnsvis av protiske oppløsningsmidler, under anvendelse av inonomerblandinger bestående av 50 mol% bis-acrylamider og 50 mol% aminer som angitt, bestående helt eller delvis av primære aminer inneholdende alkoxysilangrupper.

Det har vist seg at amino-silan-forbindelsen reagerer i den nevnte blanding som de andre primære aminer angitt ovenfor, pg gir polyaddisjonsprodukter med bis-acrylamidene ved å erstatte et hydrogenatom på vinylgruppene av bis-acrylamidene.

Arbeidsbetingelsene er en temperatur på 15° til 6o°C og en tid på noen timer.

Disse nye polymerer erholdt på denne måte, reagerer med glassflaten, fortrinnsvis på forhånd behandlet med sterke syrer, og blir stabilt podet på den ved hjelp av Si-O-broer.

Reaksjonen som kjennetegner denne utførelsesform av den kjemiske modifikasjonsprosess for glassflaten, kan skjematisk angies som følger:

Podningsreaksjonen finner sted ved en temperatur på fra 15°

til 50°C, under anvendelse av en oppløsning av polymer, fortrinnsvis i et protisk oppløsningsmiddel som vann eller alkohol.

Som anført til å begynne med, kan overflateraodifikasjons - prosessene som bare angår Si-OH-grupper, utføres med gjenstander av en hvilken som helst type glass, særlig gjenstander av vanlig glass.

Glassgjenstander som har vært underkastet noen av de ovenfor beskrevne behandlinger, underkastes så epariniseringsbehandling ved neddykning i fortynnede eparinoppløsninger i noen timer... Fortrinnsvis anvendes en oppløsning bestående av 2 - 3% heparin (natriumsa.lt) i en 1:1 blanding av vann og ethylalkohol, inneholdende 2-4% eddiksyre. Den optimale kontakttid er ca. 5 timer.

Efter denne tid er glassoverflaten belagt med et lag av kjemisk bundet eparin og er derfor stabilt ikke-trombogent.

De påfølgende kjemiske modifikasjoristrinn for glass i henhold til foreliggende oppfinnelse kan følges ved hjelp av ESCA-spektroskopi, som er særlig en overflateanalysemetode som er føl-som for de ytterste lag av faste stoffer, i en dybde som ikke overskrider 20 - 30 Ångstrøm.

For å belyse foreliggende fremgangsmåte nærmere og for å gjøre den lettere produserbar i sine forskjellige alternative ut-førelser, er i det følgende gitt noen eksempler som på ingen måte begrenser omfanget av oppfinnelsen som angitt i kravene.

Eksempel 1

20 forsøksstykker av vanlig glass med en størrelse på ca.

2 cm x 1 cm x 0,05 cm neddykkes i kongevann i 15 minutter, vaskes så flere ganger med destillert vann og tørres ved kO°C og 0,1 mm Hg.

En ESCA-analyse av disse forsøksstykker viser klart topper som er karakteristiske for bestanddelene av glasset: Si (1330 og 1382eV); O (952 eV) ; Ca (ca. 1135 eV); Na (Zfl2 og 985 eV) .

Disse forsøksstykker neddykkes i 50 ml thionylklorid, kokes under tilbakeløp i 2 timer og taes derpå ut av thionylkloridet, tørres og vaskes flere ganger med kloroform og vannfri ether.

ESCA-analyse viser på dette tidspunkt at Cl er innført på glassflaten, toppen ved 1285 eV fremtrer klart, pluss et spor av S som gir en svak topp ved 13-16 eV.

Efter analyse neddykkes forsøksstykkene i IO ml vannfri glycerol oppløst i 50 ml kloroform og oppvarmes i 2 timer. De vaskes så med kloroform, tørres under vakuum og neddykkes i en oppløsning inneholdende 10% isofthaloylklorid i vannfri kloroform og noen få dråper pyridin. Oppløsningen oppvarmes til 70°C i ytterligere 2 timer. Derefter taes forsøksstykkene ut og vaskes i lengre tid med kloroform.

Et polyamid-amin ble fremstilt separat ved å copolymerisere 1,4-bisacryloylpiperazin og N,N<*->dimethylethylendiamin i vandig oppløsning i et amin: amid-molf orhold på 1:0,985. Efter omrøring ble den homogene vandige oppløsning hensatt ved 18-20°C i 2 dager i en inert gassatmosfære. Den viskøse oppløsning ble så helt i aceton, og det gummiaktige bunnfall ble fraskilt, vasket med aceton og hensatt under aceton i 1 - 3 timer ved værelsetemperatur.

Polymeren overføres på denne måte til et krystallinsk pulver som oppsamles ved filtrering og tørres.

Glassforsøksstykkene fra omsetningen med isofthaloylklorid neddykkes i en 10%-ig oppløsning av polyamid-amin i vannfri kloroform, og hele blandingen oppvarmes til 70°C i 2 timer. Efter av-kjøling taes forsøksstykkene ut, vaskes med kloroform, vann og ethylalkohol og tørres under vakuum.

En ESCA-analyse utført på dette tidspunkt, viser klart følg-ende overflatemodifikasjoner: a) siliciumtoppene er halvert i intensitet, hvilket viser nær-været av et materialskikt som dekker overflaten, b) en nitrogentopp fremtrer klart ved ca. 1085 eV, hvilket indikerer, overf lat epodning av polyamid-aminet.

Til slutt neddykkes forsøksstykkene i 6 timer i en 2%-ig oppløsning av eparin i en vann:ethylalkohol:eddiksyre-blanding i forholdet 50:50:3• Forsøksstykkene vaskes så med vann og alkohol og tørres i en ovn ved 40°C og 0,1 mm Hg.

En ESCA-analyse gir følgende resultater:

a) intensiteten av siliciumtoppen er ytterligere redusert, hvilket indikerer en ytterligere dekning av glassflaten; b) nitrogentoppen er blitt styrket og har endret form, hvilket indikerer det forhold at polyamid-amin-nitrogentoppen er kommet i

tillegg til eparin-nitrogentoppen; en sterk S-topp har vist seg ved 1316 eV, hvilket er karakteristisk for eparin.

Rekkefølgen av data erholdt ved ESCA-analyse, Viser uten tvil den kjemiske binding av polyamid-aminet til glassoverflat en ved hjelp av de på forhånd dannede molekylbroer, og derpå fikser-ingen av eparinet, kjemisk bundet til polyamid-amin-kjedene.

Den'ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt på i det vesentlige identisk måte under- anvendelse av følgende grupper av reagenser: - S0C12; ethylenglycol ; ravsyreklorid; polyamid-amin erholdt ved copolymerisasjon av en blanding av N,N<*->diisopropyléthylendiamin og 1,4-bisacryloylpiperazin i et .molforhold på 1:0,985 - PCl^; butylenglycol; isofthaloylklorid, polyamid-amin erholdt ved copolymerisasjon av en blanding av ethylamin og 1,4-bis-acryloylmethylpiperazin i et molforhold på 1:0,985, - S0C12» pentaerythritol; gl utars<y>reklorid; polyamid-amin erholdt ved copolymerisasjon av en blanding av methylamin og et bis-acrylamid med formelen:

i et molforhold på 1:0,950.

Eksempel 2

20 forsøksstykker av vanlig glass som dem som ble anvendt i det foregående eksempel, ble neddykket i konsentrert saltsyre i 20 minutter, derpå vasket flere ganger med destillert vann og

o

tørret ved 40 C og 0,1 mm Hg. Forsøksstykkene ble neddykket i 50 ml av en 10%-^ig oppløsning av Y~arninoProPyl-"triethoxysilan i methanol og hensatt således ved værelsetemperatur i 6 timer. Derefter ble dé vasket med methanol, tørret ved 20°C og 0,1 mm Hg og ble behandlet i 3 timer under tilbakeløp med 50 ml av en 10%-ig oppløsning av isofthaloylklorid i vannfri kloroform. Stykkene ble så tatt ut, vasket med vannfri ether og behandlet i 6 timer under tilbakeløp med 50 ml av en 10%-ig oppløsning av polyamid-amin i kloroform. Det anvendte polyamid-amin ble erholdt ved å copolymerisere blandinger av 1,4-bis-acryloylpiperazin (48 mol%), as-N,N-dimethylendiamin (26 mol%) og glycin (26 mol%).

Blandingen ble holdt i 5 timer ved værelsetemperatur, hvor-efter polymeren ble frafiltrert og gjenoppløst i kloroform.

Glassforsøksstykkene som hadde reagert med polyamid-aminet, ble tatt ut, vasket med kloroform, vann og ethylalkohol, og underkastet eparinisering ved behandling i 6 timer med en 2%-ig oppløsning av eparin i en vann:ethylalkohol:eddiksyre-blanding i forholdet 50:50:3-De ble til slutt vasket og tørret.

De suksessive overf lat einodif ikas joner av glasset ble fulgt ved hjelp av ESCA-analyse som ga følgende karakteristiske data: 1) Reaksjon med Y-ami-noPropyl -t riethoxysilan: Si-topper (1330 og 1.382 eV), 0-toppen (952 eV) og N-toppen (1085 eV) ble erholdt.

2) Reaksjon med isofthaloylklorid:

Cl-toppen viste seg ved 1285 eV, mens N-toppen ble svakere.

3) Reaksjon med polyamid-amin:

Cl-toppen ble meget svakere, mens N-toppen igjen ble forsterket og forandret form.

4) Reaksjon med eparin:

N-toppen øket ytterligere og ble modifisert i form, og en sterk S-topp viste seg ved 1316 eV.

Analysedataene bekrefter uten tvil at en effektiv kjemisk modifisering finner sted på glassoverflaten, og at et skikt av kjemisk bundet eparin er dannet på glasset.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt på i det vesentlige identisk måte méd de følgende grupper av reaktanter: -U)-aminobutyl-trimethoxysilan; isof thaloylklorid; polyamid-amin erholdt ved å blande et bis-acrylamid med formelen

et diamin med formelen

(51 mol%)

methoxysilan med formelen:

(CH30)3Si-CH2CH2CH2-NH-CH2CH2NH2; adipinsyrekloridj polyamid-amin erholdt fra en blanding av bis-acryloylpiperaz.in (49 mol%) og as-N,N-dimethylethylendiamin (51 mol%)

Eksempel 3

20 glass-forsøksstykker av samme dimensjoner som angitt ovenfor, behandles med y-aminopropyl-triethoxysilan nøyaktig som angitt i eksempel 2. Efter vasking av forsøksstykkene, som på overflaten hadde Y-aminopropylsilangruppej;, behandles de med 50 ral av en 10%-ig oppløsning av 1:1 i volum av vann:ethylalkohol, av et polyamid-amin erholdt ved polyaddisjon av N,N•-dimethylethylen-diamin til 1,4-bis-acryloylpiperazin i et molforhold på 0,98 til 1.

Et slikt polyamid-amin har vinyl-endegrupper.

De får stå uforstyrret i 5 dager ved værelsetemperatur, vaskes så med vann og ethylalkohol og epariniseres nøyaktig som angitt i de tidligere eksempler.

En ESCA-analyse av sluttproduktet gir karakteristiske topper analogt med dem som finnes i sluttproduktet i de tidligere eksempler, og viser uten tvil overflatepodning av polyamid-aminet og kjemisk binding av eparinet.

Den beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt på i det vesentlige identisk måte under anvendelse av følgende grupper av reagenser;

- Y~amiriopropyl~~t rirnethoxysilan; polyamid-amin erholdt ved polyaddisjon av 1,4-bis-acryloyl-piperazin (52 mol%), 2,3-trans-piperazin-dicarboxylsyre (24 mol%), as-N,N-dimethylethylen-diamin (24 mol%). - ui-aminobutyl-triethoxysilan; polyamid-amin erholdt ved pol.yaddi-sjon av 1,4-bis-acryloyl-methylpiperazin (51 mol%) og isopropyl-amin (49mol%) -Y~amiriopropyl-trimethoxysilan; polyamid-amin erholdt ved polyaddisjon av 1,4-bis-acryloyl-piperazin (51 mol%), og n-butyl-amin (49 mol%)

- ethoxysilan med formelen:

(C2H^O)3Si-CH2CH2CH2-NH-CH2CH2-NH2; polyamid-amin erholdt ved polyaddisjon av 1,4-bis-acryloyl-piperazin (51 mol%) og ethylamin (49 mo.1%) .

Eksempel 4

En blanding av 0,1 mol 1,4-bis-acryloyl-piperazin (fremstilt i henhold til Danusso, Ferruti og Ferroni, Chimica e Industria 49, 271 (1967)), 0,095 mol N.N'-dimethylethylendiamin og 0,005 mol Y-aminopropyl-triethoxysilan i 200 ml methanol hensettes ved vær-elset emperatur i 2 dager.

Derefter helles den meget viskøse reaksjons blanding i 2 1 ether, det faste produkt fraskilles ved dekantering, vaskes med ether og tørres ved 20°C og 0,1 mm Hg. Utbytte er 96%. Elementær-analysen svarer til det teoretiske.

20 glass-forsøksstykker som dem som ble anvendt i de foregående eksempler, behandles med konsentrert salpetersyre og vaskes med vann, og hensettes i 24 timer i kontakt med en 5%-ig oppløsning i methanol av polyamid-aminet erholdt som ovenfor beskrevet. Der efter skilles glass-forsøksstykkene, vaskes med methanol og ethylalkohol og epariniseres nøyaktig som beskrevet i de foregående eksempler. ,

En ESCA-analyse av sluttproduktet viser de karakteristiske topper for nitrogen og svovel, i likhet med dem som ble funnet i sluttproduktet i de'-f ore gående eksempler, og viser således en lignende kjemisk modifikasjon og eparinisering av glassflaten.

Den beskrevne fremgangsmåte ble gjentatt på i det vesentlige identisk måte under anvendelse av de følgende amid-aminosilan-polymerer: - 1,4-bis-acryloyl-piperazin 1 mol; methylamin 0,95 mol;

Y-aminopropyl-trimethoxysilan 0,05 mol

- 1,4-bis-acryloyl-piperazin 1 mol; as-N,N<*->dimethylethylendiamin 0,95 mol; Y-arairioProPyxriethoxysilan 0,05 mol

- bis-acrylamid med formelen

ethoxysilan med formelen: - 1,4-bis-acryloyl-piperazin 1 mol; n-propylamin 0,5 mol;

Y-aminopropyl-triethoxysilan 0,5 mol.

Eksempel 5

IO glass-reagensrør 1 x 10 cm ble behandlet som beskrevet i eksempel 1„

Efter vasking og tørring ble de fylt med blod.

Efter 1 time viste blodet ikke spor av koagulering, mens i ubehandlede glass-reagensrø.r anvendt for sammenligning, var blodet fullstendig koagulert efter ca. 10^ minutter.

Det samme forsøk ble gjentatt under anvendelse av grupper på 10 glass-reagensrør 1 x 10 cm, behandlet ved fremgangsmåten ifølge hhv. eksempel 2, eksempel 3 og eksempel 4. I intet tilfelle viste blodet noen spor av koagulering efter 1 time.

Eksempel 6

6 glassrør av. lengde 2 cm, med ytre diameter 1 cm og indre diameter 0,8 cm ble behandlet nøyaktig som beskrevet i eksempel 1 og derpå innført i den mindre vena cava hos forsøkshunder ved fremgangsmåten ifølge V. L. Gott og A. Furuse (FederationProceedings 30, 167-9 (1971)).

Efter 2 timer ble dyrene avlivet. I ingen av de 6 rør var der det minste spor av trombose. Ubehandlede glassrør som hadde vært anvendt på lignende måte i samme forsøk, ble fullstendig okkludert i løpet av ca. 15 minutter.

Det samme forsøk ble gjentatt ved samme metode, hver gang under anvendelse av 6 hunder, for å prøve glassrør behandlet i henhold til hhv. eksempel 2, eksempel 3 og eksempel Zf. Efter 2 timer viste rørene ikke i noe tilfelle noe spor av trombose.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte .for å gjøre overflaten av glass ikke-trombogen, karakterisert ved at overflaten av glasset modifiseres ved kjemisk podning, ved hjelp av molekylbroer, med polyamidf-amin-kjeder som'er i stand til å danne et kompleks med, og derfor stabilt binder eparin, idet glassoverflaten modifisert kjemisk på denne måte så behandles med en eparinoppløs-ning.

2, Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at polyamid-amin-kjedene podet ved hjelp av molekylbroer har følgende gjentatte enheter:

hvor R og R^ er lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, eller danner sammen med de to nitrogenatomer til hvilke de er bundet, en heterocyclisk ring som er enten enkel eller substituert med alkylgrupper med 1-3 carbonatomer; A er en aminogruppe valgt blant gruppen bestående av grupper med formelen

hvor R <*> og R" er alkyl med 1 - 6 carbonatomer, eller de danner sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, en heterocyclisk ring som er enten usubstituert eller substituert med alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, og av grupper med formelen

hvor R"* er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eventuelt substituert med amino-, carboxyl-, alkoxysilan- eller aminoalkoxysilan-gruppe,r .

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at molekylbroene mellom glassoverflaten og polyamid-amin-kjedene er dannet ved følgende reaksjons - rekke: behandling av glassoverflaten med et sterkt klorerende middel; omsetning med en polyhydroxylert forbindelse; omsetning med kloridet av en flerverdig syre; omsetning med et polyamid-amin med amino-endégrupper.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at der som sterkt klorerende middel anvendes S0C12 , PCI,-, POCl^ eller S02 C12 ; at der som polyhydroxylert forbindelse anvendes en glycol med 2-11 carbonatomer, glycerol, pentaerythritol eller mannitol; og som kloridet av den flerverdige syre anvendes et klorid av alifatiske eller aromatiske bicarboxyl-, polycarboxyl-, bisulfon- eller polysulfonsyrer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at molekylbroene mellom glassoverf lat en og polyamid-amin-kjedene dannes ved følgende.,^ reak-sjonsrekke: omsetning med en iu-aminoalkyl-alkoxys ilanf orbindelse ; omsetning med kloridet ay en flerverdig syre; omsetning med et polyamid-amin med amino-endegrupper.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at u>-aminoalkyl-alkoxys.ilan-forbindelsen har den generelle ...formel (RO) ^Si-(CH2 ) ^-NHR.^ hvor R er alkyl med 1-3 carbonatomer, n er 2, 3 eller 4» R-^ er hydrogen eller en alkylaminokjede med .1-3 carbonatomer; og kloridet av den flerverdige syre er valgt blant klorider av alifatiske og aromatiske bicarboxyl-, polycarboxyl-, bisulfon- og polysulfonsyrer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at molekylbroene mellom glassflatene og polyamid-amin-kjedene er dannet ved reaksjon med en alkoxysilanforbindelse med formelen (RO)^ Si-(CH2 )n -NHR^ hvor R er alkyl med 1-3 carbonatomer, n er 2, 3 eller 4} R-^ er hydrogen eller alkylamino med .1-3 carbonatomer, og påfølgende omsetning med et polyamid-amin med vinyl-endegrupper.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, i karakterisert ved at molekylbroene mellom glass overf laten og polyamid-amin-kjedene er dannet ved å omsette■glasset med polyamid-aminer med monomerenheter med formelen -N- hvor R" <*> I er alkyl med 1-6 carbonatomer substituert med alkoxysilan- eller aminoalkyl-alkoxysilangrupper som er i stand til å reagere direkte med glassets overflate-hydroxylgrupper.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at behandlingen med eparin utføres ved neddykning i en oppløsning inneholdende 2-3% eparin, i en 1:1 (i volum) av vann :ethylalkoho.l-blanding inneholdende 2-4% eddiksyre, ved værelsetemperatur i noen timer.

10. Glassgjenstander som er ikké-trombogene på overflaten, karakterisert ved at de har et overflateskikt av eparin som danner et stabilt kompleks med polyamid-amin-kjeder kjemisk podet på glassflaten ved hjelp av molekylbroer.

11. Polyamid-amin-polymerer som kan podes kjemisk på glassflater ved sidekjeder som danner molekylbroer og som er i stand til å danne stabile komplekser med eparin, karakterisert ved at de har formelen:

hvor R og R^ er lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 - 6 carbonatomer, eller sammen med de to nitrogenatomer til hvilke de er bundet, danner en heterocyclisk ring som eventuelt er substituert med alkylgrupper med .1-3 carbonatomer, og A er aminogrupper som utgjøres helt eller delvis av grupper med formelen

hvor R" <*> er alkyl med 1-6 carbonatomer, substi tuert med alkoxysilangrupper med formelen (ROj^ Si- eller (RO)2Si" (CH2 )n~ NH"» hvor R er alkyl med 1-6 carbonatomer, og n er 1, 2 eller 3.

12. Polyamid-amin-polymerer ifølge krav 11, karakterisert ved at a^iingruppene A som ikke er amino-alkoxysilan-enheter, er valgt fra gruppen bestående av aminogrupper med formelen

hvor R <*> og R" er alkylgrupper med 1-6 carbonatomer, eller sammen med nitrogenatomene til hvilke de er bundet, danner en heterocyclisk ring som enten er usubstituert eller substituert med alkylgrupper med 1-3 carbon atomer, og aminogrupper med formelen

hvor R"' er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eventuelt sub stituert med amino- eller carboxylgrupper.