NO781530L - 2-benzyl-perhydroazepiner, fremgangsmaate til fremstilling av disse og legemidler som inneholder dem - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-benzyl-perhydroazepiner

som eventuelt også er en eller .flere ganger substituert i fenylringen, fremgangsmåte ved fremstilling av disse og lege-

midler som inneholder dem.

Innenfor rammen av et arbeid om elimineringsreaksjoner

beretter L.P.A. Fery og L. Wilputte-Steinert [Bull.Soc.Chim.

Belg. 73 (1964) 154-165] om dannelsen av l-metyl-2-benzyl-heksametylenimin uten at denne forbindelsen beskrives som virksom. Fremstillingen av forbindelsen fant sted i så

liten mengde at den bare kunne identifiseres som derivat i form av pikratet og metyljodidet.1 DOS 2.548.053 beskrives mettede a-substituerte benzyl-l-benzhydrylazaheterocykler,

dog beskrives bare a-substituerte benzyl-l-benzhydrylazeti-

diner som skal tjene til behandling mot fedme. Det er nå

funnet at eventuelt substituerte 2-benzylperhydroazepiner har verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør at de kan utnyttes økonomisk.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er 2-benzyl-perhydro-

azepiner med den crenerelle formel I

hvor R1 betyr et hydrogenatom, en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylgruppe eller en aralkyl-

gruppe, R<2>, R<3>, R og R er like eller forskjellige og betyr et

hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, én hydr.oksy-gruppe, en alkoksygruppe, en acyloksygruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, en nitrogruppe, en eventuelt substituert fenylgrupPe, hvorved R 1 ikke er metyl når R 2 , R 3, R og R har betydningen hydrogen og deres syreaddisjonssalter.

Aktuelle alifatiske hydrokarbonrester er rettlinjede eller forgrenede alkylrester med 1 til 7 karbonatomer. Rettlinjede alkylrester er metyl-, etyl-, propyl-, allyl-, propinyl-, butyl-, pentyl-, heksyl- eller heptylresten hvorav de med 1 til 6, særlig de med 1 til 3 karbonatomer er foretrukne. Forgrenede alkylrester med 3 til 7 karbonatomer er f.eks. isopropyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl-, 3-metyl-butyl-, 2 ,:2-dimetylpropyl, 2-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-eller 2-etyl-3-metyl-butylresten hvorav de med 3 til 5, fremfor alt med 3 karbonatomer er foretrukne. Aktuelle alicyk-liske hydrokarboner er fremfor alt cykloalkylrester med 3 til 7 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptylresten hvorav de med 5 til 6 karbonatomer er foretrukne.

Som cykloalkylalkylgrupper kommer sådanne med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten og 3 til 7 karbonatomer i cykloalkylresten i betraktning, hvorav de med 1 til 2 karbonatomer i alkylresten og 3 til 5 karbonatomer i cykloalkylresten er foretrukne. Spesielt foretrukne cykloalkylalkylgrupper er cyklopropylmetyl- og cyklobutylmetylgruppen.

Som aralkylgrupper kommer sådanne med arylgrupper som inneholder opptil 12 karbonatomer og alkylgrupper som inneholder 1 til 4 karbonatomer på tale hvorav de med 6 karbonatomer i

arylresten og 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, fremfor alt

1 karbonatom i alkylresten er foretrukket. Eksempelvis

nevnes benzyl-, fenetyl- og fenylpropylgruppen hvorav ben.zyl-gruppen er foretrukket. Aralkylgruppene er eventuelt også substituert hvorav de i<:>arylresten monosubstituerte er foretrukne , bl.a. med halogenatomer som fluor-, klor- eller bromatomer, alkyl- og/eller alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomeij-.

Eksempelvis nevnes p-klorbenzy1-, m-klorbenzyl-, p-brombenzyl-| o-fluorbenzyl-, p-fluorbenzyl-, p-metylbenzyl-, p<->metbksy-benzylgruppen. Blant de i alkylgruppen substituerte aralkyl-<:>grupper foretrekkes arylhydroksyalkyl- og særlig aryloksy-alkylgruppene, som eksempler nevnes benzoylmetyl-, 2-benzoyl-etyl-, 3-benzoylpropyl-, foretrukket 3-(p-klorbenzoyl)-propyl-, særlig 3-(p-fluorbenzoyl)-pro<p>ylgrupen. Som halogenatomer

234 5

R , R , R eller R kommer fluor, klor, brom eller jod, fortrinnsvis fluor, klor, brom, særlig klor i betraktning. Som

2 3 4 5 alkylgrupper henholdsvis alkoksygrupper R , R , R eller R nevnes bl.a. de med 1 til 4 karbonatomer hvorav de méd 1 til 3, fremfor alt de med 1 karbonatom er foretrukket. Som acyl-oksygrupper kommer bl.a. -O-CO-R^grupper i betraktning hvor R"*" har den foran angitte betydning, hvorav de med 1 til 7, særlig med 2 til 5 karbonatomer, fremfor alt acetylgruppen er foretrukket. Ved siden av den usubstituerte amingruppen kommer også substituerte aminogrupper i betraktning som substi-2 3 4 5

tuenter R , R , R eller R , hvorunder eksempelvis nevnes alkyl- og dialkylaminogrupper med 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2 karbonatomer i alkylresten samt acylaminogrupper med de vanlige acylgrupper som anvendes for beskyttelse av aminogrupper som alkanoylgrupper med 2 til 5 karbonatomer. Som

2 3 4_ 5

substitueriter R , R , R eller R kommer ved siden av den usubstituerte fenylgruppen også fenylgrupper i betraktning som er substituert med halogenatomer, hydroksy-, alkyl- og/ eller alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, hvorav de p-substituerte fenylgrupper som p-klorfenyl-, p-fluorfenyl-, p-hydroksyfenyl-, p-metoksyfenylgruppen er foretrukket.

Som salter kommer alle . syreaddisjonssalter i betraktning. Spesielt skal nevnes de farmakologisk fordragelige salter

av de Galenisk hyppig anvendte uorganiske og organiske syrer. Farmakologisk ikke-fordragelige salter overføres ved for en fagmann kjente metoder i farmakologisk fordragelige•salter. Egnet som sådanne er eksempelvis vannløselige og vannuløse-lige syreaddisjonssalter som hydroklorid, hydrobromid, hydro-jodid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat, citrat, glyconat, benzoat, hibenzat. (2-(4-hydroksybenzoyl)-benzoat, fendizoat (o-[(2'-hydroksy-4-bifenylyl)-karbonyl]-benzoat), propionat, j

butyrat, sulfosalicylat, maleat, laurat, rnalat, fumarat, succinat, oksalat, tartrat, amsonat. (4,4'-diamino-stilben-2,2'-disulfonat), embonat (1,1<1->metylen-bis-2-hydroksy-3-naftoat), metembonat, stearat, tosilat (p-toluensulfonat), 2-hydroksy-3-naftoat, 3-hydroksy-2-naftoat, mesilat (raetan-sulfonat) , videre salter med bumetanid (3-(butyl.amino)-4-fenoksy-5-sulfamoyl-benzosyre), furosemid (4-klor-N-furfuryl-5-sulfamoylantranilsyre), besunid (4-benzyl-3-(butylamin)-5-sulfamoyl-benzosyre), piretanid (4-fenoksy-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzosyre)-etacrynsyre ([2,3-diklor-4-(2-metylen-butyryl)-fenoksy]-eddiksyre), tienilinsyre ([2,3-diklor-4-(2-tenoyl)-fenoksy]-eddiksyre) etc.

En utførelsesform av oppfinnelsen er 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel IX

lx hvor R er et hydrogenatom, en rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med 1 til-2 karbonatomer i alkylresten og 3 til 5 karbonatomer i cykloalkylresten eller en eventuelt

monosubstituert fenylalkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten,

2x

R er et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med

1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe med 1 til 2 karbonatomer pr. alkylrest eller en nitrogruppe, en eventuelt parastilling substituert fenylgruppe,

3X 4X 5X

R , R og R er et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe med 1 til 2 karbonatomer pr. alkylrest eller en nitrogruppe, hvorved minst en av substituentene i 2- eller 6-stilling i benzylgruppen er et hydrogenatom, og deres syreaddisjonssalter.

En annen utførelsesform av oppfinnelsen er 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I<XX>

hvor R er et hydrogenatom, en rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 2 til 6 karbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med 1 til 2 karbonatomer i alkylresten og 3 til 5 karbonatomer i cykloalkylresten eller en eventuelt

monosubsituert fenalkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten ,

2xx -^xx ^ xx ^xx

R , R , R og R betyr et hydrogenatom, ét halogenatom, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe med 1 til 2 karbonatomer pr. alkylrest, en nitrogruppe eller en eventuelt i para-stilling substituert fenylgruppe, hvorved minst en av substituentene i 2- eller 6-stilling i benzylgruppen er et hydrogenatom, og deres syreaddisjonssalter.

Ytterligere utførelsesformer av oppfinnelsen er slike 2-benzyl-perhydroazepiner med de generelle formler I x henholds-xx l<x><2>X 3X 4X 5X ix<x>

vis I hvori R , R , R , R og R henholdsvis R ,

2xx 3xx xx xx

R , R , R og R5 har den forut angitte betydning, 3X 4X hvorved minst en, fortrinnsvis to av substituentene R R

rX3XX 4XX 5XX .

1 eller R henholdsvis R , R eller R og minst en av substituentene i 2- eller 6-stilling i benzylgruppen til et hydrogenatom og deres syreaddisjonssalter.

Foretrukne 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel x<lx>hydrogenatom,

I er slike hvor R betyr et hydrogenatom, en rettkjedet alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, en forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer, en cykloalkylmetylrest med 3 til 5 karbonatomer i cykloalkylgruppen eller en evnetuelt i para-stilling med halogen, metyl eller metoksy substituert benzyl-2X

rest, R et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe,

R 3xet hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, hvorved

2X 3X

substituentene R og R fortrinnsvis sitter i 2-, 3- og/ eller 4-stilling,

<4>X 5X

R' og R er et hydrogenatom og deres syreaddisjonssalter•

Foretrukne 2-benzyl-perhydroazepin med formel I er slike hvori R 1X betyr et hydrogenatom, en metylgruppe, en isopropylgruppe, en cyklopropylmetylgruppe eller en benzylgruppe,

2X

R et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogrupppe,

3X

R et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, hvor

2X 3X

substituentene R og R<3>x fortrinnsvis sitter i 2-, 3- og/ eller 4-stilling,

4X 5X

R og R er et hydrogenatom og deres syreaddisjonssalter.

Foretrukne 2-benzyl-perhydroazepin med den generelle formel I xxer slike hvor

^<xx>hydrogenatom, R betyr et hydrogenatom, en rettlinjet alkylrest med 2 til 3 karbontomer, en forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer, en cykloalkylmetylrest med 3 til 5 karbonatomer i cykloalkyl-.

grupper eller en eventuelt i p-stilling med halogen, metyl eller metoksy substituert benzylrest,

2XX^ XX'

R og R er like-ellér forskjellige og betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, hvorved sub-2XX 3XX sistuentene R ' og R fortrinnsvis i 2-, 3- og/eller 4-stilling,

^XXj-XX

R og R er et hydrogenatom, og deres syreaddisjonssalter.

Utvalgte 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel

xx

I er slike hvor

^xx

R betyr et hydrogenatom, en etylgruppe, en isopropylgruppe, en cyklopropylmetylgruppe eller en benzylgrup<p>e,

R og R er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogrup<p>e, hvorved substituenten

2XX oXX" R og R fortrinnsvis sitter i 2-, 3- og/eller 4-stilling,

R 4 .XX og R o,<-XX>er et hydrogenatom, og deres syreaddisjonssalter.

Særlig foretrukne 2-benzyl-perhydroazepiner er slike med den

x

generelle formel I hvor

l<x>

R betyr et hydrogenatom, en metylgruppe, en isopropylgruppe eller en cyklopropylmetylgruppe,

2X

R betyr et kloratom i 2-, 3- eller 4-stilling eller en aminogruppe i 4-stilling,

3X 4X 5X

R , R og R er ét hydrogenatom og deres farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.

Utvalgte representanter for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 2- (2-klorbenzyl)-i-metyl-perhydroazepin, 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin,

2- (4-klorbenzyl)-1-isopropyl-perhydroazepin,

2-(4-klorbenzyl)-1-mety1-perhydroazepin,

2-ben zyl-l-cyklopropy Ime tyl-perhydroazepin ,

2-benzyl-perhydroazepin,

2-(4-aminobenzyl)-perhydroazepin,

og deres farmakologisk fordragelige syreaddis jonssalter'.

2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I henholdsvis I X og I XX har et kiralt senter på karbonatbmet som er betegnet med ( Oppfinnelsen omfatter derfor både racematér og enantiomerene og blandinger av dem.

De eventuelt substituerte 2-benzyl-perhydroazepiner med den• generelle formel I henholdsvis utførelsene I X og I XX har verdifulle egenskaper som gjør dem økonomisk utnyttbare.

For det ene er disse forbindelsene og 2-benzyl-l-metyl-perhydroazepin samt deres farmakologisk, dvs. biologisk fordragelige salter utpreget farmakologiske egneskaper, særlig virkninger på sentralnervesystemet, på blodtrykket og på smertefølelse hos varmblodige dyr, og for det andre lar de seg overføre i andre 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I, dvs. det altså verdifulle mellom-produkter ved fremstilling av farmakologisk virksomme forbindelser med den generelle formel I henholdsvis utførelses-formene I X og ' I XX samt deres biologisk fordragelige salter.

Sentralnervesystemvirkningen til 2-benzyl-perhydroazepiner

og de farmakologisk fordragelige salter innebærer sentra-stimulering, virilitetsøkning, stimulering av normal og patologisk hemmet aktivitet hos varmblodige dyr. Dertil har noen representanter en sterk analgetisk virkning eller de påvirker blodtrykket.

Den utmerkede og brede farmakologiske virkningen til 2-benzyl-perhydroazepinene gjør det mulig å anvende dem både i human- og i veterinærmedisinen hvor de anvendes for prophylaxe forut for sykdommer eller for behandling av

Isymptomer som allerede opptrer.

Som indikasjoner på det humanmedisinske området nevnes

for mann og kvinne aktivitetsmangel, virilitetsnedsettelse, depressjoner, organiske psykosyndromer ved cerebrale for-fallsprosesser, manglende ytelsesevne, blodtrykksforstyr-relser eller utmattelsestilstander samt smertetilstander,

og hos barn åndelig og psykisk utviklingshemning samt lære-vanskeligheter.

For det veterinærmedisinske området kommer sviktende ytelsesevne og smertetilstander på tale som indikasjoner. Eksempelvis kan høyere dyr som bruks- og husdyr behandles.

Gjenstand for oppfinnelsen er også legemidler som inneholder 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I

hvor R"*" betyr et hydrogenatom, en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylgruppe eller en aralkylgruppe,

2 3 4 5

R , R , R og R er like eller forskjellige, og betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en acyloksygruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, en nitrogruppe, en eventuelt substituert fenylgruppe, og/eller deres farmakologisk fordragelige syreaddisjonsssalter.

Foretrukne legemidler er slike som inneholder 2-benzyl-per-hydrazepiner i utførelsesformene I X eller I XX henholdsvis deres foretrukne representanter og/eller de tilsvarende farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.

Legemidlene fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter. Som legemidler kan de nye forbindelsene anvendes som sådanne eller eventuelt i kombinasjon med egnede farmasøytiske bærere. Inneholder de nye farmasøytiske tilbredelsesformer ved siden av virkestoffene med farmasøytiske bærere, er virkestoffinnholdet i disse blandingene 5 til 95 fortrinnsvis 25 til 75 vekt-% av hele blandingen.

Ifølge oppfinnelsen kan virkestoffene anvendes på både det humant og veterinærmedisinske området i enhver ønsket form, f.eks. systemisk eller topisk under den forutsetning at dannelsen henholdsvis opprettholdenelsen av tilstrekkelige blod- eller vevsspeil eller lokal konsentrasjon av 2-benzyl-perhydroazepiner er tilfredsstillende. Dette kan enten oppnås ved oral, rektal eller parenteral administrering i egnede doser. De nye legemidler kan dog også anvendes lokalt. Med fordel foreligger den farmasøytiske formule-

ring av virkestoffet i form av enhetsdoseringer som til-passes den ønskede administrering. En enhetsladning kan f.eks. være en tablett, en drage, en kapsel, et suppositorium eller en utmålt volummengde av et pulver, en granulat, en løsning, en emulsjon, en suspensjon, en sol eller et gel.

Med "enhetsdosering" i foreliggende oppfinnelse forstås

en fysikalsk bestemt enhet som inneholder en individuell mengde av den aktive bestanddel i kombinasjon med en farma-søytisk bærer hvis virkestoffinnhold svarer til en brøkdel eller flere ganger en terapeutisk enkelt dosering. En enkelt dosering inneholder fortrinnsvis en mengde virkestoff som gis ved en applikasjon og som normalt, tilsvarer en hel, en halv, en tredjedel eller en fjerdedel dagsdose. Når det for en enkelt terapeutisk administrering bare kreves en brøkdel, dvs. halvparten eller fjerdedelen av erihetsdoseringen, er enhetsdoseringen med fordel delbar, f.eks. i form av en

tablett med bruddrille.

De farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen inneholder ! når de foreligger i enhetsdoseringer og er bestemt for anvendelse f.eks. på mennesker, ca. 1 til 200 mg, med

fordel 2,5 til 100 mg og særlig 5 til 50 mg virkestoff.

Generelt har det vist seg både i human og veterinærmedisinen å være fordelaktig å gi virkestoffet eller virkestoffene oralt i en dagsdose på ca. 0,06 til ca. 12, fortrinnsvis 0,14 til 5,7, særlig 0,3 til 3 mg pr., kg kroppsvekt, eventuelt i form av flere, fortrinnsvis 1 til 3

enkelt doseringer for å oppnå det ønskede resultat. En enkelt dosering inneholder virkestoffet eller virkestoffene i mengder på ca. 0,01 til ca. 3,0, fortrinnsvis 0,04 til 1,5, særlig 0,07 til 0,7 mg pr. kg kroppsvekt.

Ved en parenteral behandling, f.eks. en akutt depressjon eller en sterk smertetilstand kan liknende doseringer komme til anvendelse. Ved denne terapien anvendes ca. l.til ca.

50 mg virkestoff.

For en lokal applikasjon kommer formuleringer i farmakologisk fordragelige, f.eks. vandig løsning på tale som inneholder ca. 0,1 til 5, fortrinnsvis 0,2 til 3, særlig 0,5 til 2 vekt-% virkestoff.

Den terapeutiske administrering av den farmasøytiske for-mulering skjer ved vedvarende behandling generelt ved fast-lagte tidspunkter som 1 til 4 ganger om dagen, f.eks. etter måltidene og/eller om kvelden. Ved akutte foranlendinger skjer behandlingen ved varierende tidspunkt.. Under spesielle omstandigheter kan det være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer avhengig av typen, kroppsvekt og alderen til objektet som skal behandles, sykdommens art og grad, for-muleringstypé og anvendelsen av legemiddelet samt tidsrommet henholdsvis intervallet hvorunder administreringen finner sted. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å benytte mindre enn den ovenfor nevnte mengde virkestoff, mens i andre tilfeller må den ovenfor anført virkestoff-mengde overskrides. Bestemmelsen av den enkelt nødvendige optimale dosering og applikasjonstype av virkestoffet kan fagmannen til enhver tid foreta på 0 grunnlag av sin fagelige viten.

De farmasøytiske formuleringene består som regel av virkestoffene ifølge oppfinnelsen og ikke-toksiske, farmakologisk fordragelige legemiddelbærere som kan komme til anvendelse som tilsetning eller fortynningsmiddel i fast, halv fast eller flytende form eller som innkapslingsmiddel, f.eks. i form av en kapsel, et tablettovertrekk, en pose eller en annen beholder for den terapeutisk aktive bestanddel. En bærer kan f.eks. tjene som formidler for legemiddelopptaket gjennom kroppen, som formuleringshjelpemiddel, som søtnings-middel, som smakstilsetning, som fargestoff eller som kon-serveringsmiddel.

Til anvendelse oralt kan f.eks. tabletter, dragéer, harde og myke kapsler, f.eks. av gelatin, dispergerbare pulvere, granu-latér, vandige og oljeaktige suspensjoner, eumulsjoner, løs-ninger eller sirup brukes.

Tabletter kan inneholde inerte fortynningsmidler, f.eks. kalsiumkarbonatom, kalsiumfosfat, natriumfosfat eller laktose, graulerings- og fordelingsmidler, f.eks. maisstivelse eller alginater, bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin'eller akaziegummi, og glidemidler, f.eks. aluminium- eller magnesium-stearat, talkum eller silikonolje. De kan også være forsynt med et overtrekk som også kan være således beskaffet at det gir en forsinket oppløsning og resorpsjon av legemiddelet i fordøyelsestrakten og dermed f.eks. en forbedret fordragelighet, akselerert opptak eller en retardering. Gelatinkapslene kan inneholde legemiddelet blandet med et fast fortynningsmiddel, f.eks. kalsiumkarbonat eller kaolin eller et oljeaktig fortynningsmiddel, f.eks. oliven-, jordnøtt- eller parafinolje.

Vandige suspensjoner kan inneholde suspenderingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypro-pylcellulose, natriumalginat, polyyinylpyrrolidin, tragantgummi eller akaziegummi, disperings- og fuktemidler, f.eks.

polyoksyetylenstearat, heptadecaetylenoksycetanol, polyoksy-

etylensorbitolmonooleat, polyoksyetylensorbitamonooleat og lecitin, konserveringsmidler, f.eks. metyl- eller propyl-hydroksybenzoat, smaksgjørende midler, søtningsmidler, f.eks.

sakkarose, laktose, natriumcyklamat, dekstrose, invertsukker-sirup.

Oljeaktige suspensjoner kan f.eks. inneholde jordnøtt-, oliven-, sesam-, kokos- eller parafinolje og fortyknings-midler, f.eks. bievoks, hard parafin eller cetylalkohol, videre søtningsmidler, smaksgivende midler og antioksydanter..

Pulvere og granulater som er dispergerbare i vann kan inneholde legemiddelstof.fene i blanding med dispergerings-, fukte-og suspenderingsmidler, f.eks. de ovenfor nevnte samt søt-ningsmidler, smaktgivende midler og fargestoffer.

Emulsjoner kan inneholde f.eks. oliven-, jordnøtt- eller parafinolj ved siden av emulgeringsmidler, som f.eks. akaziegummi, tragantgummi, fosfatider, sorbitanmonoolear, poly-oksyetylensorbitanmonooleat og søtnings- og smaksmidler.

For rektal anvendelse av legemiddelstoffene benyttes supposi-torer som fremstilles ved hjelp av bindemidler som smelter ved rektal tempratur, f.eks. kakaosmør eller polyetylengly-koler.

Til parenteral anvendelse av legemiddelstoffene tjener sterilt injeserbart vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller andre løsninger som kan inneholde dispergerings- eller fuktemidler og/eller farmakologisk fordragelige fortynningsmidler, f.eks. propylen- eller butylenglykol.

Egnede geler, soler eller tabletter for lokal behandling kan ved siden av virkestoffet eller virkestoffene inneholde de vanlige bæremidler, f . eks dyre- eller plantefett, vokser,, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylen-glykoler, silikoner, bentoniter, kiselsyre, talkum og sink-oksyd eller blandinger av disse stoffene.

Pudder og spray kan ved siden av virkestoffet eller virkestoffene inneholde de vanlige bærere, f.eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller-blandinger av disse stoffene. Sprayer kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f.eks. klor-fluorhydrokarboner.

Virkestoffene kan eventuelt foreligge i mikroforkapslet

form med ett eller flere av de ovenfor angitte bærere.

Ved siden av 2-benzyl-perhydroazepiner kan de farmasøy-

tiske formuleringer eksempelvis inneholde en eller flere farmakologisk aktive bestanddeler fra andre legemiddel-grupper, eksempelvis milde stimulanser som koffein, anal-getika som aminofenazon, acetylsalicylsyre, d-propoksyfen>antidepressiva som dibenzepin, doksepin, maprotilin, ami-triptylin, nortriptylin, melitracen, tranquilizer som diazepam, klordiazepoksyd, meprobamat, cerebral blodgjennoms-strømningsstimmulerende midler og/eller roborantier som glu-taminsyre, vitaminer henholdsvis kombinasjoner av disse.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangsmåte for behandling av pattedyr som lider av primære eller sekundære forstyrrelser i sentralnervesystemet under pato-logiske forandringer av. blodtrykket og/eller smerter som erkarakterisert vedat man gir det angrepne pattedyr en sen-tralnervesystem-virksom blodtrykks-regulerende og/eller analgetisk virkende og farmakologisk fordragelig mengde av en eller flere 2-benzyl-perhydroazepiner og/eller deres farmakologisk fordragelige salter.

Mellomproduktene med den generelle formel I henholdsvis utførelsesformene I X eller I XX lar seg overføre ved kjente metoder i farmakologisk virksomme forbindelser med den generelle formel I som vist i de følgende eksempler. Således får man bl.a. fra de frie baser syreaddisjonssalter ved omsetning med den tilsvarnede syre. Etere, dvs. slike forbindelser hvor en eller flere av substituentene R 2 , R 3,

R<4>, R<5>er en alkoksygruppe eller to nabostående substi-2 3 4 5 *

tuenter R , R , R , R tilsammen danner en alkylidendioksygruppe overføres ved sur hydrolyse, f.eks. med hydrogenha-logen i de frie hydroksyfqrbindelser. Estere, dvs. slike forbindelser hvor en eller flere av substituentene R 2 , R 3,

4 5

R og R er en acyloksygruppe overføres ved alkalisk hydrolyse, f.eks. med natriumhydroksyd i de frie hydroksyforbindelser. De frie hydroksyforbindelsene, dvs. slike hvor

2 3 4 5

en eller flere av substituentene R , R , R og R er en 0H-gruppe kan foretres eller forestres.

Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I og deres utførelsesformer I X henholdsvis I XX samt salter deravkarakterisert vedat man

A) reduserer et 2-benzyl-azacykloheptan med den generelle formel II

2 3 4 5 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning og R 6en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylgruppe eller en aralkylgruppe og R 7 et hydrogenatom, en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest eller en cykloalkylalkylrest og eventuelt derpå N-alkylerer eller N-dealkylerer og/éller funksjonaliserer og/eller overfører den erholdte frie base i syreaddisjonssalter derav på vanlig måte i hverandre eller B) funksjonaliserer et,2-bénzyl-azacykloheptan med den generelle formel III hvor R 7 har den ovenfor angitte betydning og G betyr et hydrogenatom eller et fortrinn av en funksjonell gruppe og n et helt tall fra 1 til 4, fortrinnsvis 1 til 2, spesielt 1, og eventuelt deretter N-alkylerer eller N-dealkylerer og/eller overfører den erholdte frie base eller syreaddisjonssalter derav på vanlig måte i hverandre eller C) reduserer et N-acyl-2-benzyl-azacykloheptan med den generelle formel IV

2 3 4 5

hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning og

R 8 betyr en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylrest, en eventuelt substituert fenylrest eller fenalkylrest, og eventuelt deretter funksjonaliserer og/eller |

1

I

N-dealkylerer og/eller overfører den erholdte base eller syreaddisjonssalter derav på vanlig måte i hverandre.

Reduksjonen av substituerte 2-benzyl-azacykloheptaner med

den generelle formel Ila, b og d skjer fortrinnsvis med hydrogen i organiske løsningsmidler som er vanlige for hydrogeneringsreaksjoner, f.eks. etanol, metanoi, cykloheksan, isopropanol, dimetylformamid i nærvær av metallkata-lysatorer, f.eks. platina, platina på aktivt kull, palladium, palladium på aktivt kull, Raney-nikkel ved trykk fra ca. 1

til 500 atmosfærer og temperaturer under romtemperatur, eksempelvis 0 til 50°C. Reduksjonen av forbindelsene méd formel Ila og b skjer alternativt i form av deres syreaddis jonssalter i vandig-alkoholisk løsning med natriumborhydrid på vanlig måte (sammenlikn "Enamines: Synthesis, Structure and Reactions" utgitt av A.Gilbert Cook side 185ff, Marcel Dékker, New York and London 1969). Reduksjonen av forbindelsene lic skjer med litiumaluminiumhydrid i inerte løsningsmidler som etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 2-2-dimetoksyetan eller dietylenglykoldietyleter ved temperaturer mellom 0°C og løsningsmiddelets koketem-peratur, fortrinnsvis mellom 20° og 70°C. Reduksjonen av forbindelsene med Ild skjer alternativt ved omsetning med hydrohalogenider, fortrinnsvis hydrogenklorid i inerte løs-ningsmidler, f.eks. benzen analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i Synthesis 1976, 540-41.

Forbindelsene som anvendes som utgangsmaterialer med den generelle formel Ila

2 3 4 5 I hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning erholdes eksempelvis ved omsetning av 2-benzy.lidenazacyklo- 1 heptaner med den generelle formel V 1

2 3 4 5

hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning med sterke mineralsyrer. Hydrolysen og samtidig dekarboksylering av nitrilene V skjer med mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre etc, fortrinnsvis konsentrert saltsyre ved temperaturer mellom romtemperatur og 120°C, fortrinnsvis ved oppvarming av den tilsvarende løsning under tilbakeløp inntil karbondioksyd-utviklingen opphører.. De dannede iminer Ila er relativt ustabile forbindelser slik at de hensiktsmessig straks omsettes videre,. dvs. hydrogeneres

til perhydroazepinene.

Benzylidenforbindelsene V erholdes eksempelvis i likhet med fremgangsmåten som er beskrevet av T. Kametami et al. (J. Chem.Soc, Perkin I 1976 , 339 , Heterocycles 3 [1975) 691). Herved omsettes en kaprolactimeter, fortrinnsvis kaprolaktimmetyleter med et tilsvarende arylacetonitril, eksempelvis 4-klorfenylacetonitrili nærvær av en hjelpebase som diazabi-cykloundecen, diazabicyklononen, trietylamin, etyldiisopro-pylamin uten løsningsmiddel eller i nærvær av et inert løsningsmiddel som benzen, toluen, xylen, cykloheksan ved temperaturer fra 50 til 150°C, fortrinnsvis 100 til 130°C, eventuelt under en iriert gass-atmosfære, f.eks. nitrogen. Omsetning uten anvendelse av et inert løsningsmiddel er foretrukket.

Utgangsmaterialene Ilb lar seg fremstille etter forskjellige fremgangsmåter. Eksempelvis erholdes de ved omsetning av N-substituerte kaprolaktamderivater VI med fenyleddiksyrederivater IV med fenyleddiksyrederivater VII til benzylidenforbindelsene VIII, hydrolyse derav og dekarboksylering etter |

hvor R<2>, R3, R^, R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning og 9 12 R betyr en -O-R -gruppe eller en

11 15

R en -CN- eller -CO-0-R -gruppe,

10 12 „13 14 15 .. , .... ,u

R , R , R , R og R er like eller forskjellige og betyr en alkylrest med 1 til 5 karbonatomer, fortrinnsvis en metyl-eller etylgruppe og R 14 også en fenylrest, eller R<9>og O-R<10>til sammen danner en alkylidendioksygruppe med opptil 4, fortrinnsvis karbonatomer.

Omsetningen av kaprolactamderivaténe VI med fenyleddiksyre-derivatene VII utføres i alminnelighet ved temperaturer fra 20 til 150°C, fortrinnsvis mellom 40 og 100°C uten eller fortrinnsvis med tilsetning av inerte organiske løsnings-midler som alifatiske, f.eks. petroleter, lett bensin, ligroin eller cykloalifatiske, f.eks. cykloheksan eller aromatiske, f.eks. benzen, toluen, xylol, hydrokarboner. Hydrolysen og den samtidige dekarboksyleringen av benzylidenderivatene VIII (estere henholdsvis acetonitriler) skjer ved innvirkning av mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre etc, fortrinnsvis konsentrert saltsyre, ved temperaturer mellom romtemperatur og 102°C, fortrinnsvis ved oppvarming av den tilsvarende løs-ning under tilbakeløp inntil C^-utviklingen slutter. De dannede enaminer Ilb ut fra estrene VIII henholdsvis de tilsvarende acetonitriler er relativt ustabile forbindelser og omsettes i alminnelighet straks videre, dvs. hydrogeneres til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. På grunn av sin stabilitet og lette tilgjengelighet samt på grunn av 1

enaminenes Ilb ustabilitet er estrerie VIII henholdsvis de

tilsvarende acetonitriler interessante og verdifulle mellom-produkter for fremstillingen av . 2-benzylperhydroazepinene I ifølge foreliggende oppfinnelse.

De N-substituerte kaprolactamderivater VI er kjente forbindelser eller erholdes ifølge kjente fremgangsmåter.

9 12

Syreamidacetalehe VI (R : -O-R ) erholdes f.eks. ved om-sétnirig av N-alkyl-kaprolaktam. med alkyleringsmidlér som dimetylsuifat, dietylsulfat, p-toluensulfonsyrealkylestere

9 12

til saltene IX (R : -O-R ) og den etterfølgnede reaksjon

av disse med alkalimetallalkoholater som natriummetanolat,

-etanolat etc. Aminalester VI (R^: -NR^R1<4>) erholdes ved

9 13 14

at man omsetter saltene IX (R : -NR R ) med alkalimetallalkoholater som natriummetanolat, -etanolat etc., i indif-ferente løsningsmidler som benzen, etere, f.eks. dietyletere.

Utgangsforbindelsene Ilb) erholdes ifølge en ytterligere fremgangsmåte ved omsetning av azépiniumsalter IX med fenyleddiksyrederivater VII i nærvær av sterke baser til benzylidenforbindelsene VIII og hydrolyse og dekarboksylering av disse ifølge følgende reaksjonsskjerna

6 9e

hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og L betyr en ekvivalent av et anion av en organisk eller uorganisk syre.

Omsetningen av azepiniumsaltene IX med fenyleddiksyrederi-vatene VII skjer i alminnelighet uten tilsetning av videre

I !■ løsningsmidler i nærvær av sterke baser som løsning'er av. alkalimetallalkoholater, f.eks. natriummetanolat, kalium-metanolat, ka,l iumpropanolat, natriumisopropanolat, kalium-butanolat, kalium-tert.-butanolat, kalium-tert.-pentanolat, særlig natriumetanolat ved temperaturer fra 20. til 150°C, fortrinnsvis 80-100°C. Eventuelt utføres reaksjonen under gjennomblåsing av en inert gass som nitrogen for å fjerne de eventuelt oppstådte flyktige amin. Omsetningen kan imidlertid også skje med tilsetning av inerte løsningsmidler som alkoholer, f. eks. metanol, etanol, propano.l, isopropanol, butanoler, pentanoler, tert. nitrogenbaser, f.eks. pyridin eller hydrokarboner, f.eks. benzen. Hydrolysen og dekarboksyleringen av benzylidenforbindelsene VIII foretas analogt, med den forut beskrevne metode.

Fremstillingen av salter IX hvorav de med R 9 i betydning av

13 14

-NR R -gruppe er foretrukket skjer f.eks. i analogi med H. Bredereck et al. (Chem.Ber. 1964, 3081) ved omsetning av

de tilsvarende N-substituerte kaprolaktamer med alkyleringsmidler som dietylsulfat, metyljodid, fortrinnsvis dimetylsulfat i inerte løsningsmidler ved romtemperatur til 120°C, fortrinnsvis uten løsningsmiddel ved temperaturer rundt 80°C, og når R 9 i saltene IX er en -NR 13 R<14->gruppe påfølgende

13 14

reaksjon med aminene HNR R . eller også ved omsetning av de tilsvarende kaprolaktamer med uorganiske syreklorider som fosforoksyklorid, fosgen og etterfølgende reaksjon med

13 14

aminene HNR R i inerte løsningsmidler som benzen ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20 til 60°C eller uten løsningsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 40 til 80°C.

Utgangsforbindelsene lic erholdes ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter. Forproduktene lic hvor R betyr -et hydrogenatom fremstilles f.eks. ved omleiring av de tilsvarende 2-benzylcykloheksanoner ifølge den av T.Duong [Austr.J.Chem. 29 (1976) 2657-82, særlig side 2681] beskrevne fremgangsmåte.

De erholdes alternativt ved funksjonallisering av 7-benzyl-heksahydroazepin-2-on ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i de følgende avsnitt. Forproduktene lic hvor R 7 betyr en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylgruppe eller en aralkylgruppe erholdes ved N-alkylering tilsvarende 2-benzylheksahydroazepin-2-oner hvor R"*" har 2 3 4 5 betydningen et hydrogenatom og R , R , R og R har ovenfor angitte betydning. Utgangsforbindelsene Ild erholdes eksempelvis ved omsetning med litium av 1-nitrosoperhydroazepin og etterfølgende omsetning med tilsvarende benzylhalogenider, fortrinnsvis -bromider eller -jodider i likhet med fremgangsmåten som er beskrevet i Synthesis 1976, 540-41.

Funksjonaliseringen av 2-benzylperhydroazepiner III eller

den evnetuelt etterfølgende funksjonalisering av de under reduksjon erholdte 2-benzylperhydroazepiner I foretas avhengig av typen av den endelige substituent i fenylgruppen.

Nitrogruppen innføres eksempelvis ved nitrering med salpetersyre, salpetersyre/svovelsyre, kaliumnitrat/svovelsyre, alkyl-nitrat ved temperaturer fra -20 til +50°, fortrinnsvis -20

til +30°. I utgangsforbindelsene III betyr G da et hydrogen-2 4 5

atom og n = 1, i sluttproduktene har R , R og R betydningen 3

av et hydrogenatom og R en NO1^-gruppe i p-stilling. Und4er drastiske betingelser dannes dinitrof or.bindelser, dvs. R og

5 2 3

R har betydning av et hydrogenatom og R og R en nitrogruppe .

Aminogruppen innføres ved reduksjon av NO^-gruppen(e). i en tilsvarende nitroforbindelse med hydrogen på tilsvarende katalysatorer som Pt, Pt/C, Pd, Pd/C, Raney-nikkel etc. i vandig løsningsmidler som alkoholer, cykloheksan osv. I utgangsforbindelsene III betyr G da en eller to N09~grup<p>er og n = 1 (eller 2), og i sluttproduktene har R<4>og R<5>betyd-2 3

ningen et hydrogenatom og R og/eller R en NH2~gruppe.

Halogenatomer, særlig klor- og bromatomer, innføres på vanlig måte ved kjernehalogenering. For kjernehalogenering anvendes

som katalysatorer jern, jern(III)-klorid eller -bromid, alu-miniumklorid eller -bromid, tinntetraklorid eller jod, hvorvedj

reaksjonen utføres uten eller i inerte løsningsmidler,

eventuelt også i iseddik uten katalysator ved temperaturer mellom 0 og 2 0°C.

Hydroksygrupper innføres ved eterspaltning av de tilsvarende alkoksygrupper. I utgangsforbindelsene III betyr G da en alkoksygruppe, fortrinnsvis en metoskygruppe, og n = 1 til 4, fortrinnsvis 2, særlig 1. Eterspaltningen utføres f.eks. ved koking med hydrogenjodid henholdsvis hydrogénbromid eller blandinger av hydrogenbromid/iseddik eller ved omsetning med bortribromid i inerte løsningsmidler som kloroform, diklormetan, ved temperaturer fra -20 til 20°C.

Foretringen skjer eksempelvis ved omsetning av tilsvarende hydroksyforbindelser [G betyr da i utgangsforbindelsene III en hydroksygruppe, n = 1 til 4, fortrinnsvis 2, særlig 1] med alkylhalogenider i nærvær av ekvivalente mengder alkali-metallalkoholat, f.eks. natriumetylat.

Funksjonaliseringen av frie hydroksygrupper eller aminogrupper i. form av acylering utføres ifølge for fagmannen kjente metoder, f.eks. ved omsetning med de tilsvarende syreanhydrider henholdsvis -halogenider,.(sammenlikn bl.a. Houben-Weyl, bind 8, side 543 fremover henholdsvis 655 fremover). Avspaltningen av acylgruppene under frigjøring av hydroksygruppene henhold-vis aminogruppene skjer på vanlig måte ved forsåpning, f.eks. ved omsetning med egnede base som natron- eller kalilut.

N-alkyleringen hvorved alkyl også innbefatter betydningen cykloalkyl , aralkyl og cykloalkylalkyl, utføres ifølge kjente metoder for fagmannen. Således utføres N-alkyleringen av alkyleringsmidler som alkylhalogenider, alkylsulfonater, f.eks. -tosylater, alkylsulfater i inerte løsningsmidler som aceton, metyletylketon, alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, dimetylformamid etc. eller uten løsningsmidler under

anvendelse av en hjelpebase som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin ved temperaturer fra ca. 20 - 100°C.

i

N-dealkyleringen hvor alkyl også innbefatter betydningen cykloalkyl, cykloalkylalkyl og aralkyl, særlig benzyl, ut-føres ifølge i og for seg kjente metoder. N-déalkylering skjer eksempelvis med klormaursyreestere som klormaursyreetylester, klormaursyre-0,3,3,-trikloretylester uten eller i nærvær av inerte løsningsmidler som benzen, toluen, kloroform ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved løsningsmiddelets koketémperatur. Det erholdte mellomprodukt omsettes med vandig eller alkoholisk løsninger av baser som natronlut/ etanol, kalilut/butanol ved høyere temperatur, fortrinnsvis, ved løsningsmiddelets koketémperatur til tilsvarende dealkyl-perhydroazepin, dvs. til forbindelsen med den generelle formel I hvor R"*" betyr et hydrogenatom.

N-dealkyleringen i den spesielle form debenzylering, dvs.

ved anvendelse av forbindelser med formel I med R"<*>" = benzyl, skjer alternativt ved hydrogenolyse i nærvær av katalysatorer, fortrinnsvis palladium på karbon i løsningsmidler som metanol, etanol, benzen, cykloheksan ved 0 til 50°, fortrinnsvis romtemperatur og et hydrogentrykk på 1 til 300 atmosfærer, fortrinnsvis - til 5 atmosfærer.

Syreaddisjonssalter får man ved oppløsning av den frie base

i et egnet løsningsmiddel, f.eks. aceton, vann, en lavmolekylær alifatisk alkohol (etanol, isopropanol) eller eter (dietyleter, tetrahydrofuran) som inneholder den ønskede syre eller som tilsettes den ønskede syre etterpå- Saltene isoleres ved filtrering, utfelling med et ikke-løsningsmiddel for addisjons-saltene eller ved fordampning av løsningsmiddelet.

De erholdte salter, f.eks. hydrokloridene kan omvandles ved nøytralisering, med vandig natrium- eller kaliumhydroksyd i den frie basen som så utvinnes ved løsningsmiddelekstraksjon med et egnet, ikke-vannblandbart løsningsmiddel som kloroform,

diklormetan, eter, benzen, toluen, cykloheksan etc. De frie baser kan også utvinnes ved nøytralisering av et syreaddisjonssalt med natriummetylat i metanol og isolering av basen ifølge kjente fremgansmåter. Salter kan også overføres i andre

i

salter ved overføring av basen og videre omsetning med en syre,

f.eks. farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter.

En eventuelt nødvendig eller ønsket racematspalting utføres på vanlig måte, f.eks. ved blanding med en optisk aktiv syre man mandelsyre, vinsyre, kamfersulfonsyre, dibenzoyl-vinsyre etc, omkrystallisasjon av de dannede salt til konstant dreining og frigjøring av den optisk aktive base med lut. Fra moderluténe som dannes ved omkrystalliseringen får man på analog måte den andre enantiomeren.

Reduksjonen av N-acyl-2-benzyl-azacykloheptaner med den generelle.formel IV skjer ifølge i og for seg kjente metoder, f.eks. ved omsetning med et kompleks metallhydrid som reduk-sjonsmiddel i et vannfritt organisk løsningsmiddel og hydro-lytisk opparbeiding. Egnede reduksjonsmidler er bl.a. litiumaluminiumhydrid (litiumhydridaluminat) samt natrium-dihydro-bis-(2-metoksyetoksy)- aluminat. Som løsningsmiddel er inerte vannfrie estere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, 1,2-dimetoksyetan og dietylenglykoldietyleter egnet og likeledes aromatiske hydrokarboner som benzen og toluen eller blandinger av de nevnte forbindelser. Reaksjonstem-peraturen er ikke kritisk og kan variere innen vide grenser, som fra 0 til 100°C. Normalt er det mest hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstem-peratur. Reaksjonsvarighet avhenger av den anvendte reak-sjonstemperatur og kan variere mellom 1 time og 24 timer.

Ved den foretrukne tilbakeløpstemperatur er reaksjonen normalt ferdig på3 til 4 timer. Reaksjonspartnerne kan anvendes i ekvivalente mengder, men et overskudd av reduksjonsmiddelet er å foretrekke. Etter omsetningen med reduksjonsmiddelet opparbeides reaks.jonsproduktet ved behandling av reaksjonsblandingen med et vandig medium som vann, fortynnede vandige uorganiske syrer eller baser og andre vannholdige medier. Produktet kan isoleres ved å innstille pH-veriden som fri base eller som syreaddisjonssalt.

Utgangsforbindelsene III kan f.eks. erholdes ved demetyle-ring av 2-benzyl-l-metylperhydroazepin (til III med R"<*>" = H)

og eventuelt etterfølgende N-alkylering (til III med R"*" = alkyl, cykloalkyl, aralkyl,.cykloalkylalkyl).

Fremstillingen åv utgangsforbindelser med- formel IV skjer likeledes ifølge kjenge metoder for fagmannen, eksempelvis ved acylering av de tilsvarende 2-benzylperhydroazepiner I (R 1 = -H) med karbonsyrehalogenider som Cl-CO- -R hvor R har den ovenfor angitte betydning eller karbonsyreanhydrider i inerte løsningsmidler som' benzen, toluen, cykloheksan., kloroform, diklormetan i nærvær av en hjelpebase som pyridi.n, trietylamin etc , ved temperaturer mellom 0 til 50°C. Egnede karbonsyrehalogenider er.eksempelvis acetylklorid, propionyl-klorid, butyrylklorid, pivaloylklorid, cyklopropylkarbonyl-klorid, cyklobutylkarbonylklorid,, benzoylklorid, fenylacetyl-klorid.

De følgende eksempler belyser oppfinnelsen nærmere uten å begrense denne. Avkortningen smp. betyr smeltepunkt, kp. betyr kokepunkt, sp. betyr spaltning, temperaturangivelser er i C.

i

r

1 r EKSEMPEL1

2- dimetylamino- l- metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 3H- azepinium-metylsulfat

190 g N-metylkaprolaktam og 189 g dimetylsulfat røres 3 timer ved 80 oC, rystes etter kjøling med eter og befris for løsningsmiddelrester i vakuum. Den således erholdte lysegule olje (346 g) av 2-metoksy-l-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-metylsulfat dryppes til en løsning av 110 g dimetylamin i 600 ml benzen under røring og kokes 90 minutter under tilbakeløp. Man tar vare på den tunge fasen og ekstraherer tre ganger med eter. Den lysegyle oljen inn-.dampes i vakuum. Utbytte 336 g (93% av teoretisk utbytte).

EKSEMPEL 2

2[ a-( etoksykarbonyl)- 4- klorbenzyliden]- 1- metylperhydroazepin

Til en blanding av 53,2 g 2-dimetylamino-l-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-metylsulfat og 29,3 g 4-klorfehyl-eddiksyreetylester drypper man ved 90° i nitrogenstrøm en løsning av 4,6 g natrium i 100 ml etanol. Herved fjerner man alkoholen fra reaksjonsblandingen. Man rører ytterligere 4 timer ved 90°, blander den avkjølte reaksjonsblandigen med

100 ml vann og 100 ml eter, tar vare på den organiske fasen og tørker over natriumsulfat.Overskudd 4-klorfenyleddiksyreetylester fjernes etter inndampning ved avdestillering i høyvakuum. Råutbyttet 15,5 g (34% av teoretisk utbytte) gul olje.

EKSEMPEL 3

2-[ a-( etoksykarbonyl)- 3, 4- dimetoksybenzyliden]- 1- metyl-perhydroazepin

!

Ved den arbeidsmetoden som er beskrevet i eksempel 2 får man | ut fra 53,2 g 2-dimetylamino-l-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-métylsulfat, 33,6 g 3,4-dimetoksyfenyleddik-syreetylester og en løsning av 4,6 g natrium i 100 ml etanol tinnforbindelsen som seig, gul olje med kp. 175 -

180° (0,001 Torr). Utbytte 8,6 g (17% av teoretisk utbytte).

EKSEMPEL 4

2-[ a-( etoksykarbonyl)- 4- metoksybenzyliden]- 1- metylperhydroazepin

Ved den arbeidsmåte som er beskrevet i eksempel 2 får man

ut fra 53,2 g 2-dimetylamino-l-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-metylsulfat, 29,1 g 4-metoksyfenyleddiksyreetylester og en løsning av 4,6 g natrium i 100 ml etanol tinnforbindelsen som seig, gul olje med kp. 165° (0,001 Torr). Utbytte 15,6 g (34% av teoretisk utbytte).

EKSEMPEL 5

2-[ g-( etoksykarbonyl)- 3- metoksybenzyliden]- 1- metylperhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 2 får man ut fra 74,9 g 2-dimetylamino-l-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-metylsulfat, 40 g 3-metoksyfenyleddiksyreetylester og en løsning av 6,4 g natrium i 160 ml etanol tittelforbindelsen som seig olje. Utbytte 38,6 d (62% av teoretisk utbytte).....

EKSEMPEL 6

2-( 4- klorbenzyl)- 1- metylperhydroazepin

15,5 g 2-[a-(etoksykarbonyl)-4-klorbenzyliden]-1-metylperhydroazepin og HO ml konsentrert saltsyre kokes til ferdig I

CC^utvikling under tilbakeløp, stilles alkalisk etter

kjøling med natronlut under iskjøling og ekstraheres med

eter. Eterfasen inndampes og tørkes over natriumsulfat.

Man op<p>løser det tilbakeblivende 2-(4-klorbenzyliden)-1-metylperhydroazepin (7,44 g) i etanol og hydrogenerer platina/aktivt karbon/hydrogen. Produktet destilleres i høyvakuum etter frafiltrering av katalysatorer og avdestillering av løsningsmiddelet.. Utbytte 4,4 g med kp. 102 -

110° ved 0,003 Torr.

Pikratet (fra etanol) smelter ved 120 - 121°.

Ved omsetning av basen med den ekvivalente mengde av den tilsvarende syre får man følgende salter:

hibenzat: fargeløs olje

citrat: fargeløs olje

fumarat:. lysegul olje

benzoat: lysegul olje

maleinat: lysegul olje embonat: gul olje

EKSEMPEL 7

2- ( 3 , 4- dimetoksybenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 6 får man ut fra 12,28 g 2-[a-(etoksykarbonyl)-3,4-dimetoksybenzyliden]-1- metylperhydroazepin tittelforbindelsen med kp. 117° ved 0,001 Torr.

Pikratet (fra etanol) smelter ved 127 - 129°.

EKSEMPEL 8

2- [( g- cyano)- benzyliden]- perhydroazepin

8,1 g kaprolaktimmetyleter, 5,0 g benzylcyanid og 0,6 g

1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en røres under nitrogen 48 timer ved 130°, overskudd benzylcyanid avdestilleres i høy-vakuum og resten rives med litt metanol og frafUtreres. Man får således tittelforbindelsen (3,78 g) som for videre rensning omkrystalliseres fra metanol. Smp. 108 113°.

EKSEMPEL 9

2-[( a~ cyano)- 4- klorbenzyliden]- perhydroazepin

5,0 g 4-klorbenzylcyanid, 5,5 g kaprolaktimmetyleter og 0,5 g diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en røres under nitrogen 18 timer ved 125°. Etter avkjøling rives den krystalli-serende resten med 20 ml metanol og filtreres. Man får således tittelforbindelsen (5,5 g) som omkrystalliseres fra metanol. Smp. 114 - 117°.

EKSEMPEL 10

2-( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

100 g 2-[(a-cyano-)-4-klorbenzyliden]-perhydroazepin og 1 liter konsentrert saltsyre kokes til ferdig karbondioksydutvikling under tilbakeløp, gjøres alkalisk etter kjøling under iskjøling med natronlut og ekstraheres med eter. Eterekstratet inndampes etter tørking over. natriumsulfat. Det således erholdte 2-(4-klorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin hydrogeneres

a) med platina/aktivt karbon/hydrogen, filtreres fra katalysatoren, inndampes og destilleres. Man får 61,9 g

(68%) med kp. 93° ved 0,1 Torr, eller

b) løses i fortynnet saltsyre (pH ca. 5) og blandes med 200 ml metanol. Så tilsettes 7 g natriumborhydrid por-sjonsvis i løpet av 20 minutter. pH holdes konstant ved

tildrypning av saltsyre. Man rører videre 1 time, stilles alkalisk med natronlut og ekstraherer med diklormetan.

Den organiske fasen inndampes etter tørkning over natrium- sulfatog destilleres. Man får 58 g med kp. 93° ved

0,1 Torr.

Hydrokloridet (fra metanol/eter) smelter ved 177 - 178°.

EKSEMPEL 11

2- benzylperhydroazepin

Ved en arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 10 får man ut fra 15 g 2-[(a-cyano)-benzyliden]-perhydroazepin og 177 ml konsentrert saltsyre 7,46 g (56% av teoretisk utbytte) tittelforbindelsen med kp. 88° vedo, 007 Torr.

Hydrokloridet (fra metanol/eter) smelter ved 164 - 167°C.

EKSEMPEL 12

l- etyl- 2-( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

4 g 2-(4-klorbenzyl-perhydroazepin, 2,5 g vannfritt kaliumkarbonat og 2,9 g etylbromid kokes 26 timer i 30 ml etyl-metylketon under røring og tilbakeløp, blandes etter kjøling med vann og ekstraheres med eter. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, eteren avdestilleres og resten destilleres. Man får 5,12 g (70%) med kp. 112° ved 0,005 Torr.

EKSEMPEL 13

l- allyl- 2-( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man

ut fra 8 g 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin, 5 g vannfritt kaliumkarbonat og 8,7 g allylbromid 6,76 g (72% av teo-

j retisk utbytte) av tittelforbindelsen med kp. 110° ved 0,02

Torr..

EKSEMPEL 14

2-( 4- klorbenzyl)- 1- isopropylperhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 5,8 g 2-(4-klorbénzyl)-perhydroazepin, 3,6 g vannfritt kaliumkarbonat og 6,6 g isopropyljodid 3,9 g av tittelforbindelsen med kp. 113° ved 0,03 Torr (56% av teoretisk utbytte).

EKSEMPEL 15

2-( 4- klorbenzyl)- 1- heksylperhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 5 g 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin, 3,1 g vannfritt kaliumkarbonat og 4 g 1-bromheksan 3,87 g (56% av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen ved kp. 129° ved 0,005 Torr.

EKSEMPEL 16

2-( 4- nitrobenzyl)- perhydroazepin

Til 4 3 ml konsentrert svovelsyre drypper man under røring ved -10° 10 g 2-benzylperhydroazepin, deretter ved samme temperatur 33 ml konsentrert salpetersyre, lar langsomt oppvarme til romtemperatur og rører igjen en time. Dette helles på 500 g is, stilles alkalisk med 6 n natronlut og ekstraheres med eter. Etter tørking av den organiske fasen over natriumsulfat avdestilleres løsningsmiddelet. Tilbake blir 12,0 g (97% av teoretisk utbytte) av tittelforbindelsen som rød olje.

I

EKSEMPEL 17

2-( 4- aminobenzy1)- perhydroazepin

12 g 2-(4-nitrobenzyl)-perhydroazepin hydrogeneres i 300

ml etanol med platina/hydrogen. Etter ferdig hydrogen-opptak frafUtreres katalysatoren og filtratet inndampes.

Tilbake blir tittelforbindelsen som mørkebrun, seig olje. Utbytte 10,5 g (100% av teoretisk utbytte).

Benzoatet (fra isopropanol) smelter ved 186 - 190°. (spaltning) .

EKSEMPEL 18

1- sek.- butyl- 2-( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 5,0 g 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin, 4,0 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,0 se .-butylbromid 3,2 g av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 19

2- ( 4- klorbenzyl)- 1- neopentylperhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 5,0 g 2- (4-klorberizyl)-perhydroazepin, 4,0 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,6 g neopentylbromid 3,9 g av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 20

2-( 4- klorbenzyl)- 1- cykloheksylperhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 5 g 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin, 3,1 g vann fritt kaliumkarbonat og 4 g cykloheksylbromid 2,35 g av j tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 21

1- metyl- 2-( 4- nitrobenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får

man ut fra 2,34 g 2-(4-nitrobenzyl)-perhydroazepin, .1,4 g vannfritt kaliumkarbonat og 1,5 g met<y>ljodid 1,5 g av tittelforbindelsen som rød olje.

EKSEMPEL 2 2

2- ( 4- aminobenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 17 får

man ut fra 3,45 g l-metyl-2-(4-nitrobenzyl)-perhydroazepin ved hydrogenering med PtC^/hydrogen 2,9 g av den oljeaktige tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 2 3

2- ( 4- dietylarainobenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

2,18 g 2-(4-aminobenzyl)-1-metyl-perhydroazepin, 2,0 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,1 g dietylsulfat røres 7

timer ved 140°. Etter avkjøling blandes suspensjonen med vann og i natronlut og ekstraheres- med dietyleter. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og eteren destilleres fra. Rest 1,9 g (70% utbytte).

EKSEMPEL 2 4

2- benzyl- l- metylperhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12. får

man ut fra 4,0 g 2-benzyl-perhydroazepin, 2,9 g vannfritt kaliumkarbonat og 3,3 g metyljodid 2,4 g av tittelforbindelsen med kp. 68° ved 0,003 Torr (56% av teoretisk utbytte).

Pikratet smelter ved 116 - 118°.

EKSEMPEL 2 5

2-( 4- brombenzyl)- 1- metylperhydroazepin

2,03 g 2-benzyl-l-metyl-perhydroazepin og 50 mg. jernpulver blandes med 10 mmol brom ved romtemperatur. Man rører 2

timer, gjør alkalisk med natronlut, ekstraherer basen med eter, destillerer og får 2-(4-brombenzyl)-1-metyl-perhydroazepin som oljeaktiv nesten fargeløs væske med kp. 108° ved 0,003 Torr.

EKSEMPEL 2 6

2-( 3, 4- dihydroksybenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

5,0 g 2-(3,4-dimetoksybenzyl)-1-metyl-perhydroazepin kokes under tilbakeløp i en blanding av 45 ml eddiksyre og 45 ml 48% bromhydrogensyre i 40 timer. Man fjerner hovedmengden syre ved avdestillering i vakuum, opptar resten med isvann og gjør alkalisk med sodaløsning. Etter flere timers eks-traksjon av basen med eter overføres etter avdestillering av løsningsmiddelet den erholdte rest (4,0 g) med metanol/ eterisk saltsyre i hydrokloridet. Utbytte 3,0 g.

I

i ,

'- L _ ■ ' ' ' ■ 1

.EKSEMPEL27

2-[ a-( etoksykarbonyl)- 3, 4, 5- trimetoksybenzyliden]- 1- metyl-perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 2 får man ut fra 50 g 2-dimetylamino-l-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepinium-métylsulfat, 35,6 g 3,4,5-trimetoksyfenyl-eddiksyre og en løsning av 4,32 g natrium i 100 ml etanol 14,23 g av tittelforbindelsen som viskøs olje (28 av teoretisk utbytte).

EKSEMPEL 28

2- benzy1- 1- cyKlopropylkkarbonyl- perhydroazepin

Til 7,0 g 2-benzyl-perhydroazepin og'4,1 g trietylamin i 70 ml diklormetan dryppes ved 0 til 8° 4,3 g cyklopropankarbonsyreklorid i 40 ml diklormetan. Man rører' ytterligere i 2 timer ved 0°, blandes med 300 ml vann, avskiller den organiske, fasen, ekstraherer igjen med diklormetan,. vasker de samlede organiske fasene med fortynnet saltsyre og soda-løsning, tørker over natriumsulfat og inndamper til en seig olje. Utbytte 9,2 g (97% av teoretisk utbytte).

EKSEMPEL 2 9

2- benzy1- 1- cyklopropyImety1- perhydroazepin

9,0 g 2-benzyl-l-cyklopropylkarbonyl-perhydroazepin oppløst

i 80 ml tetrahydrofuran drypper man under røring ved 0° i løpet av 10 minutter til en suspensjon av 1,30 g litiumaluminiumhydrid (=litiumhydridoaluminat) i 30 ml tetrahydrofuran. Deretter koker man 1,5 timer ved tilbakeløp, tilsetter ytterligere 2,0 g litiumaluminiumhydrid, koker ytter-' ligere 3,5 timer ved tilbakeløp og tilsetter etter kjøling forsiktig 300 ml vann og ekstraherer tre ganger med 50 ml !

eter. Man vasker de samlede eterløsninger med mettet kok-saltløsning, tørker over natriumsulfat og destillerer resten etter avdampning av løsningsmiddelet i vakuum. Ut-byttet 5,89 g med kp. 115° ved 0,01 Torr.

EKSEMPEL 3 0

1- acetyl- 2- benzyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i 'eksempel 8 får

man ut fra 6 g 2-benzyl-perhydroazepin, 4,14 g trietylamin og 2,65 g acetylklorid 5,8 g av en seig olje.

EKSEMPEL 31

1- ety1- 2- benzyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 29 får

man vit fra 2,5 g l-acetyl-2-benzyl-perhydroazepin og 0,80

g litiumaluminiumhydrid 1,2 g av en olje med kp..90 - 95°

ved 0,008 Torr.

EKSEMPEL 3 2

2- ( 4- klorbenzyl)- 1- cyklopropylkarbonyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 28 får

man ut fra 6 g 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin>4,14 g trietylamin og 4,30 g cyklopropankarbonsyreklorid 6,2

g av en seig lysegul olje.

i ■ I

EKSEMPEL 33

2- ( 4- klor benzyl ).- l- cyklopropy Ime ty 1- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 29 får man ut fra 5,0 g 2-(4-klorbenzyl)-1-cyklopropylkarbonyl-perhydroazepin og 1,4 g litiumaluminiumhydrid 3,2 g av en frageløs oljeaktig væske med kp. 100 - .105° ved 0,01 Torr.

EKSEMPEL 34

2-( 4- acetylaminobenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

Til en løsning av 1,9 g 2-(4-aminobenzyl)-1-metyl-perhydroazepin og 1 g trietylamin i 100 ml benzen drypper man en løsning av 0,75 g acetylklorid i 5 ml benzen. Etter en time inndamper man, opptar med vann og eter, samler den organiske fasen og inndamper.

EKSEMPEL 3 5

2-( 4- metoksybenzyl)- perhydroazepin

6,5 g kaprolactimmetyleter, 5,0 g 4-metoksybenzylcyanid og 0,5 g 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en røres under nitrogen 18 timer ved 125°, flyktige bestanddeler fjernes i høyvakuum og den seige mørke resten (2-[a-cyano)-4-metoksy-benzyliden]-perhydorazepin) kokes med 50 ml konsentrert saltsyre til avsluttet karbondioksydutvikling under til-bakeløp. Etter avkjøling gjøres alkalisk under kjøling, ekstraheres med eter og eterekstraktet inndampes etter tør-king over natriumsulfat. Det således erholdte 2-(4-metoksy-benzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin hydrogeneres med platina/aktivt karbon/hydrogen i etanol, filtreres fra kata-

I lysatoren, inndampes og destilleres. Man.får tittelforbindelsen med kp. 100 - 106° ved 0,01 Torr. i

EKSEMPEL 36

2- ( 3- metoksybenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 35 får

man ut fra kaprolactimmetyleter, 3-metoksybenzylcyanid og 1,5-diazabicyklot5.4.0]undec-5-en tittelforbindelsen som olje med kp. 98 - 103° ved 0,01 Torr.

EKSEMPEL 37

2-( 4- metoksybenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 2,19 g 2-(4-metoksybenzyl)-perhydroazepin, 2,9 g metyljodid og 2,1 g vannfritt kaliumkarbonat tittelforbindelsen som lys olje.

EKSEMPEL 38

2-( 3- metoksybenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 2-(3-metoksybehzyl)-perhydroazepin, metyljodid og kaliumkarbonat tittelforbindelsen som olje med kp. 110 - 115° ved 0,01 Torr.

EKSEMPEL 3 9

2-( 4- klorbenzyl)- 1-[ 3-( 3- fluorbenzyl)- propyl]- perhydroazepin

2 g 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin, 2,7 g u/-klor-4-fluor-butyrofenon, 1,89 g kaliumkarbonat og 10 ml metyletylketon I kokes 70 timer under tilbakeløp og blandes etter avkjøling j med 25 ml vann og 25 ml eter. Eterfasen samles, tørkes |

! over natriumsulfat, inndampes og tørkes i høyvakuum ved 80°• Utbytte 1,0 g seig, lysebrun olje.

EKSEMPEL 4 0

2- ( 4- klorbenzyl) - 1- [ 4- ( 4- f luorf. enyl) - butyl] - perhydroazepin

0,5 g 2-(4-klorbenzyl)-1-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-perhydroazepin oppvarmes med 1 ml hydrazinhydrat, 0,5 g kaliumhydroksyd og 5 ml triglykol 2 timer ved 165° og blandes etter avkjøling med vann og eter. Eterfasen tør-kes over natriumsulfat og inndampes så. Utbytte 0,3 g viskøs olje.

EKSEMPEL 41.

1- benzyl- 2-( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeismetode som er beskrevet i eksempel 12 får

man ut fra 5 g 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin, 3,2 g vannfritt kaliumkarbonat og 2,83 g benzylklorid 3,95 g av den oljeaktige tittelforbindelse.

EKSEMPEL 4-2

2- ( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

3,0 g l-benzyl-2-(4-klorbenzyl.)-perhydroazepin hydrogeneres i 50 ml etanol med 10% palladium på aktivt karbon. Etter frafiltrering av katalysatoreren inndampes og resten over-, føres med eterisk saltsyre i hydrokloridet som etter omkrystallisasjon fra metanol/eter smelter ved 176 - 178°.

j I

EKSEMPEL 4 3

2- ( 4- klorbenzyl)^ perhydroazepin

4,0 g 2-(4-klorbenzyl)-1-metylperhydroazepin kokes med 20 ml klormaursyreetylester 5 timer under tilbakelø<p>, over-skuddet av klormaursyreester avdestilleres og det tilbakeblivende rå l-etoksykarbonyl-2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin kokes med 100 ml n-butanol og 8 g kaliumhydroksyd i 20 timer. Etter blanding med vann fraskilles den organiske fasen og

den vandige fasen ekstraheres med diklormetan. Den samlede organiske fase inndampes og den oljeaktige resten overføres med eterisk saltsyre i hydrokloridet hvilket omkrystalliseres fra metanol/eter. Utbytte 2,2 g (50% av teoretisk utbytte) med smeltepunkt 177 - 178°.

Analogt oppnås ved omsetning av l^benzyl-2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin med klormaursyreetylester og etterfølgende forsåpning med kaliumhydroksyd i butanol tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 4 4

2-[( a- cyano)- 2- klorbenzyliden]- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i'eksempel 9 får man ut fra 5,0 g 2-klorbenzylcyanid, 5,5 g ka<p>rolactimmetyleter og 0,5 g diazabicyklo[5.4.0]uhdec-5-en 4,5 g av den oljeaktige tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 4 5

2-( 2— klorbenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 10 får man

ut fra 4,0 g 2-[(g<->cyano)-2-klorbenzyliden]-perhydroazepin

I 1,9 g (52%) av tittelforbindelsen med kp. 100 - 106° ved 0,05Torr. f

EKSEMPEL 4 6

2- [ ( g- cyano) - 3- klorbenzylideii] - perhydroazepin

Ved den arbeismetode som er beskrevet i eksempel 9 får man ut fra 5,0 g 3-klorbenzylcyanid, 5,5 g kaprolactimmetyleter og 0,5 g diazabicyklo [5.4.0]undec-5-en 4,5 g av den oljeaktige tittelforbindelse.

EKSEMPEL 4 7

2-( 3- klorbenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 10 får man ut fra 4,0 g2-[(g<->cyano)-3-klorbenzyliden]-perhydroazepin 2,2 g (60%) av tittelforbindelsen med kp. 98 - 103° ved 0,01 Torr.

EKSEMPEL 4 8

2-( 3- klorbenzyl)- 1- metyl- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 12 får man ut fra 2,5 g 2- (3-klorbenzyl)-perhydroazepin, 1,5 g vannfritt kaliumkarbonat og 1,5 g metyljodid 2,0 g av tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 4 9

2-[ g-( etoksykarbonyl)- 2- klorbenzyliden]- 1- metylperhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 2 får man ut fra 80,2 g 2-dimety'lamino-l-metyl-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-3H-azepiniummetylsulfat og 40 g 2-klorfenyleddiksyreetylester

^ tittelforbindelsen som er seig olje.

i

EKSEMPEL 50 I

2-( 2- klorbenzyl)- 1- metylperhydroazenin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel får man ut fra 2-[a-(etoksykarbonyl)-2-klorbenzyliden]-1-metylperhydroazepin tittelforbindelsen som lys olje med kp. 134° ved 0,01 Torr.

Pikratet (fra etnol) smelter ved 123 - 126°.

EKSEMPEL 51

7-( 4- klorbenZyl)- perhydroazepin- 2- on

Til en isklad løsning av 4,47 g 2-(4-klorbenzyl)-cyklohek-sanon i 100 g polyfosforsyre setter man under røring 2,6 g natriumazid, rører 1,5 timer ved 0° og 8 timer ved romtemperatur. Man heller i isvann og ekstraherer med metylen-klorid. Etter tørking over natriumsulfat.og avdestillering av løsningsmiddelet får man 2,85 g av tittelforbindelsen som lysebrun olje.

EKSEMPEL 52

2- ( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

Til 2,8 g 7-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin-2-on i 30 ml tetrahydrofuran setter man 0,5 g litiumaluminiumhydrid og koker 16 timer under tilbakeløp. Man blander med isvann og ekstraherer med dietyleter. Etter tørking over natriumsulfat inndamper man og destillerer, den oljekatige resten i vakuum. Man får 1,8 g av tittelforbindelsen med kp. 90 - 92° ved 0,05 Torr.

<!>

EKSEMPEL 53

2-( 4- aminobenzyl)- perhydroazepin

3,72 g 7-(4-nitrobenzyl.)-perhydroazepin-2-on hydrogeneres i 50 ml etnol med platina/hydrogen. Etter avsluttet hydro-genopptak frafUtreres katalysatoren, filtratet inndampes

og det således erholdte rå 7-(4-aminobenzyl)-perhydroazepin-2-on løses i 30 ml tetrahydrofuran, og etter tilsetning av 680 mg litiumaluminiumhydrid koker man 20 timer under til-bakeløp. Man blander med isvann, ekstraherer med eter, tørker den organiske fasen over natriumsulfat og inndamper. Man får 2,0 g av den brune, oljeaktige tittelforbindelsen.

Benzoatet (fra isopropanol) smelter ved 186 - 189° (spaltning).

EKSEMPEL 54

2-( 2- metoksybenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 2 får man ut fra 2,8 g 7-(2-metoksybenzyl)-perhydroazepin-2-on og 0,5

g litiumaluminiumhydrid 1,5 g av tittelforbindelsen som oljeaktig væske med kp. 95 - 100° ved 0,01 Torr.

EKSEMPEL 5 5

2-( 4- metylbenzyl)- perhydroazepin

Ved den arbeidsmetode som ér beskrevet i eksempel 52 . får man

ut fra 2,8 g 7-(4-metylbenzyl)-perhydroazpin-2-on og 0,5 g

litiumaluminiumnydrid 1,6 g av tittelforbindelsen som oljé-aktig væske med kp. 82 - 85° ved 0,01 Torr.

! • . i

1<1>EKSEMPEL 5 6 . 1

2- ( 4- klorbenzyl)- perhydroazepin

Til en løsning av 1,01 g diisopropylamin i 100 ml tetrahydrofuran setter man ved -78° under argon en løsning av 10 mmol n-butyllitium in-heksan, rører 5 minutter ved romtemperatur og kjøler på ny til -78°. Etter tilsetning av 1,28 g N-nitrosbperhydroazepin rører man 1 tim ved denne temperaturen, tilsetter så 4,1 g 4-klorbenzylbromid i litt dietyleter, rører 5 timer ved -78°, tilsetter 5 ml iseddik, lar temperaturen stige til romtemperatur og heller dette på 100 ml diklormetan/mettet natriumkloridløsning.

Den organiske fasen løses etter avdestillering av løsnings--middelet i metanol. Etter tilsetning av 2 g frisk fremstilt Raney-nikkel ledes hydrogengass under sterk røring gjennom løsningen. Etter ferdig reduksjon filtrerer man katalysatoren fra, ettervasker med metanol og inndamper. Den oljeaktige resten overføres ved behandling med metanol/eterisk saltsyre i hydroklorid av tittelforbindelsen som smelter ved 176 - 178°.

EKSEMPEL 57

Sats for 100 liter ( ampuller)

1 oppløses i ca. 80 liter vann under tilsetning av den ekvivalente mengde saltsyre, deretter tilsetter 2. Løsningen innstilles på en pH på 7,0 + 0,5 og fylles opp med resten vann. Løsningen sterilfiltreres gjennom et filter og fylles under kimefrie betingelser i 2 ml-ampuller.

I

■ I

EKSEMPEL 58

2 blandes med 5 kg 4 og finmales. Denne blandingen blandes

med 1 og 30 kg 3, resten av 4, 5 og 6 og siktes. Denne blandingen befuktes med én løsning av 7 og 8 i 35 ml vann og trykkes gjennom en sikt med maskevidde 1,25 mm. Etter tøring blandes granulatet godt med resten av 3,9 og 10

og presses til tableetter å 200 mg.

EKSEMPEL 59

1, 2, 3, 4 blandes, fuktes med 5 (oppløst i 15 liter vann) og granuleres. Deretter fortørkes i tørkeskap ved 50° og produktet siktes så gjennom en sikt. Granulatet tørkes .!

til en realtiv fuktighet på 45 - 50% og presses etter tilsetning av 6, 7 og 8 og grundig blanding til tabletter på

100 mg vekt.

EKSEMPEL 60

1, 2, 3, 4 blandes/ fuktes med 5 (oppløst i 15 liter vann) og granuleres. Deretter fortørker man i tørkeskap ved 50° og sikter så gjennom en sikt. Granulatet tørkes til en realtiv fuktighet på 45 - 50% og presses etter tilsetning av 6, 7, 8 og grunding blanding til tabletter på 100. mg vekt.

Claims (1)

1. 2-bénzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I

karakterisert ved at R betyr et hydrogen atom, en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylgruppe eller en aralkylgruppe, 2 3 4 5 R , R , R og R er -like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe, en acyloksygruppe, en eventuelt substituert aminogruppe, en nitrogruppe, en eventuelt sub-1 2 3 4 stituert fenylgruppe hvor R ikke er metyl når R , R , R og R~* har betydningen hydrogen og deres syreaddis jonssalter.2. 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I

lx karakterisert ved at R betyr et hydrogen atom, en rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med 1 til 2 karbonatomer i alkylresten og 3 til 5 karbonatomer. i cykloalkylresten, eller en eventuelt enkelt substituert fenylalkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, R 2x et halogenatqm, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe med 1 til 2 karbonatomer pr. alkylrest, en nitrogruppe eller en eventuelt i p-stilling substituert fenylgruppe, R3<*> , R <4*> ogR<5> et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe med 1 til 2 karbonatomer pr. alkylrest eller en nitrogruppe, hvorved minst en av substituentene i 2- eller 6-stilling i benzylgruppen ér et hydrogenatom og syreaddisjonssalter derav. <!> . <!>13. 2-benzyl-perhydoazepiner med den generelle formel I XX I

karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom, en rettlinjet eller forgrenet alifatisk hydrokarbonrest med 2 til 6 karbonatomer, en cykloalkylalkylgruppe med 1 til 2 karbonatomer i alkylresten og 3 til 5 karbonatomer i alkylresten eller en evnetuelt enkelt substituert fenylalkylgruppe.med 1 til 4 karbonatomer i alkylresten, 9XX iXX A XX 5XX R <2xx> , R/ R og R et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en dialkylaminogruppe med 1 til 2 karbonatomer pr. alkylrest, en nitrogruppe eller en eventult i p-stilling substituert fenylgruppe, hvorved minst en av substituentene i 2- eller 6-stilling i benzylgruppen er et hydrogenatom, og syreaddisjonssalter derav. 4. 2-benzvl-perhydroazepiner ifølge krav 2., k a r a k- ix 0x oX 4X 5x terisert ved at R , Rz , R , R . og R har den foran nevnte betydning hvorved minst en, fortrinnsvis to av a 4x 5x substituentene R-* , R eller R og minst en av substituentene i 2- eller 6-stilling i benzylgruppen betyr et hydrogenatom, og syreaddisjonssalter derav. 5. 2-benzyl-perhvdroazepiner ifølge krav 3, k a r a k- oXx 4x 4XX rXX terisert ved at R , R ,..R og R3 har den foran angitte betydning, hvorved minst en, fortrinnsvis to av "3XX Xv substituentene R , R4 eller R og minst en av substituentene i 2- eller 6-stilling i benzylgruppen betyr et hydrogenatom, og syreaddisjonssalter derav. I 6. 2-benzyl-perhydroazepiner ifølge krav 2 og 4 karakterisert ved at R lx betyr et hydrogenatom, en rettlinjet alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, en forgrenet alkylrest-med 3 til 5 karbonatomer, en cykloalkylmetylrest med 3 til 5 karbonatomer i cykloalkylgruppen eller en eventuelt i p-stilling med halogen, metyl eller metoksy substituert benzylrest, 2 X R et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, 3X RJ et hydrogenatom, et halogenatom, en hydoksygruppe, eh metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, hvorved substituenten R^ og R^ fortrinnsvis sitter i 2-, 3- bg./ eller 4-stilling, 4x c-x R og RD er et hydrogenatom, og syreaddisjonssalter derav. 7. 2-benzyl-pérhydroazepiner ifølge krav 2, 4 og 6 l<x> karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom, en metylgruppe, en isopropylgruppe, en cyklopropylmetylgruppe eller en benzylgruppe, 2X R et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogrup <p> e, RJ et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygru <p> pe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller en nitrogruppe, hvorved substituenten R og RJ fortrinnsvis i 2-, 3- og/eller 4-stilling, 4X 5X R og R er et hydrogenatom, og syreaddisjonssalter derav. 8. 2-benzyl-perhydroazepiner ifølge krav 3 og 5, -i XX karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom, en rettlinjet alkylrest med 2 til 3 karbonatomer, en forgrenet alkylrest med 3 til 5 karbonatomer, en cykloalkylmetylrest med 3 til 5 karbonatomer i cykloalkylgruppen eller en eventuelt i p-stillihg med halogen, metyl eller metoksy substituert benzylrest, ?xx iXX R og R er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en hydoksygru <p> pe, en metoksygruppe, en aminogruppe eller et nitrogruppe, hvorved substituentene 2XX -,xx R og RJ fortrinnsvis sitter i 2-, 3- og/eller 4-stilling, I4<x> x5<x> x i IR og R er et hydrogenatom, og syreaddisjonssalter derav; 9. 2-benzyl-perhydroazepiner ifølge krav 3, 5 og 8, i xx .'karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom, en etylgru <p> pe, en isopropylgruppe, en cyklopropyl- metylgruppe eller en benzylgruppe, *jXx x x R og R er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksygruppe, en metoksygruppe, eR n amoing ogR ruppe foretlrleinr nesvn ins itsriotgtreur ppi e2, -h, vo3r- veod g/esulblesr tit4u-esnttielnleing, 4Xx og c <xx> er et hydrogenatom, og derav. R og R er et hydrogenatom, og syreaddisjonssalter derav. 10. 2-benzyl-perhydroazepiner ifølge krav 2, 4, 6 og 7, karakterisert ved at R lx betyr et hydrogenatom en metylgruppe, en isopropylgruppe eller en cyklopropy lmetylgruppe , R betyr et kloratom i 2-, 3- eller 4-stilling eller en 2X aminogruppe i 4-stilling, iX .jr r-X R , R og R er et hydrogenatom, og.farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. o 11. 2-(2-klorbenzyl)-1-metyl-perhydroazepin og farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. 12. 2-(4-klorbenzyl)-perhydroazepin og farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. 13. 2-(4-klorbenzyl)-1-isopropyl-perhydroazpin og farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. 14. 2-(4-klorbenzyl)-1-metyl-perhydfQazpin og farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. 15. 2-(benzyl)-1-cyklopropylmetyl-perhydroazpin og farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.. 16. 2-benzyl-perhydroazpin og farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. 17. 2-(4-aminobenzyl)- <p> erhydroazepin og farmakologisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. i 18. 2-benzyl-perhydorazpiner ifølge krav 1 til 17 karakterisert ved at de foreligger som racemater, enantiomere eller blandinger derav. 19. Legemiddel. karakterisert ved at det inneholder et eller flere 2-benzyl-perhydroazepiner ifølge krav 1 til 18. 20. Anvendelse av 2-benzyl-perhydroazepiner ifølge krav 1 til 18 ved bekjempelse av forstyrrelser av sentralnervesystemet, av sykelige forandringer i blodtrykket og/eller av smerter. 21. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2-benzyl-perhydroazepiner med den generelle formel I og deres utførelses-former I X henholdsvis I <XX> samt deres salter karakterisert ved at man A) overfører et.2-benzyl-azacykloheptan med den generelle formel II

2 3 4 5 hvor R , R , R og R har ovenfor angitte betydning og

grupperingen

i og R en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylgruppe eller en aralkylgrup <p> e og R <7> et hydrogenatom, en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest eller en cykloalkylalkylrest, og eventuelt deretter N-alkylerer eller N-dealkylerer og/eller funksjonaliserer og/eller over-fører den erholdte frie base eller deres syreaddisjonssalter på vanlig måte i hverandre, eller B) fuhksjonaliserer et 2-benzyl-azacykloheptan med den generelle formel III

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og G et hydrogenatom eller et fortrinn av en funksjonell gruppe og n et helt tall fra 1 til 4, fortrinnsivs 1 til 2, særlig 1, og eventuelt deretter N-alkylerer eller N-dealkylerer og/eller overfører den erholdte frie base eller deres syreaddisjonssalter på vanlig måte i hverandre eller C) reduserer et N-acyl-2-benzyl-azacykloheptan med den generelle formel IV

2 3 4 5 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning og R 8 en alifatisk eller alicyklisk hydrokarbonrest, en cykloalkylalkylrest, en eventuelt substituert fenylrest eller fenyl-i i alkylrest, og eventuelt deretter funksjonaliserer og/eller i I dealkylerer og/eller overfører den erholdte frie base eller dens syreaddisjonssalter på vanlig måte i hverandre.